阿司匹林联合低分子肝素治疗D_二聚体增高复发性流产的临床效果观察_刘莉萍
，中国煤炭工业医学杂志２０１５年２月第１８卷第２期 ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏａｌＩｎｄｕｓｔｒＭｅｄｉｃｉｎｅＦｅｂ．２０１５，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．２ ｙ ·２２５·
阿司匹林联合低分子肝素治疗Ｄ－二聚体增高复发性
流产的临床效果观察
刘莉萍
摘要 目的 探讨阿司匹林联合低分子肝素治疗Ｄ－二聚体增高复发性流产（ＲＳＡ）患者的临床效果。方法 选取２０１２年１月—２０１３年１２月在该院妇产科治疗的Ｄ－二聚体增高ＲＳＡ患者。入选患者随机分为三组，安慰剂组６阿司匹林组６阿司匹林联合低分子肝素组（联合组）４例，２例，６０例。比较三组患者的妊娠结局并观察治疗期间不良反应发生情况。结果 安慰剂组、阿司匹林组、联合组三组患者的有效率
２
；分别为５三组患者比较，差异具有统计学意义（三组患者在３．１％、６７．７％、８１．７％，１．４６，Ｐ＝０．００３）χ＝１
治疗期间发生出血、皮疹、血小板减少、胃肠道反应等不良反应的发生率比较差异无统计学意义（Ｐ＞）。结论 采用阿司匹林联合低分子肝素治疗Ｄ－二聚体增高Ｒ未见０．０５ＳＡ患者能够有效提高活产率，
明显不良反应发生。
关键词 阿司匹林；低分子肝素；复发性流产Ｄ－二聚体；
（）中图分类号 Ｒ７１４．２１ 文献标识码 Ｂ 文章编号 １００７－９５６４２０１５０２－０２２５－０３／ＤＯＩ编码 １０．１１７２３ｍｔｘ１００７－９５６４２０１５０２０１８ ｇｙｙ
ＣＬＩＮＩＣＡＬＥＦＦＥＣＴＯＦＡＳＰＩＲＩＮＡＮＤＬＯＷ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＨＥＰＡＲＩＮＩＮＴＨＥＴＲＥＡＴＭＥＮＴＯＦＴＷＯＤ －ＤＩＭＥＲＩＮＣＲＥＡＳＥＤＲＥＣＵＲＲＥＮＴＳＰＯＮＴＡＮＥＯＵＳＡＢＯＲＴＩＯＮ Ｌｉｕ ＬｉｉｎｅａｒｔｍｅｎｔｏＧｎｅ－ ｐｇ．Ｄｐｆ ｙｃｏｌｏＹｉｎｃｈｅｎＰｅｏｌｅ＇ｓ Ｈｏｓｉｔａｌ，Ｙｉｎｃｈｅｎ４３３２００，Ｃｈｉｎａｇｙ，ｇｇ ｐｐｇｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｂｅｃｔｉｖｅｏｉｎｖｅｓｔｉａｔｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｏｆａｓｉｒｉｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｌｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｈｔｈｅａ Ｏ Ｔ －ｇｐｇｐｊ
ａｔｉｅｎｔｓ．ＭｒｉｎｆｏｒｔｗｏＤ－ｄｉｍｅｒｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｅｃｕｒｒｅｎｔｓｏｎｔａｎｅｏｕｓａｂｏｒｔｉｏｎ（ＲＳＡ）ｅｔｈｏｄｓｗｏｄｉｍｅｒ Ｄ－ｔ ｐｐｉｎＲＳＡａｔｉｅｎｔｓｉｎａｕｔｈｏｒ＇ｓｈｏｓｉｔａｌｆｒｏｍＪａｎｕａｒ２０１２ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０１３ｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄ．Ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｐｐｙ
，，，ｗｅｒｅｒｏｕｓａｔｉｅｎｔｓｌａｃｅｂｏｒｏｕａｔｉｅｎｔｓｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏ３ｒａｎｄｏｍｌ６４ｉｎｔｈｅ６２ｗｉｔｈａｓｉｒｉｎａｓｉｒｉｎａｎｄ ｇｐｐｐｇｐｐｙｐｐ）ｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｈｔｈｅａｒｉｎｃｏｍｂｉｎｅｄ６０ｃａｓｅｓ．Ｐｒｅｎａｎｃｏｕｔｃｏｍｅｓａｍｏｎｔｈｒｅｅｏｆｒｏｕｒｏｕｒｏｕｓａｌｏｗ －ｇｐｇｙｇｇｐ（ｇｐｇｐｐ ｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｃｏｍａｒｅｄａｎｄｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｗａｓｏｂｓｅｒｖｅｄｄｕｒｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｓｕｌｔｓｅｒｉｏｄ． ｐｇｐ ，，，Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｒａｔｅｏｆｔｈｅｌａｃｅｂｏｒｏｕａｓｉｒｉｎｒｏｕｃｏｍｂｉｎｅｄｒｏｕｗａｓ５３．１％，６７．７％，８１．７％ｒｅｓｅｃｔｉｖｅｌ ｐｇｐｐｇｐｇｐｐｙ
２
，）ｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅａｍｏｎｔｈｅｔｈｒｅｅｗａｓｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｓｉｎｉｆｉｃａｎｔ（１．４６Ｐ＝０．００３．Ｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｒｏｕｓ ｇｙｇｇｐ χ ＝１
作者单位：４３２４００湖北省应城市人民医院妇科
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［２０１４—０６—１０收稿 ２０１４—０７—１０修回］
·２２６·，中国煤炭工业医学杂志２０１５年２月第１８卷第２期 ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏａｌＩｎｄｕｓｔｒＭｅｄｉｃｉｎｅＦｅｂ．２０１５，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．２ ｙ
）ａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｔｈｒｅｅｒｏｕｓｗａｓｎｏｓｉｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ（Ｐ＞０．０５．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｈｅｕｓｅｏｆａｓ Ｔ －ｇｐｇｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｌｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒｈｅａｒｉｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｗｏＤ－ｄｉｍｅｒｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎＲＳＡｃａｎｉｒｉｎａｔｉｅｎｔｓ ｐｐｐ
，ｉｍｒｏｖｅｔｈｅｌｉｖｅｂｉｒｔｈｒａｔｅｎｏｏｂｖｉｏｕｓａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｃｃｕｒｒｅｄ．ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌ ｐｙ ；；；ＫｅｗｏｒｄｓｓｉｒｉｎＬｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒｈｅａｒｉｎＤ－ｔｗｏｄｉｍｅｒＲｅｃｕｒｒｅｎｔｓｏｎｔａｎｅｏｕｓａｂｏｒｔｉｏｎ Ａ ｐｐｐｙ
，ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｓｏｎｔａｎｅｏｕｓａｂｏｒｔｉｏｎ 复发性流产（ ｐ
是指在妊娠２ＲＳＡ）８周之前发生的连续２次或２次以上自然流产，其发生率约占生育期妇女的５％，而
［］
３次或３次以上的流产约为１％～２％１。ＲＳＡ病因复杂，主要包括遗传性异常、子宫畸形、感染、血栓形
ｄ后继续应用。～２
１．３ 观察指标
包括流产、早产、①比较三组患者的妊娠结局，
足月产等；②观察三组患者治疗期间不良反应发生情况：出血、皮疹、血小板减少、胃肠道反应等。１．４ 统计学方法
使用Ｓ计数ＰＳＳ１７．０统计软件进行统计学分析，
２
资料比较采用χ检验，计量资料比较采用方差分析，检验水准α＝０．０５。
内分泌异常、免疫异常及环境心理因素等，成倾向、
但在临床工作中大多数的Ｒ仅有ＳＡ患者病因不明，
２，３］
。近年来不到半数的患者能够找到明确的病因［
研究发现ＲＳＡ患者中有很多病例血小板聚集度增
高，存在高凝状态，即血栓前状态，而Ｄ－二聚体增
４］
。有报道高是机体处于血栓前状态的重要标志［
２ 结果
２．１ 一般情况
三组患者年龄、流产次数、治疗前Ｄ－二聚体含
）。具有可比性。量比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５见表１。
珚）表１ 三组患者一般情况比较（ｘ±ｓ
组别安慰剂组
称，应用阿司匹林联合低分子量肝素治疗可提高不
但对Ｄ－二聚体增高明原因ＲＳＡ妇女的活产率，
［］
ＲＳＡ尚缺乏相关临床证据５。２０１２年１月—２０１３年１应用阿司匹林联合２月我院采用随机对照研究，低分子肝素治疗Ｄ－二聚体增高Ｒ取得了ＳＡ患者，
良好的效果。现报告如下。
ｎ年龄（岁）流产次数／Ｄ－二聚体含量（ｍＬ）ｇ
２．１±０．６１．８±０．４２．２±０．５
６４９．６±４．２８±１．８ ２ ２． ６２７．８±４．６３±２．３ ２ ３． ６０８．４±４．５１±２．２ ２ ３．
１ 资料与方法
１．１ 一般资料
纳入标准：①连续２次或２次以上自然流产史；／８ｍＬ；③②血浆检测Ｄ－二聚体含量＞０．ｇ
／衣原体、支原体等检查无异；ＴＯＲＣＨ④夫妻双方染
色体正常，无家族遗传病史；⑤无生殖器官畸形或器质性病变；⑥生殖内分泌激素测定无异常。入选患者共１年龄２平均（岁。８６例，２～３５岁，２８．６±４．４）随机分为三组，安慰剂组６阿司匹林组６４例，２例，阿司匹林联合低分子肝素组（联合组）６０例。１．２ 治疗方法
。阿司匹林安慰剂组：给予安慰剂口服，１次／ｄ
组：给予阿司匹林肠溶片（青岛黄海制药有限公司／生产，批号Ｈ给３７０２３１２１）５０ｍｄ口服。联合组：ｇ
／予阿司匹林肠溶片５联合低分子肝素０ｍｄ口服，ｇ钙［葛兰素史克（天津）有限公司，国药准字］（：，皮下注射，Ｊ２００９０００６０．３ｍｌ３０７５ＡＸａＩＵ）１次／
；三组患者均从正常妊娠确诊开始用药，至分娩或ｄ
者妊娠中止。治疗期间同时进行传统疗法保胎治，疗：口服维生素Ｅ口服叶酸０．１００ｍ１次／ｄ）４ｍｇ（ｇ（），卧床休息，心理辅导治疗，禁性生活。阿司１次／ｄ匹林组、联合组二组患者每周查血常规一次了解血小板数量，查凝血功能１次，对有牙龈出血者停药１
阿司匹林组联合组
２．２ 妊娠结局
安慰剂组、阿司匹林组、联合组三组患者的有效率分别为５三组患者比较，差３．１％、６７．７％、８１．７％，
２
。见表异具有统计学意义（１．４６，Ｐ＝０．００３）χ＝１
２。
表２ 三组患者妊娠结局比较（例，％）
组别安慰剂组
ｎ早产足月产流产有效率
（）７（）３（）３（）６４７４２．２１０．９０４６．９４５３．１ ２
（）５（）２（）４（）阿司匹林组６２７５９．７８．１０３２．３２６７．７ ３联合组
（）６（）１（）４（）６０３７１．７１０．０１１８．３９８１．７ ４
２．３ 不良反应发生情况
三组患者在治疗期间发生出血、皮疹、血小板减少、胃肠道反应等不良反应的发生率分别为１２．５％、
三组患者比较差异无统计学意义１２．９％和１０．０％，
２
（）。见表３。２９，Ｐ＝０．８６６χ＝０．
表３ 三组患者术后并发症发生情况比较（例，％）
组别安慰剂组阿司匹林组联合组
ｎ出血皮疹
血小板减少
胃肠道反应
合计
６４３．１）１（１．６）３（４．７）２（３．１）８（１２．５） ２（６２１．６）１（１．６）２（３．２）４（６．５）８（１２．９） １（６０
０
２（３．３）２（３．３）２（３．３）６（１０．０）
，中国煤炭工业医学杂志２０１５年２月第１８卷第２期 ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏａｌＩｎｄｕｓｔｒＭｅｄｉｃｉｎｅＦｅｂ．２０１５，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．２ ｙ ·２２７·
３ 讨论
高凝状态是导致孕妇发生复发性流产的一个重
要病高危因素。近年来研究发现复发性流产患者中血小板聚集度升高，存在高凝状态，胎盘微循环障
胎盘内血管微血栓的形成，引起胎盘梗死灌注碍，
６］
。凝不良及胚胎供血不足最终导致流产的发生［
血、抗凝、纤溶是一种既相互对抗又相互依存的复杂
阿司匹林，妊娠后每日低分子肝素，对照组妊娠前给
予阿司匹林，妊娠后给予黄体酮或绒毛膜促性腺激素治疗，研究结果显示观察组总有效率为９对４．３％，
）。照组７差异有统计学意义（４．１％，Ｐ＜０．０５
由于Ｒ阿司匹林、低分子ＳＡ患者的病因复杂，肝素和联合用药的临床治疗效果和安全性并不一
因此在实际治疗中需要我们结合患者的临床特致，
征谨慎用药。从本文研究结果来看，应用阿司匹林联合低分子肝素能够有效改善Ｄ－二聚体增高ＲＳＡ患者的妊娠结局，具有疗效显著，不良反应小等优点，为患者提供了一个新的治疗途径。
体系，在正常状态下保持着动态平衡，当发生各种因
素引起凝血因子含量增高、活化或抗凝因子含量减少、结构异常，导致凝血和抗凝机制的紊乱，进而机体处于血液高凝状态，发生继发性的纤溶亢进。Ｄ－二聚体是交联纤维蛋白特异的降解产物，它的生成或增高反应了凝血和纤溶系统的激活，是机体处于
７］８］
。祝丽琼等［血栓前状态的标志［研究发现，随着
流产次数增多，血液中Ｄ－二聚体水平升高，复发性
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流产未孕妇女Ｄ－二聚体水平较正常未孕妇女高（Ｐ
）。本研究通过检测血浆Ｄ－二聚体水平确０５＜０．
定是否存在血液高凝状态。
阿司匹林属于乙酰水杨酸类药，是一种经典的
抗凝药物，前列环素（ＰＧＩ２）为舒血管物质，血栓素二者的平衡对维持血管ＡＴＸＡ２（２）为缩血管物质，张力和血凝非常重要，阿司匹林在前列腺素合成过程中作用于环氧化酶，通过脂肪酸环氧化酶达到不可逆乙酰化使环氧化酶失活，进而抑制ＰＧＩ２和
［９］
。但单用阿司匹林对于由免疫损伤ＴＸＡ２的合成
引起的高凝状态不能够完全改善其病理生理过程，因此尚需探讨其他抗凝剂的效果。低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称，具有快速且持续的抗血栓形成作用；同时还能抑制补体活性、影响滋养细胞发育能力和侵袭力的作用，可抑制补体的激活、抑制抗体的生成及补体介
１０］
。本研究结果显示，导的异常免疫反应［安慰剂组、
阿司匹林组、联合组的有效率分别为５３．１％、
三组患者间有效率比较均具有统计６７．７％、８１．７％，
。应用阿司匹林联合低分子肝素学意义（Ｐ＜０．０５）
治疗Ｒ提高活产率，ＳＡ更能够降低患者的流产率，取得更佳的疗效。三组患者在治疗期间发生出血、皮疹、血小板减少、胃肠道反应等不良反应的发生率）。因此，未见明显差异（单用阿司匹林治疗Ｐ＞０．０５
１１］
和联合用药均具有一定的安全性。邹琳等［应用低分子肝素钠治疗Ｄ－二聚体异常升高的ＲＳＡ孕妇，研究结果显示该方法安全、有效，可提高治疗成功
１２］率。张永红等［将５４例确诊为抗心磷脂抗体阳性
观察组妊娠前就开始服用ＲＳＡ患者随机分为二组，