聚乳酸生物医用材料的应用_杨冰

文章编号：1006-6586(2010)08-0012-04 中图分类号：R318.08 文献标识码：A0 引言

and controlled release drug delivery system), 不需要频聚乳酸(PLA)是一种具有优良生物相容性和可生繁给药，能够在较长时间内维持体内有效的药物浓度，物降解的聚合物，20世纪50年代，由丙交酯(LA)开从而可以大大提高药效和降低毒副作用[4]。聚乳酸及环聚合制得了高分子量的聚乳酸，但由于这类脂肪族其共聚物被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及聚酯对热和水比较敏感，长时间未引起人们的足够重毒副作用大的药物控释制剂的载体，有效的拓宽了给视。直到20世纪60年代，科学工作者重新研究PLA药的途径，减少了给药次数和给药量，提高了药物的对水敏感这一特征时，发现聚乳酸适合作为可降解手生物利用度，最大限度的减少药物对全身特别是肝、术缝合线材料。1966年，Kulkami等提出低分子量的

肾的毒副作用。高相对分子量聚乳酸用作缓释药物制

PLA能够在体内降解，最终的代谢产物是CO2和H2O，剂的载体可分为两种；意识使用聚乳酸制作药物胶囊，中间产物乳酸也是体内正常代谢的产物，不会再体内可有效抑制吞噬细菌的作用，让药物定量持续释放以积累，因此PLA在生物体内降解后不会对生物产生不保持血药相对平稳；另一种是作为囊膜材料用于药物良影响。随后报道了高分子量的PLA也能在人体内降

酶制剂、生物制品微粒及微球的微型包覆膜，更有效

解，由此引发了以这类材料作为生物医用材料的开端[3]。控制药物剂量的平稳释放。

聚乳酸作为缓释剂的优点有：①熔融温度低，且

1 聚乳酸及其共聚物在缓释药物中的应用

易溶于溶剂中。②聚乳酸水解产物为乳酸，对人体无害。缓释、控释制剂又称为缓释控释给药系统(sustained

③低聚乳酸容易制备。

收稿日期：2010-05-21

作者简介：杨冰，助理研究员.12

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在药物控制释放载体方面需要低相对分子质量的聚乳酸，以期在体内迅速降解。吴玉彬等[5]以头孢吡肟为球心物质，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为分散剂，采用溶剂挥发法制备了(乳酸-羟基乙酸)共聚物PLGA载药微球。微球在前10d有明显的突释，此后缓慢释药，最终药物释药率达65.30%以上，可以作为理想的缓释材料。Breitenbach等[6]用聚乙丙交酯接枝到亲水的聚乙烯醇主链上，与线性聚酯相比，聚乙烯醇-g-聚乙丙交酯的结晶度明显降低，薄膜表面形态从玻璃态向橡胶态转变。随着接枝物中局乙丙交酯支链的缩短，载体材料的腐蚀由体积腐蚀转向表层腐蚀，降解速度加快，同时增大主链聚乙烯醇的相对分子质量也会加速降解。通过控制接枝共聚单体的相对分子质量及配

比，制备了药物释放速率可在14d~90d调整的载体材料。朱春山等[7]以熔融缩聚制得的PLA为载体，以聚乙烯醇为分散剂，二氯甲烷为溶剂，采用乳化-溶剂蒸发法制备了聚乳酸硝苯地平缓释微球，呈现光滑完整的

球形，且聚乳酸和硝苯地平药物能够有机结合为一体，具有明显的缓释作用。王虹等[8]研究了局部重复应用聚乳酸控释卡莫司汀微球对U251人脑胶质瘤的生长抑制作用，经验证这种载药微球可有效抑制皮下荷U251胶质瘤的生长，是局部化疗治疗胶质瘤的一种新策略。

聚乳酸材料被引入药物控释体系后，为改善其性能，人们常用乙二醇与其共聚，但聚乙二醇本身不能在人体内降解。邵琼芳等[9]根据甲基硅油无毒、生物相容性好以及能促进药物吸收及释放等特点，将含氢硅油与丙交酯在辛酸亚锡催化下共聚反应，以得到新型生物降解材料用于缓释药物的外包裹材料。赵耀明

等[10]采用分散-溶媒扩散法制备红霉素-聚乳酸微球，其体外缓释半衰期为28h，175h后积累释药百分率约为80%，注射微球混悬剂的兔肺组织中药物含量为普通市售红霉素注射剂的6倍，达到了肺靶向的目的。

20世纪80年代后，聚乳酸作为药物控释载体的研究迅速发展，目前聚乳酸及其共聚物类缓释制剂已经正式产品上市的有：促黄体急速释放激素LHRH类药物戈舍瑞林皮下植入剂(商品名Zoladex)、亮丙瑞林肌肉注射混悬剂(商品名Enantone和Lupron)、皮下注射混悬剂(TAP-144-SR)、促甲状腺激素释放激素TRH类药

物曲普瑞林(商品名Decapeptyl)、抗生素苯唑西林(品名Prostap SR)等，TRH类药物普罗瑞林的PLGA缓释剂在部分国家已经上市，我国从1993年起开始出售。部分制剂已经处于临床观察阶段，如LHRH类药物布舍瑞林PLGA皮下植入剂，那法瑞林PLGA肌肉注射微球剂，诀诺酮的PLGA微球制剂等，不久也将上市。已经或正在研究的药物很多，主要是抗生素及抗癌化疗用药、解热镇痛药、神经系统用药、激素及计划生育用药、多肽药物和疫苗等，都处于实验室或动物试验阶段[11]。

2 聚乳酸在骨内固定及组织工程方面的应用

20世纪80年代美国科学家Langer与Vacanti提出了“组织工程”这一再生医学新概念，并于20世纪90

年代初将其定义为研究开发具有修复、改善、替代人体组织或功能的生物装置的生命科学工程技术[12]。目前组织工程研究主要集中于一下几个方面：①细胞外基质替代物的研究。②种子细胞的立体培养。③组织

工程化组织对各种病损组织的替代研究。其中寻找一种理想的材料作为细胞外基质替代物是组织工程研究的一个重要课题。作为一种理想的材料，临床上应满足一下几点：①组织相容性好、无排斥反应。②生物可降解性、降解可调性及降解无毒性。③易于塑形。④适应种子细胞生长、繁殖需要的物理和化学条件。⑤可灭菌并对其性能没有本质上的影响。

聚乳酸材料代替钢板、钢针，避免了金属固定物的几个缺点：①弹性模量不匹配，产生应力遮挡。大量证据表明，坚硬接骨加压内固定时骨折发生愈合的同时，可诱发局部骨质酥松。由于固定骨板，皮质骨空隙过渡

增加，壁变薄，骨力学性能下降，因而在固定骨板取出之后，固定骨段有再骨折的可能。有些报道表明，再骨折发生率甚至高达20%[13]。②生物相容性差。金属钢板可破坏骨折愈合及再塑性，可降解材料可随时间的增加而逐渐失去强度，使正常的应力沿骨干传递。③金属腐蚀的例子产生无菌性炎症反应。金属、合金等固定物腐蚀释放的金属离子与局部组织的炎症反应及疼痛密切相关。所以，骨修复材料选择组织相容性好且可免除手术摘除的可降解高分子材料是理想的选择[14]。

现在，许多新型聚乳酸载体材料被应用做骨修复

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[15]等采用两步模压法制备的β-偏磷酸钙(β-CMP)晶须/聚乳酸(PLLA)复合骨折内固定材料进行细胞安全性研究，将成骨细胞与复合材料共孵育后分析成骨细胞增殖情况发现这种复合材料对成骨细胞黏附生长没有抑制作用且能促进骨细胞增殖，具有良好的细胞相容性，可以生物医学应用。刘金标[16]等将脱钙骨、聚乳酸、氯化钠按比例复合，利用模压增强法制备重组人工骨材料(BPCB)，实验证明BPCB材料的孔隙率、孔径、生物力学强度等性能均符合骨代替材料的要求，具备动物安全性。李力等[17]利用溶液浇铸技术

制备β-磷酸三钙/聚乳酸复合材料对骨缺损进行修复，术后8周新生骨痂将缺损修复，术后16周骨痂塑形良好，材料的降解率分别是30.3%和52.2%，证明该复合材料对骨缺损有良好的修复作用。叶艳萍等[18]对聚消旋乳酸(PDLLA)棒在治疗骨骺骨折中的疗效及其对骺板生长的影响做了临床研究，结果显示，21例术后骨折患者均愈合良好，依据骨内功能评估标准评价疗效，优良率可达86%，是固定骨骺骨折可行的内固定材料。

近几年，有人采用聚乳酸作为体内、体外细胞培养的支架，从牛、羊关节或肋软骨取软骨细胞，以及微孔状左旋聚乳酸作为细胞生长的支架，同时进行体内、体外平行对照实验。定期取样测定细胞数和新软骨基质发现，新软骨细胞充满了同时降解的聚合物支架[19]。体内结果表明，细胞在聚左旋乳酸上生长1~6个月，在聚合物支架上的增长向三维空间发展，出现类似软骨组织的结构，从而揭示出可降解聚合物载体上培养软骨细胞具有生成新软骨的可能性。宋琳[20]等将骨髓间质干

细胞(BMSCS)培养在静电纺丝素/聚乳酸纳米纤维上，将大鼠BMSCS培养在上面，并通过Bfgf/BHA诱导细胞成神经分化，采用聚赖氨酸做为对照组。结果显示在

细胞在静电纺丝素/聚乳酸纳米纤维上的粘附情况良好，细胞生长于纳米纤维上，神经分化的形态学改变与多聚赖氨酸对照组一致，并且培养在纳米纤维上的细胞分化时出现的突起可缠绕在纺丝纤维上。

王敬等[21]将一种新型可降解聚乳酸支架用于胆管损伤胆管修复中，选择4条犬做动物实验，麻醉后进行胆囊切除，横断胆总管，造成胆管损伤模型。行胆管对端吻合，并放置可降解聚乳酸支架支撑。分别于

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10周、11周、13周和15周行胆道造影，并窃取胆总管组织和肝组织作组织学检查，结果显示，所有犬血胆红素正常。胆道造影检查显示胆管支架通畅，没有胆管狭窄。支架膨胀，完好支撑在胆管内，没有移位。支架内没有胆泥形成，组织学检查显示胆管粘膜未见异常，没有明显炎症反应和上皮增生。

肖越勇等[22]采用聚左旋乳酸(PLLA)制备成生物可降解性血管内支架(BIS)，将22枚Z形BIS置入11只实验犬的腹主动脉和髂动脉内，分期处死动物行病例学观察。支架置入后1周，显微镜下可见支架杆部

有少许纤维组织和少量血小板沉着；4周后支架杆部大部分被新生内膜覆盖，8周时支架被内膜完全覆盖，未见明显内膜增生，管壁光整，管腔通常。其中支架具有良好的机械强度和良好的生物相容性。

3 聚乳酸作为外科手术缝合线的应用

聚乳酸及其共聚物作为外科手术缝合线，由于其生物降解性，在伤口愈合后自动降解并吸收，无需二次手术，这也要求聚合物具有较强的初始抗张强度且稳定的维持一段时间，同时能有效的控制聚合物降解速率，随着伤口的愈合，缝合线缓慢降解。1975年PLGA(LA/GA:90/10)作为手术缝合线(商品号Vicryl)投放市场，受到医生的青睐[23]。近年来主要集中在一下几个方面：(1)为提高缝合线的机械强度，需要合成高分子的PLA，改进缝线加工工艺。Pennings等[24]考察了聚合条件对分子量的影响，Postema等[25]考察了干纺、湿纺及拉伸条件等对缝线结晶度、抗压强度的影响。同时，Benicewice等[26]认为熔融纺丝的PLLA纤维能在更长的时间内维持其强度和稳定性；(2)光学活性聚合物的合成。半结晶的PDLA、PLLA比无定形

PDLLA具有较高的机械强度、较大的拉伸比率及较低的收缩率,更适合于手术缝合线；(3)缝合线的多功能化。缝合线中掺入非甾体抗炎药莱抑制局部炎症及异物排斥反应,在缝线中加入增塑剂，如骨胶原、低分子量PLA及其他无机盐增加缝线的韧性和调节聚合物的降解速率.此外，用丙交酯与己内酯共聚物作为可吸收手术纱布，Kricheldrof等[27]已经成功临床用于30位病人。

聚乳酸缝合线的降解是由多种因素共同作用的结

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果，其影响因素主要有材料本身的因素，如水解性、[7] 朱春山，宋佳，张强，李宜洋. 球的制备与释药性能研究[J]. 化学工程师. 2009.11：9-11亲水性、结晶度大小、分子量高低以及分子量的分布等；

植入部位的环境因素，如pH大小、金属离子、酶的种类和浓度等；物理因素，如外应力的存在、消毒方式

和保藏时间等。在这些因素中，起决定作用的还是材料本身的化学结构。通过溶液纺丝制得的缝合线还有所采用的溶液有关。研究发现对于干纺/热拉伸制得的

PLLA纤维，其降解速率与溶剂的挥发性有关，溶剂的挥发性越好，降解速率就越快。

近年来研究发现，对于植入人体的体积较大的聚乳酸片材，会由于在降解过程中产生乳酸的浓度过大

并积累，从而造成非感染性炎症，局部严重积水，需要进行手术引流处理。但对于手术缝合线而言，由于

体积较小，与周围组织的接触比表面积大，它的降解

产物能在降解后迅速被周围的组织吸收，不会造成感染。4 展望聚乳酸及其共聚物的研究与应用是近年来生物医

学材料研究的重要方向，为生物医学的发展提供了新的手段。目前国内外学者正从基础和应用两方面广泛

展开对聚乳酸体现的研究开发，随着研究的深入以及

生物医学与材料学的逐步结合，聚乳酸材料在医学领域的应用将会越来越广。

参考文献

[1] Lunt J. Large-scale production, properties and

commercial applications of polylactic acid polymers[J].

Polym Degrad Stab 1998, (59) 145-152

[2] Kim K, Yu M, Zong X, Control of degradation rate and hydrophilicity in electrospun non-woven poly (D, L-lactide) nanofiber scaffolds for biomedical applications[J]. Biomaterials. 2003, (24) 4977-4985[3] 张宗勇，闫玉华.聚乳酸在生物医学领域中的应用[J].2005.13(14)7-9[4] 李又欣，冯新德. 控制药物释放体系及机理[J]. 高分子通报. 1991.(1):19-27[5] 吴玉彬，韩相恩. 聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物PLGA缓释微球的制备及其缓释性能研究[J]. 甘肃石油与化工. 2009.2：29-34[6] Breitenbach A, Pistel KF, Kissel T. Biodegradable comb polyesters. Part II. Erosion and release properties of poly(vinyl alcohol)-g-poly(lactic-co-glycolic acid)[J]. Polymer 2000;41:4781-4792

[8] 王虹，康春生，原续波，浦佩玉等. 局部重复应用控

释BCNU聚乳酸微球治疗U251胶质瘤的实验研究[J].

中国药学杂志. 2009.44(5)：337-340[9] 邵琼芳，董明. D,L-丙交酯与甲基含氢硅油共聚反应

研究(I)[J]. 江西化工. 2001. 17(4):64-66

[10] 赵耀明，汪朝阳，麦杭珍，等. 聚乳酸的直接合成及

其红霉素肺靶向药物微球的应用[J]. 高分子材料科学

与工程. 2003. 19(5):145-148

[11] 李孝红，袁明龙，熊成东，邓先模. 聚乳酸及其共

聚物的合成和在生物医学上的应用[J]. 高分子通报.

1999. 3(1):24-32

[12] Langer R, Vacanti JP. Tissue engineering[J]. Science.

1993.260(5110):920-926[13] 石宗利，杜心康，王彦平. 聚磷酸钙/左旋聚乳酸

软骨组织工程支架复合材料的分析[J].中国临床康

复.2004.8(17):3373-3375[14] Schnabe lrauch M, Vogt S, Larcher Y, et al.

Biodegradable polymer networks based on oligolactide

macromers: synthesis, properties and biomedical

applications[J]. Biomol Eng. 2002.19:295-298

[15] 廖立，尹广福，谢克难等. β-偏磷酸钙/聚乳酸复

合骨折内固定材料的细胞相容性[J]. 复合材料学报.

2009.26(4)：59-62[16] 刘金标，马泽辉，邓冰，潘显明，廖东发等. 脱钙骨

/聚乳酸重组人工骨的研制及动物安全性评价[J]. 西

南军医. 2009.11(6):1045-1047[17] 李力，桂斌捷，吕浩. 聚乳酸/β-磷酸三钙多孔复

合材料修复骨缺损的实验研究[J]. 实用医学杂志.

2009.25(18):3031-3033

[18] 叶艳平，陈爱民. 聚消旋乳酸棒治疗骨骺骨折的临床研究[J]. 中国骨与关节损伤杂志. 2009.24(6)：543-544[19] 刘竞龙，余斌，高成杰. 骨组织工程材料修复骨缺损：

大鼠成骨细胞与聚乳酸和聚乙醇酸共聚合物支架联合培养观察[J]. 中国临床康复.2002.6(16)：2371-2372

[20] 宋琳，朱爱思，徐路尧，张风，王敏等. 大鼠骨髓间

充质干细胞在静电纺丝素/聚乳酸纳米纤维上的培养

及成神经诱导. 苏州大学学报. 2009.29(3)：397-399

[21] 王敬，孟波，周宁新，徐迎新，催福斋等. 可降解聚

乳酸支架在胆管损伤治疗中作用的实验研究[J]. 中华胆肝外科杂志. 2004. 10(12):841-843[22] 肖越勇，张金山，催福斋，孟波. 生物可降解性血管内支架的制备及其性能研究[J]. 中华放射学杂志.

2003. 11(37)：1036-1042[23] Pearce E M. Contemporary Topic in Polymer. Science.

1977.2:251[24] Leenslag J W, Kroes M T, Pennings A J, et al. Markromol

Chem. 1987.188:1809[25] Postema A R, Pennings A J. Appl Polym Sci. 1990.39(6):1275

[26] Benicew icz B C, Shalaby S W. Polym Prepr. 1989.30(1):499[27] Kricheldorf H R, Kreiser S. Macromol Symp.

1996.103:85 ■《中国医疗器械信息》2010年第16卷第8期 Vol.16 No.8

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