第三代芳香化酶抑制剂在乳腺癌术后辅助治疗中的应用进展

《中国癌症杂志》２００５年第１５卷第１期

ＣＨＩＮＡ

ＯＮＣＯＬＯＧＹ２００５Ｖ０１．１５Ｎｏ．１

第三代芳香化酶抑制剂在乳腺癌术后

辅助治疗中的应用进展

［摘要］近年来，第三代芳香化酶抑制剂应用于绝经后乳腺癌的辅助治疗，取得了令人鼓舞的结果，从而对他

莫昔芬在乳腺癌辅助治疗中的地位提出了挑战。第三代芳香化酶抑制剂，特别是阿那曲唑有可能首先代替他莫昔芬成为绝经后妇女乳腺癌的新的标准辅助治疗药物。本文就近年来芳香化酶抑制剂的研究进展作一介绍和评述。

［关键词］乳腺肿瘤；辅助治疗；芳香化酶抑制剂中图分类号：Ｒ７３７．９

文献标识码：Ａ

文章编号：１００７—３６３９（２００５）ｏｌ－００７２－０３

Ａｄｖａｎｃｅｓｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｔｈｉｒｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｒｏｍａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｗｏｎｌｅｌｌｗｉｔｈｅａｒｌｙｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ

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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在西方１９８３年发表。１１００余例淋巴结阳性或阴性的乳腺

国家，其发病率占女性恶性肿瘤的第一位。在我国，近年来乳腺癌的发病率迅速上升，在许多大城市，其发病率占女性恶性肿瘤的第一位或第二位，死亡率占第四位或第五位。

令人感兴趣的是，美国、加拿大和英国的统计表明，近ｌｏ年来，乳腺癌的死亡率均呈下降趋势。

研究表明，乳腺癌患者死亡率下降的原因与早期诊断以及综合治疗的进步有关，特别是乳腺癌术后辅助化疗和内分泌治疗，大大提高了乳腺癌患者的长期生存率。在乳腺癌的辅助内分泌治疗中，芳香化酶抑制剂（ａｒｏｍａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）的临床应用以及所取得的突出疗效引起众多学者的关注。

对雌激素受体阳性的乳腺癌患者，传统的治疗方法是手术后口服他莫昔芬（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ，ＴＡＭ）５年，

这一治疗方法一直是乳腺癌术后治疗的“金标准”。

癌患者在术后随机分为观察组及ＴＡＭ治疗组（每

日２０ｍｇ，共２年），中位随访６６个月，结果表明，与

对照组相比，ＴＡＭ能使复发率和死亡率分别降低

３６％与２９％。

ＥＢＣＴＣＧ＿１１于１９９８年发表了５５组共３７０００例随机临床试验的荟萃分析结果。口服ＴＡＭ５年能显著提高患者的１０年无病生存率（ＤＦＳ）和总生存率（ＯＳ）。对淋巴结阳性和阴性患者，能使绝对复发率和死亡率分别降低１５．２％与１０．９％以及１４．９％与５．６％（Ｐ值均＜０．００００１），并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。口服ＴＡＭ２年的疗效优于１年，

５年优于２年。

ＮＳＡＢＰ一１４试验‘２ｏ进一步证实了口服ＴＡＭ能提高ＥＲ阳性、淋巴结阴性患者的疗效，治疗组和对照组患者的４年ＤＦＳ分别为８３％与７７％（Ｐ＜０．００００１），而ＮＡＴＯ试验则表明ＴＡＭ能提高淋巴结

阳性患者的ＤＦＳ和ＯＳ。

但是，尽管采用了这种方法，仍有相当多的患者肿瘤复发。另外，使用ＴＡＭ还有发生血栓栓塞、子宫内膜癌等风险。

ＴＡＭ是辅助治疗应用最为广泛的内分泌药物。

关于ＴＡＭ的给药时间，ＥＢＣＴＣＧ已经证实５年的效果明显优于１年和２年，但是否５年以上更好呢？在ＮＳＡＢＰ一１４试验中＇２ｊ，对无病生存５年的淋巴结阴性、ＥＲ阳性患者，再随机分为继续使用ＴＡＭ或安慰剂５年，结果显示，继续口服ＴＡＭ并未增加疗效。然而，尚缺乏淋巴结阳性患者使用ＴＡＭ５年

第一个证实ＴＡＭ辅助治疗能提高患者生存率的试

验由ＮＡＴＯ（ＮｏｌｖａｄｅｘＡｄｊｕｖａｎｔ

Ｔｒｉａｌ

Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）于

第一作者简介：徐兵河，男，教授，博士生导师。

万方数据　

《中国癌症杂志》２００５年第１５卷第１期

以上的临床试验结果，但目前一般认为ＴＡＭ的最佳

给药时间是连用５年。

ＴＡＭ一直是乳腺癌术后辅助内分泌治疗的主要药物。但该药长期使用有可能产生耐药，并有引起血栓栓塞以及子宫内膜癌等副作用的危险性。近年来，新一代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑、依西美坦进入临床试验，试验结果对ＴＡＭ的地位提出

了挑战。

第三代芳香化酶抑制剂最早用于ＴＡＭ治疗无效的绝经后妇女晚期乳腺癌的治疗。随后，在首先进行的晚期乳腺癌大规模Ⅲ期临床研究中，第三代芳香化酶抑制剂逐步确立了一线治疗的地位。而在早期乳腺癌，总共有４００００名患者加入了临床研究，由于开展时问的先后，临床研究设计方向的不同，各自取得了不同的进展。其中，阿那曲唑通过ＡＴＡＣ（ａｒｉｍｉ—

ｄｅｘ，ｔａｍｏｘｉｆｅｎａｌｏｎｅ

ｏｒ

ｉｎ

ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）研究得出了在

术后辅助治疗中对激素依赖性的绝经后早期乳腺癌治疗比ＴＡＭ治疗更有效、安全性更高的结论。１阿那曲唑ＡＴＡＣ试验（共９３６６例）Ｌ３Ｊ是目前有正式结论的最大样本数的乳腺癌临床试验。该试验比较了阿那曲唑与ＴＡＭ用于乳腺癌辅助治疗的疗效。在中位随访３３个月时，两组患者的ＤＦＳ分别为８９．４％与８７．４％，阿那曲唑在ＤＦＳ、复发时间和原发性对侧乳腺癌的发生都要优于ＴＡＭ，这三点在中位随访４７个月时得到了进一步的证实。阿那

曲唑（３１２５例）、ＴＡＭ（３１１６例）和阿那曲唑＋ＴＡＭ（３１２５例）组的无复发死亡例数分别为１０８、１０９与

１００例，首发事件数分别为４１３、４７２、４８８例，局部复发分别为８４、１０１、１０７例，远处转移分别为１９５、例，对侧导管原位癌分别为５、５、５例。ＤＦＳ分别为的差异为２．９％（８９．Ｏ％比８６．１％）。另外，阿那曲

唑组患者子宫内膜癌和血管栓塞性疾病的发生率显著低于ＴＡＭ组。目前，ＡＴＡＣ研究已快接近５年的

临床观察。

２００３年的ＳａｎＡｎｔｏｎｉｏ乳腺癌会议上，Ｄｏｕｓｅｔｔ等Ｍｏ报道了受体状况与疗效之间的关系。对ＥＲ＋、ＰｇＲ．的乳腺癌患者，阿那曲唑与ＴＡＭ的风险比

是０．４８，相对危险性降低５２％，显示阿那曲唑对这组患者的疗效显著优于ＴＡＭ（Ｐ＜０．００１），其原因可能是由于表达生长因子受体如ＨＥＲ２不同所致。

意大利学者对４４８例乳腺癌患者，在口服ＴＡＭ万　

方数据年，另一组则改服阿那曲唑２～３年。中位随访３年，两组临床事件数（局部复发、远处转移、第二原发癌以及各种原因引起的死亡）分别为４５个与１７个（Ｐ＜０．０００２），提示序贯使用ＴＡＭ和阿那曲唑的疗效优于单用ＴＡＭ。

２来曲唑Ｍ１７∞ｏ是一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。５１８７例绝经后早期乳腺

癌术后患者，先口服ＴＡＭ５年，然后随机分为两组，一组患者改服来曲唑，另一组患者服用安慰剂。中

位随访时问２．４年，结果显示，两组乳腺癌事件数（局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌）分别为７５例与１３２例，４年无病生存率分别为９３％与８７％（Ｐ＝０．００００７７）。这一结果表明，在给予标准ＴＡＭ治利弊。

的《新英格兰医学杂志》上，发表了ＩＥＳ（Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ

Ｓｔｕｄｙ）的研究结果’。１。与ＴＡＭ５年标准

ＩＥＳ随机、双盲的对照试验共纳入４７４２例绝经

２～３

３６２例）改用依西美坦治疗（每日口服２５ｒａｇ），另３８０例）继续接受ＴＡＭ治疗２～３年。主要

中位随访３０．６个月后，结果显示，依西美坦和疗５年后，再用来曲唑５年能进一步提高疗效，但也不同程度增加了不良反应的发生率。因此，临床医生在ＴＡＭ治疗后选用另外的内分泌治疗药物，必须衡量降低复发危险与加重潜在不良反应发生之间的

３依西美坦依西美坦的结构与天热雄烯二酮相

似，是一种不可逆的芳香化酶抑制剂。在最近一期Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ

治疗相比，在ＴＡＭ治疗２～３年后改用依西美坦治疗可显著提高绝经后乳腺癌患者的无瘤生存率。

后受体阳性的乳腺癌患者，在手术后先用ＴＡＭ

年（每日口服２０ｒａｇ），然后随机分为两组，一组

（２一组（２２２２、２４６例，对侧浸润性乳腺癌分别为２０、２５、３０８６．９％与８４．５％。绝对差异从第一次分析时的２％增加到第二次分析时的２。４％，其中受体阳性患者

研究终点为无瘤生存期。

ＴＡＭ组事件数（局部复发或远处转移、对侧乳腺癌

或死亡）分别为１８３与２６６。与ＴＡＭ组相比，依西美坦组未经校正的风险比为０．６８（Ｐ＜０．００１），表明

在随机分组后３年时，患者的乳腺癌复发风险下降了３２％。两组无瘤生存率分别为９１．５％与８６．８％，表明依西美坦组患者绝对受益增加了４．７％；以无瘤生存进行分析，显示两组的风险比为０．６３（９５％可信区间为０。５１～０。７７，Ｐ＝０．００００１）；此外，依西美坦组无远处转移的生存率也高于ＴＡＭ（风险比

０．６６，Ｐ＝０．０００４）。共有１９９例患者死亡，其中依

２～３年后，随机分为两组，一组继续用ＴＡＭ至５

西美坦组９３例，ＴＡＭ组１０６例。两组之问在总生存率上没有显著差异。依西美坦组的严重毒性反应罕见。依西美坦和ＴＡＭ组分别有９例与２９例发生对侧乳腺癌（Ｐ＝０．０４）。本研究随访时间较短，有

７４

徐兵河．第三代芳香化酶抑制剂在乳腺癌术后辅助治疗中的应用进展

待进一步随访观察以确定依西美坦的最终疗效。

上述结果对受体阳性的绝经后乳腺癌术后用

ＴＡＭ

［２］

５年的标准疗法提出了挑战，提示芳香化酶抑

制剂有可能成为乳腺癌辅助治疗的有效药物。在２００４年第四届欧洲乳腺癌大会以及美国临床肿瘤学会年会上，在报道芳香化酶抑制剂的研究进展和

今后的研究方向的同时，也对乳腺癌内分泌治疗提

［３］

供了权威性建议。在与患者进行充分讨论后，阿那曲唑可代替ＴＡＭ直接用于激素受体阳性的绝经后

乳腺癌的辅助治疗，而依西美坦和来曲唑则可用在ＴＡＭ应用过程中的不同阶段。由于不同期别的乳腺癌治疗方法不一，不同的芳香化酶抑制剂又具有

Ｈ。

…

不同的化学结构、药理、药代、药物安全性，因此每个药物进行的临床验证得出的结果都是独立的，而不

能推广用于另一种芳香化酶抑制剂。

『６］

。。

［参考文献］

［１］

Ｅａｒｌｙ

Ｂｒｅａｓｔ

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ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．Ｌａｎ—

ｃｅｔ，１９９８；３５１（９１１４）：１４５１—１４６７．

（上接第７１页）

可以缩短化疗时间，减少心脏毒副反应与感染发生率。川。但疗效还需经过临床验证。

多发性骨髓瘤发病时常常伴有肾功能的损害，有学者认为，这可能意味着瘤细胞负荷高。如果患

者在初次诊断ＭＭ时发现肾功能不全，通过及时有

效地治疗，纠正了肾功能损害，其疾病治疗效果与无

肾功能损害的患者治疗效果相似。”。近年来有报道

将ＶＡＤ方案与传统的马法兰加强地松（ＭＰ方案）相比较，其治疗效果相似，均为５０％～７０％．但是在伴有。肾功能不全或浆细胞白血病的患者中，ＶＡＤ起效迅

速，方案中的三种药物对肾功能均无影响，因此适用

于肾功能不全的患者。副反应小的优势明显，同时可

以避免许多潜在的严重的并发症发生Ｈ。

但是，不论从本文的病例随访还是其他报道中

可以看到，应用化疗方法治疗ＭＭ仍有复发风险，尤

其是老年的、临床分为Ⅲ期的患者，最终总是复发，死亡。因此，在ＭＭ达到缓解或平台期时进行自体

干细胞移植是一个切实有效的办法、８。。尽早进行

自体外周血干细胞移植，能有效提高缓解率和延长生存期一９｜。［参考文献］

［１］张之南．血液病诊断及疗效标准［Ｍｊ．第２版．北京：科学出版

（收稿日期：２。。４＿１０’０７

修回日期：２００５。０１－２２）

万方数据