骨关节炎相关细胞因子作用机制研究进展

ｃｈｅｍ，２０００，７５：８８９‐９０７．

３９５

ｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆａｎｍＧｌｕ２／３ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔａｎｄａ５‐ｍｏｔｏｒ‐ａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｎｄｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｓｙｃｈｏｓｔｉｍ‐［２３］ＦｌｅｔｃｈｅｒＰＪ，ＣｈｉｎｔｏｈＡＦ，ＳｉｎｙａｒｄＪ，ｅｔａｌ．Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅ

５‐ＨＴ２ＣｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔＲｏ６０‐０１７５ｉｎｔｏｔｈｅｖｅｎｔｒａｌｔｅｇ‐ｍｅｎｔａｌａｒｅａｒｅｄｕｃｅｓｃｏｃａｉｎｅ‐ｉｎｄｕｃｅｄｌｏｃｏｍｏｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｃｏｌｏｇｙ，２００４，２９：３０８‐３１８．

ａｎｄｃｏｃａｉｎｅｓｅｌｆ‐ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ‐ｕｌａｎｔｓ［Ｊ］．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，２０６：６４１‐６５１．ＨＴ２Ａｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｍａｒｋｅｄｌｙａｔｔｅｎｕａｔｅｔｈｅｐｓｙｃｈｏ‐

［２０］ＬｅｅＢ，ＰｌａｔｔＤＭ，ＲｏｗｌｅｔｔＪＫ，ｅｔａｌ．Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｂｅｈａｖｉｏｒａｌ

ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｏｃａｉｎｅｂｙｔｈｅｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ５Ｔｈｅｒ，２００５，３１２：１２３２‐１２４０．

ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ２‐Ｍｅｔｈｙｌ‐６‐（ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）‐ｐｙｒｉｄｉｎｅｉｎｓｑｕｉｒｒｅｌｍｏｎｋｅｙｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｗｉｔｈｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐ

［２１］ＨｅｒｚｉｇＶ，ＣａｐｕａｎｉＥＭ，ＫｏｖａｒＫＡ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＭＰＥＰ

ｏｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｆｏｏｄ‐，ＭＤＭＡ‐ｏｒａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ‐ｃｏｎｄｉ‐２４３‐２４９．

ｔｉｏｎｅｄｐｌａｃｅｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＡｄｄｉｃｔＢｉｏｌ，２００５，１０：

［２２］ＵｓｌａｎｅｒＪＭ，ＳｍｉｔｈＳＭ，ＨｕｓｚａｒＳＬ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄａｄ‐

（收稿日期：２０１０‐０３‐０１　修回日期：２０１０‐０８‐２９）

・综　　述・

骨关节炎相关细胞因子作用机制研究进展

谢辉晋综述，杜远立审校

（１．三峡大学人民医院，湖北宜昌４４３００２；２．湖北省宜昌市第一人民医院　４４３０００）

　　关键词：骨关节炎；受体，细胞因子；作用机制

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１‐８３４８．２０１１．０４．０４１

文献标识码：Ａ

文章编号：１６７１‐８３４８（２０１１）０４‐０３９５‐０４

１

２

　　骨关节炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＯＡ）是一种常见的慢性关节疾病，其主要病变是骨关节软骨的退行性变和继发骨质增生，涉及的组织主要包括滑膜组织、软骨组织及软骨下骨，具体表现为关节软骨破坏、关节表面形成骨赘、滑膜细胞反应性增生、滑膜炎和关节间隙变窄等［１‐２］。骨关节炎的发病原因迄今为止尚不完全清楚，近年来越来越多的研究发现细胞因子在骨关节炎的发病中起重要作用，根据细胞来源和生物学特性可将其分为分解性细胞因子和合成性细胞因子两类。正常情况下这两类因子共同作用，可保持分解代谢与合成代谢的相对平衡，维护关节的正常结构和功能。但骨关节炎相关细胞因子种类较多，作用机制复杂，且交互影响，是目前骨关节炎研究的热点及难点。现将近年来国内外学者对骨关节炎的病理基础及细胞因子的研究新进展综述如下。１　分解性细胞因子

１．１　白细胞介素‐１（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ‐１，ＩＬ‐１）　ＩＬ‐１是一种激素样多肽，可分为ＩＬ‐１α和ＩＬ‐１β两种亚型，ＩＬ‐１β在骨关节炎发生机制中起主要作用，是已经证实的所有致病细胞因子中首要相关因子之一。ＩＬ‐１对骨关节炎的作用主要通过以下几个方面实现。

１．１．１　对基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）的影响　ＭＭＰｓ是降解细胞外基质的主要酶系，能降解几乎所有的软骨细胞外基质，使关节软骨肿胀，最终破坏关节正常结构。ＭＭＰｓ的组织抑制因子（ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏ‐ｔｅｉｎａｓｅ，ＴＩＭＰｓ）是ＭＭＰｓ重要的特异性调节因子，它能抑制ＭＭＰｓ的活性，发挥保护软骨基质的作用。正常生理条件下，

（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｌａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＰＡ），而ＰＡ又受胞浆素原激活物抑制物‐１（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｌａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒ‐１，ＰＡＩ‐１）的抑制调节［３］。ＩＬ‐１可刺激ＰＡ的分泌，并抑制ＰＡＩ‐１的合成，故在骨关节炎软骨中高表达的ＩＬ‐１促进了ＭＭＰｓ的激活，进一步加强对软骨的破坏作用。由于软骨细胞外基质中９０％～９５％的成分是Ⅱ型胶原，ＭＭＰｓ中基质金属蛋白酶‐１３（ＭＭＰ‐１３）对裂解Ⅱ型胶原活性最强，所以ＭＭＰ‐１３在骨关节炎软骨破坏过程中的作用尤为突出［４］。

１．１．２　对ＩＬ‐１受体（ＩＬ‐１Ｒ）的影响　ＩＬ‐１与靶细胞上的ＩＬ‐１Ｒ形成激素受体复合物，通过第二信使（ｃＡＭＰ／ＧＴＰ）将信息传递至细胞内，除干扰靶细胞正常生理活动外，还使靶细胞表面ＩＬ‐１Ｒ数量增多约两倍，致使骨关节炎的滑膜、软骨细胞对ＩＬ‐１具有高度敏感性。ＩＬ‐１Ｒ包括ＩＬ‐１ＲⅠ、ＩＬ‐１ＲⅡ两种受

体，ＩＬ‐１要与ＩＬ‐１ＲⅠ结合才能产生上述作用，但是ＩＬ‐１ＲⅡ与缺乏ＩＬ‐１ＲⅡｍＲＮＡ表达，故ＩＬ‐１ＲⅡ在一定程度上可以抑制ＩＬ‐１对靶细胞的作用。在ＩＬ‐１家族中，还存在一种ＩＬ‐１受体ＩＬ‐１具有高亲和力，Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉ等［５］研究发现骨关节炎软骨细胞

结合蛋白（ＩＬ‐１Ｒａ），它可以竞争性的结合ＩＬ‐１Ｒ。其中，ＩＬ‐１β与ＩＬ‐１ＲⅠ的亲和力最低，而ＩＬ‐１Ｒａ与ＩＬ‐１ＲⅠ细胞表面的亲和力最强，且几乎不可逆转，因此ＩＬ‐１Ｒａ可抑制ＩＬ‐１β产生的

信号传递，是ＩＬ‐１β有效的拮抗剂。由于细胞表面两个ＩＬ‐１Ｒ的跨膜区极易被蛋白酶降解，可释放出可溶性ＩＬ‐１受体（ｓＩＬ‐１Ｒ），ｓＩＬ‐１Ｒ可与ＩＬ‐１结合，使ＩＬ‐１ＲⅠ结合到的ＩＬ‐１减少，所以ｓＩＬ‐１Ｒ也是一种有效的拮抗剂［６］。

１．１．３　对前列腺素Ｅ２（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２，ＰＧＥ２）的影响　ＰＧＥ２是由活化磷脂酶Ａ２（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＡ２，ＰＬＡ２）分解膜磷

软骨基质的降解与合成之间保持动态平衡。在骨关节炎患者关节中，ＩＬ‐１通过刺激成纤维细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、关

脂产生花生四烯酸氨基酸，在环氧化酶（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ）和前列腺素Ｅ合成酶（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥｓｙｎｔｈａｓｅ，ＰＧＥＳ）作用下ｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ‐１，ＣＯＸ‐１）和诱导型环氧化酶‐２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ‐２，ＣＯＸ‐２），ＰＧＥ２的产生主要由ＣＯＸ‐２调节。ＩＬ‐１通过诱导形成的。其主要限速酶为ＣＯＸ，分为结构型环氧化酶‐１（ｃｙ‐

节软骨细胞、滑膜细胞，使患者关节各组织中ＭＭＰｓ高表达，与此同时ＴＩＭＰｓ表达下降，ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ正常比值失衡，导致骨关节软骨中细胞外基质遭到破坏。骨关节炎软骨中存在一种可使ＭＭＰｓ活性增加的物质，该物质叫胞浆素原激活物

３９６

ＣＯＸ腺苷酸积累‐２的过量表达，直接诱导软骨细胞凋亡，使ＰＧＥ２合成增加，增加破骨细胞形成。ＰＧＥ２通过细胞间环，引起

滑膜炎症并参与软骨下骨重塑［７］。反之，ＰＧＥ２又可进一步加强ＩＬ‐１对软骨的分解作用，使滑膜细胞与浸润性炎性细胞反应性增强。

１．１．４　对一氧化氮（ＮＯ）的影响　ＮＯ是由Ｌ‐精氨酸经一氧化氮合酶（ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ，ＮＯＳ）催化生成的。ＩＬ‐１可通过诱生型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）使ＮＯ的合成增加。ＮＯ能通过减少Ⅱ型胶原α１链ｍＲＮＡ的表达而抑制Ⅱ型胶原的合成，并且激活ＭＭＰｓ，促使胶原降解和ＰＧＥ升高，另外ＮＯ在软骨细胞凋亡中起重要作用，可导致软骨细胞发生凋亡［８］。反之，１ＮＯＲａ还可促进，影响基质生物合成ＩＬ‐１介导软骨降解作用。

，减少软骨细胞合成ＩＬ‐

１．１．５　对软骨的直接影响　ＩＬ‐１对关节炎软骨的影响主要是通过作用于软骨细胞和软骨基质两方面来实现的。在正常人体的关节软骨组织中，虽然软骨细胞所占比例较少，但却是维持软骨形态功能的框架，是维持软骨基质稳定的基础。所以软骨细胞功能的异常是软骨组织破坏的开始和关键。由于骨关节炎的软骨细胞表面有高水平的ＩＬ‐１Ｒ，使软骨细胞对ＩＬ‐１具有高亲和力，由于ＩＬ‐１长时间对软骨细胞的作用致使软骨细胞出现所谓的“反分化”现象，即软骨细胞合成Ⅱ型胶原减少或合成的Ⅱ型胶原的性质改变，更易被ＭＭＰｓ消化，同时其他类型的胶原表达增加

［９］

。ＩＬ‐１还可促进软骨细胞发生凋亡，在

骨关节炎软骨中，ＩＬ‐１β在调控软骨细胞凋亡方面发挥了重要作用，导致软骨细胞出现异常的凋亡现象，并比正常软骨细胞凋亡的发生率高。ＩＬ‐１对软骨基质的影响主要是软骨细胞功能紊乱的结果，软骨细胞基质缺损和软骨的生物力学改变，使其对软骨细胞的保护与营养作用减弱。同时软骨细胞降解产生的糖蛋白、胶原和大分子物质被释放到滑液中引起免疫应答和滑膜炎症ＭＭＰｓ，引起更大的软骨破坏，促进ＩＬ‐１释放增加，形成恶性循环，刺激软骨细胞分泌更多的组织的退行性变。

，最后表现为软骨

１．１．６　对滑膜的直接影响　在骨关节炎的滑膜细胞中，大多数都伴有不同程度的炎症ＩＬ‐１可使单核细胞浸润、纤维素渗出，这是多种因素产生的继发性改变，导致关节滑膜慢性炎

，症。ＩＬ‐１主要由滑膜的衬里层细胞分泌，骨关节炎滑膜细胞中ＩＬ‐１表达十分活跃，刺激滑膜增生，产生胶原酶及ＰＧＥ２，增加溶质素分泌ｓｉｏｎ１ｍｏｌｅｃｕｌｅ‐１，促进滑膜细胞黏附因子，ＩＣＡＭ‐１）的表达，使滑膜炎症反应加重‐１（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ。ａｄｈｅ‐ＴＮＦ．２　‐α肿是软骨基质降解的重要介质瘤坏死因子‐α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓ，并且在滑膜炎症中起重ｆａｃｔｏｒ‐α，ＴＮＦ‐α）　要作用。在滑膜细胞和软骨细胞的表面存在ＴＮＦ‐α受体Ⅰ（ＴＮＦ‐ＲⅠ）和ＴＮＦ‐α受体Ⅱ（ＴＮＦ‐ＲⅡ）两种受体，骨关节炎

时ＴＮＦ‐ＲⅠ表达明显上调。在细胞外存在两种可溶性的受体ＴＮＦ，即‐αｓＴ受ＮＦ体‐竞ＲⅠ争结和ｓＴ合ＮＦＴ‐ＮＦＲ‐αⅡ，，高浓度的从而抑制ｓＴＴＮＦＮＦ‐‐αＲ与细胞表面ＴＮＦ‐α通过与ＴＮＦ‐ＲⅠ结合诱导ＣＯＸ‐２，激活多型棱细胞破坏软骨，刺。

激滑膜细胞产生ＰＧＥ，诱导软骨细胞产生过氧化反应，增加骨、软骨的破坏［１０］。ＴＮＦ‐α和ＩＬ‐１一样通过诱导ＭＭＰｓ产生，抑制软骨基质合成［１１］。ＴＮＦ‐α还具有促滑膜成纤维细胞样细胞增值作用，能增强滑膜细胞ＲＮＡ的表达功能，而使滑膜组织纤维性变及滑液中细胞因子水平异常升高，从而改变关

节的力学特征和软骨细胞的生活微环境。在骨关节炎软骨下骨中，ＴＮＦ‐α通过激活破骨细胞促进骨吸收的同时，通过成骨细胞介导，抑制成骨细胞合成Ⅰ型胶原，抑制骨形成和钙化，同时ＴＮＦ‐α还可诱发骨母细胞产生一种破骨细胞活化因子，促进破骨细胞的骨吸收，进一步加剧对软骨下骨的破坏。１．３　白细胞介素‐６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ‐６，ＩＬ‐６）　ＩＬ‐６是单核吞噬细胞等在ＩＬ‐１、ＴＮＦ‐α等诱导下产生的一种细胞因子，具有典型的多能性。在骨关节炎的全层软骨及滑膜中ＩＬ‐６均呈现过量表达［１２］。ＩＬ‐６与ＩＬ‐１、ＴＮＦ‐α等因子不同的是，它本身对膜内ＭＭＰｓＢ、淋巴细胞ＰＧＥ和滑膜基质并没有直接的作用，引起自身免疫应答，产生滑，ＩＬ‐６膜通过激活滑

的炎性反应［１３］。ＩＬ‐６作用于Ｂ淋巴细胞与Ｔ淋巴细胞，通过自分泌形式作用于软骨细胞，影响软骨细胞的正常增殖。ＩＬ‐６还可使软骨细胞表面分布的ＴＮＦ‐α受体密度增大，使靶细胞对ＴＮＦ‐α具有高敏感性，加剧ＴＮＦ‐α对靶细胞的损伤。ＩＬ‐１通过ＩＬ‐６介导，抑制软骨糖蛋白的合成，导致成纤维细胞和基质降解［１４］。但是有研究发现，ＩＬ‐６可刺激ＴＩＭＰｓ的产生，所以ＩＬ‐６具有一定的保护软骨组织的作用［１５］。但ＩＬ‐６对滑膜及软骨的影响还是以分解作用为主。

１．４　白细胞介素‐１７（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ‐１７，ＩＬ‐１７）　ＩＬ‐１７作为一种前炎症细胞因子，与骨关节炎的发生有密切联系。研究发现可溶性ＩＬ‐１７受体（ｓＩＬ‐１７Ｒ）可竞争性结合ＩＬ‐１７，减轻自身免疫反映，减少ＩＬ‐６和Ⅰ型胶原降解标志物的释放。ＩＬ‐１７／ＩＬ‐１７Ｒ在骨关节炎中细胞因子失衡和结缔组织重构方面起重要作用。ＩＬ‐１７具体通过以下几个方面参与骨关节炎的发展：（１）刺激关节滑膜细胞表达炎症因子如ＩＬ‐２６、ＩＬ‐２８和巨噬细胞炎症蛋白‐２３α（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎ‐２３α，ＭＩＰ‐２３α）；（２）增加关节软骨细胞ｉＮＯＳ的表达和ＮＯ的产量；（３）刺激软ＭＭＰ‐２１骨，促进软骨细胞外基质降解细胞及滑膜成纤维细胞；产（４）生与ＭＴＮＦＭＰ‐α‐２或、ＭＩＬＭ‐１０Ｐ‐１３协

、同作用增加软骨细胞和成骨细胞ＰＧＥ２的合成，上调ＣＯＸ‐２的表达。

１．５　白细胞介素‐１８（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ‐１８，ＩＬ‐１８）　ＩＬ‐１８属于ＩＬ‐１家族成员之一ＩＬ，ＩＬ‐１８ＩＬ‐１中起重要作用‐１８Ｒ与ＩＬ‐１有着极为相似的信号传导途径，明显高于健康者相关蛋白也是ＩＬ‐１８的受体之一。骨关节炎患者关节中。ＩＬ‐１８作用主要是通过诱导辅助性，提示ＩＬ‐１８在骨关节炎发生、发展过程Ｔ淋巴细

胞产生干扰素‐γ（ＩＦＮ‐γ）和粒巨噬细胞集落刺激因子促进细胞增殖和增强自然杀伤细胞作用。ＩＬ‐１８在关节滑膜滑液中通过直接接触Ｔ淋巴细胞使单核细胞产生的ＴＮＦ‐α和ＩＬ‐１β增

加，反过来ＴＮＦ‐α又能刺激ＩＬ‐１８在滑膜细胞中过度表达，形成恶性循环。ＩＬ‐１８诱导产生的ＩＦＮ‐γ在关节液中能显著刺激ＩＬ‐１、ＩＬ‐６、ＮＯ和ＰＧＥ２表达，抑制蛋白聚糖前列腺素产生，使ＩＬ‐８和ＩＬ‐１０表达下降。ＩＬ‐１８也可刺激软骨细胞及滑膜成纤维细胞产生ＭＭＰ‐１、ＭＭＰ‐３和ＭＭＰ‐１３。２２　．１合成性细胞因子

　转化生长因子‐β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ‐β，ＴＧＦ‐β）　ＴＧＦ‐β主要参与及控制细胞外基质的产生、修饰以及成分的改变，细胞黏附和细胞间的反应等［１６］。ＴＧＦ‐β具有调节细胞外基质的重塑性和促进基质钙化的作用，不仅能够促进Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅹ型胶原，蛋白多糖等成分合成，还能通过促进骨黏连蛋白（ｏｓｔｅｏｎｅｃｔｉｎ）和骨桥素及碱性磷酸酶（ａｌｋａｌｉｎｅｐｈｏｓ‐

ｐＡＬＰ）而使基质钙化作用大大增强［１７］。ＴＧＦ‐β在软骨细胞发育的不同阶段起着不同的作用ｈａｔａｓｅ，

，它能促进未分化和分化早期的软骨细胞ＤＮＡ复制，从而促进软骨细胞增殖及细胞外基质的合成；对分化末期的软骨细胞，ＴＧＦ‐β则抑制其分化并抑制软骨基质的合成和钙化，增加某些降解酶抑制因子的合成ＡＬＰ。ＴＧＦ活性‐β可增加ＰＡＩ‐１和ＴＩＭＰ‐１、ＴＩＭＰ‐３的合成，抑制调作用，进。一这种对抑制因子合成的上调作用和对蛋白酶的下

步增加了由ＴＧＦ‐β诱导的基质蛋白质的积聚［１８］。另外，ＴＧＦ‐β还可增加ＩＬ‐１Ｒａ的表达，减少ＩＬ‐１Ｒ的表达。在骨关节炎发病的早、中期，由于软骨细胞产生了大量的ＭＭＰｓ，激活了ＴＧＦ‐β的产生，存在高水平的ＴＧＦ‐β，能在一定程度上自我修复，随着软骨细胞功能的破坏，导致ＴＧＦ‐β表达异常，致使ＴＧＦ‐β含量很低，不能完全保护软骨组织［１９］。２ＩＧＦ．２　成的介质‐１胰岛素样生长因子是调节软骨蛋白聚糖合成最重要的生长因子（Ｉｎｓｕｌｉｎ‐ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＩＧＦ）　，它能与软骨细胞膜上的ＩＧＦ‐１受体结合，，是软骨合

以旁分泌和自分泌的方式起作用，增加蛋白多糖的合成，促进软骨细胞增殖及软骨基质合成代谢，抑制软骨基质降解，保持软骨内环境稳定

［２０］

。Ⅱ型胶原的合成被证实系ＩＧＦ‐１刺激所致。当软

骨遭受破坏时，基质蛋白溶解，ＭＭＰｓ激活，从而使ＩＧＦ‐１得以活化ｍＲＮＡ，在的转录和各种蛋白质的翻译合成及各种细胞器的组

ＩＧＦ‐１作用下，大部分软骨细胞进入Ｇ１期，加快了装。ＩＧＦ‐１可以抑制由ＩＬ‐１和纤维结合诱导的ＭＭＰ‐１３的表达ＩＧＦ，而可以限制软骨细胞外基质降解‐１能与其他因子协同作用，放大ＴＧＦ。在单层培养条件下‐β对软骨细胞的作，用ＩＧＦ。‐１骨关节ｍＲＮＡ炎浓度高时，血清，但同时胰岛素样生长因子结合蛋白中ＩＧＦ‐１浓度低而软骨中ＩＧＦ‐１（Ｉｎ和ｓｕｌｉｎ‐ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ＩＧＦＢＰ）数量也增加‐

ＩＧＦＢＰ可存在于软骨细胞表面与ＩＧＦ‐１受体结合，它们阻碍

，了ＩＧＦ‐１和软骨细胞上受体的结合，使软骨细胞对ＩＧＦ‐１敏感性下降，对基质的修复能力降低。因此，骨关节炎发生的基

础可认为是与ＩＧＦ系统的紊乱有关。

２ＢＭ．３　骨形态发生蛋白（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＭ族成员Ｐ家族是一组酸性多糖蛋白复合物，其中ＢＭＰ‐２与ＢＭＰ‐７在维持关节软骨的形成以及在，属于ＴＧＦ‐β基因超家Ｐ）　软骨受损后的修复过程中起重要作用［２１］。Ｍｅｒｒｉｈｅｗ等［２２］观察了正常、退化和骨关节炎３种情况下，软骨中自体蛋白数量和质量的变化。发现正常软骨中，ＢＭＰ‐７ｍＲＮＡ和蛋白的表达都是最高的，随软骨退化程度的增加，ＢＭＰ‐７ｍＲＮＡ和蛋白的表达逐渐下调［２３］。ＢＭＰｓ在软骨膜及骨膜的表达有助于保持软骨母细胞和骨母细胞的数量，满足继续生长和生命过程中骨骼的修复需要［２４］。ＢＭＰ‐７较ＩＧＦ‐１具有更强的刺激蛋白多糖合成的能力ＢＭ表达Ｐ还能刺激软骨合成代谢，同时成比例促进胶原，又能有效抑制分解代谢，降低，增强ＩＬＴＧＦ合成。目前研究证实‐１、ＩＬ‐β‐６、ＩＧＦ等的表达‐１、ＴＩＭ。Ｐｓ的３　小　　结

综上所述，骨关节炎的发生是由多种因素和各类因子在关节不同部位共同作用的结果。各种因子之间存在一定的交叉性作用机制。在研究骨关节炎时，要将其看作一个即独立又相互联系的整体，全面把握各类诱发因素及致病因子，从复杂的相互作用中找出规律，抓住各种因子间的主要矛盾。近年来对骨关节炎的研究已深入至基因和蛋白水平，基因治疗的运用使３９７

调控各类细胞因子成为可能，人为同时干预多个细胞因子是今后研究的主要突破口。参考文献：

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ｅｎｔｉａｌａｃｔｉｖａｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ（ＯＰＧ）ｍａｎｄｉｃａｔｏｒｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃｏｆｎｕｃｌｅａｒｏｆｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢｌｉｇａｎｄ（ＲＡＮＫＬａｎｄｒｅｃｅｐｔｏｒ）ｉｎｈｕ‐ｓｔａｔｅｏｆｂｏｎｅｔｈｅｓｅｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓｄｉｓｅａｓｅｃｅｌｌｓｉｓａｎ［Ｊｉｎ］‐ＣｌｉｎＥｘｐＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２００８，Ｒｏｃｈｅ，２６（２）Ｒ，ｅｔ：２９５‐３０４ａｌ．Ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ．

．［８］ＬｅｇｅｎｄｒｅＦ，ＢａｕｇéＣｓｕｌｆａｔｅ

ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎＩＬｏｆｍａｔｒｉｘａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎａｌｇｉｎａｔｅ‐１ｂｅｔａｂｅａｄ‐ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｃｕｌｔｕｒｅｓｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ———ｓｔｕｄｙａｎｄｉｎＣａｒｔｉｌａｇｅｈｙｐｏｘｉｃ２００８，１６（１）：１０５‐１１４．

，

［９］ＲａｙｍｏｎｄＬ，ＥｃｋＳ，ＨａｙｓＥ，ｅｔａｌ．ＲｅｌＡｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒＩＬ‐

１ｂｅｔａｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＭａｔｒｉｘＭｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ１ｅｘｐｒｅｓ‐ｓｉｏｎ２００７ｉｎ，１５（４）ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ：４３１．

［Ｊ］．ＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＣａｒｔｉｌａｇｅ，［１０］ＭａｈｍｏｕｄＲ，ＮｅｈａｌＡ，ＦａｔｈｉＢ，ｅｔａｌ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅ

１７ＣＤ，４ｔｕｍｏｒ＋，ＣＤｎｅｃｒｏｓｉｓ８＋Ｔｃｅｌｌｆａｃｔｏｒｓｕｂｓｅｔｓ‐αａｎｄ，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓｓｏｌｕｂｌｅｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ‐１β，ＩＬ‐１０，ＩＬ‐ａｄｈｅ‐ｐｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ‐１ｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：

（３）ｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ：３２１‐３２８ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ．［Ｊ］．

ＰａｔｈｏｌＯｎｃｏｌＲｅｓ，２００８，１４［１１］Ｌｏｐｅ‐ＡｒｍａｄａＭＪ，ＣａｒａｍｅｓＢ，Ｌｉｒｅｓ‐ＤｅａｎＭ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，

ｅｎｔｉａｌｌｙｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｆａｃｔｏｒａｐｏｐｔｏｓｉｓ‐ａｌｐｈａｉｎａｎｄｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ‐１ｃｕｌｔｕｒｅｄｂｅｔａ，ｄｉｆｆｅｒｈｕ‐‐

ｍａｎｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＣａｒｔｉｌａｇｅ，２００６，

３９８

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［１２］ＢｊｏｒｎｓｓｏｎＧＬ，ＴｈｏｒｓｔｅｉｎｓｓｏｎＬ，ＧｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎＫＯ，ｅｔａｌ．

ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｏｔａｌｈｉｐｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ［Ｊ］．ＳｃａｎｄＩｍｍｕｎｏｌ，２００７，ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ‐６，ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ‐１３，ａｎｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆＮＦ‐ｋａｐｐａＢｌｉｇａｎｄｉｎｃｅｌｌｓｄｅ‐ｒｉｖｅｄｆｒｏｍｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌｂｏｎｅ［Ｊ］．ＯｒｔｈｏｐＳｃｉ，２００８，１３（３）：２０２‐２１０．

Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏａｄｒｅｎａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｏｆＴＧＦ‐β［Ｊ］．ＣａｌｃｉｆＴｉｓｓｕｅＩｎｔ，２０１０，８６（１）：ＴＧＦ‐ｂｅｔａｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎａｒ‐

４７‐５７．

［１９］Ｒｏｍａｎ‐ＢｌａｓＪＡ，ＳｔｏｋｅｓＤＧ，ＪｉｍｅｎｅｚＳＡ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆ

ｔｉｃｕｌａｒｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＣａｒｔｉｌａｇｅ，

６５（１）：９９‐１０４．

［１３］ＳａｋａｏＫ，ＴａｋａｈａｓｈｉＫＡ，ＭａｚｄａＯ，ｅｔａｌ．Ｅｎｈａｎｃｅｄｅｘ‐２００７：２７（１２）：１３６７‐１３７７．

［２０］ＮｉｘｏｎＡＪ，Ｂｒｏｗｅｒ‐ＴｏｌａｎｄＢＤ，ＢｅｎｔＳＪ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｍｏｄｉｆｉ‐

ｃａｔｉｏｎｏｆｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓｗｉｔｈｉｎｓｕｌｉｎ‐ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ‐１ｅｎ‐２００７，３７９：２０１‐２０３．

ｈａｎｃｅｓｃａｒｔｉｌａｇｅｈｅａｌｉｎｇｉｎａｎｅｑｕｉｎｅｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＣｌｉｎＯｒｔｈｏｐ，ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｇｅｎｅｆａｍｉｌｙｉｎｂｏｎｅｆｏｒｍａ‐ｔｉｏｎａｎｄｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎＯｒｔｈｏｐ，２００５，３４６（１３）：２６‐３７．

［１４］ＤｏｓｓＦ，ＭｅｎａｒｄＪ，ＨａｕｓｃｈｉｌｄＭ，ｅｔａｌ．ＥｌｅｖａｔｅｄＩＬ‐６ｌｅｖｅｌｓｉｎ

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＳｃａｎｄＪＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２００７，３６（２）：１３６‐１４３．ｔｈｅｓｙｎｏｖｉａｌｆｌｕｉｄｏｆｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓｐａｔｉｅｎｔｓｓｔｅｍｆｒｏｍｐｌａｓｍａ

［２１］ＷｏｚｎｅｙＪＭ，ＲｏｓｅｎＶ．Ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｎｄ

［１５］ＳａｋａｏＫ，ＫｅｎｊｉＡ．ＴａｋａｈａｓｈｉＹＡ，ｅｔａｌ．Ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓｄｅ‐

８，ａｎｄｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ‐１３ｉｎｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｊ［１６］张华，倪卫东．转化生长因子‐β与骨折愈合［Ｊ］．重庆医

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［１７］ＳａｋｉｍｕｒａＫ，ＭａｔｓｕｍｏｔｏＴ，ＭｉｙａｍｏｔｏＣ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ

ｉｎｓｕｌｉｎ‐ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＩｏｎｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｆｏｌｄ［Ｊ］．ＣｅｌｌｅｓＴｉｓｓｕｅｓＯｒｇａｎｓ，２００６，１８３（２）：５５‐６１．ｂｅｔａ１ｉｎｄｕｃｅｄｃｈｏｎｄｒｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｓｙｎｏｖｉｕｍ‐ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓ‐ＢｏｎｅＭｉｎｅｒＭｅｔａｂ，２００９，２７（４）：４１２‐４２３．

ｒｉｖｅｄｆｒｏｍｏｓｔｅｏｐｈｙｔｅｓｐｒｏｄｕｃｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ‐６，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ‐

［２２］ＭｅｒｒｉｈｅｗＣ，ＫｕｍａｒＢ，ＨｅｒｅｔｉｓＫ，ｅｔａｌ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｅｎ‐

ｄｏｇｅｎｏｕｓｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｐｒｏｔｅｉｎ‐１ｗｉｔｈｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｕ‐９０７．

ｍａｎａｒｔｉｃｕｌａｒｃａｒｔｉｌａｇｅ［Ｊ］．ＯｒｔｈｏｐＲｅｓ，２００３，２１（５）：８９９‐［２３］ＮａｋａｓｅＴ，ＭｉｙａｊｉＴ，ＴｏｍｉｔａＴ，ｅｔａｌ．Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅ

ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ‐２ｉｎｈｕｍａｎｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓｃａｒｔｉｌａｇｅａｎｄｏｓｔｅｏｐｈｙｔｅ［Ｊ］．ＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＣａｒｔｉｌａｇｅ，２００６，１１（３６）：２７８‐２８４．

［２４］ＣｏｏｋＳＤ，ＷｏｌｆｅＭＷ，ＳｕｌｋｅｌｄＳＣ，ｅｔａｌ．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕ‐

ｍａｎｏｓｔｅｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ‐１（ｒｈＯＰ‐１）ｈｅａｌｓｓｅｇｍｅｎｔａｌｄｅ‐ｆｅｃｔｓｉｎｎｏｎｈｕｍａｎｐｒｉｍｕｔｅｓ［Ｊ］．ＢｏｎｅＪｏｉｎｔＳｕｒｇ，２００７，７７（２１）：７３４‐７５０．

ｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｃｕｌｔｒｕｅｄｉｎａｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃａｃｉｄｓｃａｆ‐［１８］ＴｓｕｒｉｔａｎｉＫ，ＴａｋｅｄａＪ，ＳａｋａｇａｍｉＪ，ｅｔａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐ‐

ｔｏｒ‐ｌｉｋｅｆａｃｔｏｒ１ｉｓｈｉｇｈｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｄａｍａｇｅｄｈｕｍａｎ（上接第３６７页）３．６　加强严重危及儿童生命的疾病防治研究，提高治疗严重儿童疾病科研及临床研究能力　目前儿童先天性心脏病、白血病和实体肿瘤、脑瘫和终末期肝病等严重危及儿童健康的疾病是主要造成儿童死亡的重要原因。由于经济和社会的发展，随着诊治手段和治愈的可能性增加，患者对这些严重疾病的诊治需求日趋强烈。因此应当大力组织开展科技攻关，支持临床开展创新技术，针对严重疾病患儿的救治也是提高儿童健康水平的重要组成部分。针对这些突出问题，可以由科技、卫生、民政部门分别组织，在本市高水平的儿童医疗机构开展儿童重大疾病科技攻关课题，建立儿童重大疾病诊治中心，提高重庆市整体医疗水平在西部地区的辐射力度。参考文献：

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出版社，２００９．７６‐７８．［２］杨帆．重庆市多项措施降低新生儿出生缺陷率［Ｎ］．重庆

日报，２００９‐４‐１３（３）．

（收稿日期：２０１０‐０３‐１０　修回日期：２０１０‐０９‐２８）

［３］重庆市统计局．重庆统计年鉴２００９［Ｍ］．重庆：中国统计

出版社，２００９．７４‐７５．［４］中国卫生部．婚前检查保健情况（合计）［Ｊ］．中国卫生统

计年鉴，２００９，７（７‐１）：３２５．［５］何俊林，刘学庆．重庆市主城区早孕期妇女叶酸与出生缺

陷预防认知调查［Ｊ］．重庆医学，２００９．３８（１５）：１８５１‐１８５２．［６］黎海芪．儿童保健学［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２００９．［７］程斌，汪早立，杨志勇．新型农村合作医疗对促进农村孕

产妇住院分娩的作用［Ｊ］．中国妇幼保健，２００８，１０：１３２３‐１３２４．［８］朱丽萍，秦敏，贾万梁．上海市全覆盖孕产期保健管理及其效果［Ｊ］．中国妇幼保健，２００８．２３：１３２１‐１３２２．［９］宋爱华，王宏等．影响农村孕产妇保健的卫生系统研究

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２００８，３７（２０）：２２６１‐２２６２．

（收稿日期：２０１０‐０９‐０２　修回日期：２０１０‐０９‐０９）

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每个专题组稿文章数不超过１５篇。在同一专题中，同一单位、同一科室不超过８篇，同第一作者不超过２篇，同一通讯作者不超过３篇。