破骨细胞生物学特征的研究与进展

中国组织工程研究 第21卷 第11期 2017–04–18出版

Chinese Journal of Tissue Engineering Research April 18, 2017 Vol.21, No.11

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破骨细胞生物学特征的研究与进展

谢冰洁，冯 捷，韩向龙(四川大学华西口腔医院正畸科，国家口腔疾病重点实验室，四川省成都市 610041) ·综述·

引用本文：谢冰洁，冯捷，韩向龙. 破骨细胞生物学特征的研究与进展[J].中国组织工程研究，2017，21(11):1770-1775.

DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.11.023 ORCID: 0000-0003-1062-5031(韩向龙)

文章快速阅读：

文题释义：

骨硬化症：又称大理石骨症，是一种少见的全身性骨结构发育异常的先天性疾病。患此病者骨骼硬化，骨质变密，并失去原来的结构，犹如大理石，该病病症与骨质疏松症相反。目前发病原因尚不明确，可能与骨质吸收异常有关。研究显示RANKL 或RANK 蛋白基因的缺乏会因无法形成破骨细胞而导致骨硬化症。

骨免疫学：大量研究证实，骨与免疫之间存在相互关系，不仅免疫系统影响骨，骨也会相应的调节免疫系统，免疫系统和骨骼系统存在着共同的骨代谢转录因子和信号转导途径，骨免疫参与了许多骨科疾病的发生与发展。骨免疫学的提出是为了描述骨骼系统与免疫系统间的相互作用，对骨免疫的深入研究可以为相关骨疾病的病理机制、防治方法提供新的有效途径。

摘要

背景：骨组织处于不断塑建与重建的动态过程。成骨细胞生成骨质与破骨细胞吸收骨质的过程相互影响，共同维持着骨组织的动态平衡。破骨细胞作为骨组织中具有骨质吸收功能的细胞，其独特的功能吸引了众多学者对其进行研究。近几年，随着基因敲除技术、生物分子技术等技术的飞速发展，对破骨细胞的研究逐渐深入。 目的：对最近破骨细胞形成、分化、功能不同分子机制及其调控因子的相关研究进行综述。

方法：由第一作者检索1980至2015年PubMed 数据库中与破骨细胞形成、分化、功能的不同分子机制及调控因子研究相关的文献，以“osteoclast ，molecular regulation，bone resorption，regulation mechanisms”为检索词，并进行系统整理、总结和分析。

结果与结论：①共检索到文献151篇，按照纳入和排除标准进行筛选，最终共纳入英文文献29篇；②通过对文献认真阅读及分析，结果表明，RANK/RANKL/OPG轴对于骨质的形成和吸收过程具有关键的调节意义，研究破骨细胞信号通路及相关分子机制对骨关节疾病、成骨过程、骨免疫学、生物材料等方面的探索均有十分重要的影响。 关键词：

骨科植入物；骨植入物；破骨细胞；生理功能；信号通路；骨塑建；骨吸收；国家自然科学基金 主题词：

破骨细胞；信号传导；生物相容性材料；组织工程； 基金资助：

国家自然科学基金(81371172)

Research advance in the biological characteristics of osteoclasts

Xie Bing-jie, Feng Jie, Han Xiang-long (Department of Orthodontics, West China School/Hospital of Stomatology, Sichuan University, National Key Laboratory for Oral Diseases, Chengdu 610041, Sichuan Province, China)

Abstract

BACKGROUND: Bone is a connective tissue that continuously modeling and remodeling. The dynamic

1770

P .O. Box 10002, Shenyang 谢冰洁，女，1993年生，贵州省毕节市人，汉族，2016年四川大学华西口腔医学院毕业。

通讯作者：韩向龙，博士，博士后，副教授，四川大学华西口腔医院正畸科，国家口腔疾病重点实验室，四川省成都市 610041

中图分类号:R318 文献标识码:A 文章编号:2095-4344 (2017)11-01770-06 稿件接受： 2017-01-16

Xie Bing-jie, Department of Orthodontics, West China School/Hospital of Stomatology, Sichuan University, National Key Laboratory for Oral Diseases, Chengdu 610041, Sichuan Province, China

Corresponding author: Han Xiang-long, M.D., Associate professor, Department of Orthodontics, West China School/Hospital of Stomatology, Sichuan University, National Key Laboratory for Oral Diseases, Chengdu 610041, Sichuan Province, China

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homeostasis of bone is regulated by the process of osteoblasts synthesizing bone matrix and osteoclasts absorbing

bone matrix. Osteoclasts have always been attracting numerous researches for its bone absorption. Along with the rapid development of gene knockout, biomolecular and other technologies, we have gone deeper and further lifting the veil of osteoclasts.

OBJECTIVE: To overview the research regarding the molecular mechanisms and regulating factors of osteoclast formation, differentiation and function.

METHODS: The first author retrieved PubMed database for the articles concerning molecular mechanisms and

regulating factors of osteoclast formation, differentiation and function published from 1980 to 2015 using the keywords of “osteoclast, molecular regulation, bone resorption, regulation mechanisms”. Subsequently, a systamatice management, summary and analysis was performed.

RESULTS AND CONCLUSION: A total of 151 literatures were searched, and 29 eligible articles were ultimately enrolled according to the inclusion and exclusion criteria. RANK/RANKL/OPG axis plays a significant role in modulating bone formation and resorption. Understanding the signaling pathways and molecular mechanisms of osteoclasts is of great significance for exploring osteoarticular diseases, osteogenesis, osteoimmunology, biomaterials and other aspects. Subjects headings: Osteoclasts; Signal Transduction; Biocompatible Materials; Tissue Engineering Funding: the National Natural Science Foundation of China, No. 81371172

Cite this article: Xie BJ, Feng J, Han XL. Research advance in the biological characteristics of osteoclasts. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2017;21(11):1770-1775.

0 引言 Introduction

骨组织重建过程是通过一群共同发挥各自作用、相互协调的细胞组成的基底多细胞单位完成的，其中包括吸收骨质的破骨细胞、形成再生骨质的成骨细胞、产生骨基质的骨细胞，以及覆盖在骨表面为该过程提供血供的骨衬里细胞(bone lining cells)。破骨细胞是来源于骨髓造血系细胞的多核细胞，其骨质吸收功能对于维持骨骼的完整性和平衡性有着重要的意义，直接影响着骨质疏松症、骨折等疾病的发生发展，而其生物活性又受到一系列信号分子的调控，故对破骨细胞的研究直接影响着相关疾病的治疗展进行综述。

[1-2]

细胞是由骨髓中的髓系祖细胞分化而成的单核巨噬细胞相互融合，所形成的多核巨细胞。早期未成熟的增殖性单核吞噬细胞被称为破骨细胞前体，在化学因子的作用下进入血液循环，再在基底多细胞单位所释放的信号因子的作用下进入骨结构腔体，在各种化学因子、转录因子、细胞因子等信号因子的刺激下融合为多核细胞并最终活化为破骨细胞

[3-4]

[2]

。有研究称原发细胞如胚胎干

[5]

细胞、前B 细胞可形成破骨细胞，虽其生理学意义不详，但至少表明破骨细胞的来源不是单一的。

2.1.2 破骨细胞的分化 许多信号分子在破骨细胞形成、分化、活化、存活、功能发挥的过程中起着积极或消极的调节作用，其中最关键的2个因子——巨噬细胞集落刺激因子与核因子κB受体激活蛋白配体(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL) 贯穿破骨细胞形成、分化、活化、发挥功能全过程

[6-7]

。文章对破骨细胞的生物学研究进

1 资料和方法 Data and methods

1.1 资料来源 由第一作者检索1980至2015年PubMed 数据库，以“osteoclast ， molecular regulation，bone resorption，regulation mechanisms”为检索词。 1.2 纳入标准 ①文章具有原创性，所述内容需为破骨细胞形成、分化、功能过程的分子机制及其调控分子的体内外研究文章或相关综述；②同一领域选择近期发表或在权威杂志上发表的文章。 1.3 排除标准 重复性研究。

1.4 数据的提取 计算机初检得到151篇文献，阅读标题和摘要进行初筛，排除观察对照内容、因素、目的不同重复报道的研究，及文献内容与破骨细胞生物学研究不相关的内容。

1.5 质量评估 按入选排除标准筛选，由全体作者共同对检索所得文献的质量进行评估，最终共纳入29篇文献。

。

巨噬细胞集落刺激因子(也称为集落刺激因子1) 在骨微环境中主要由成骨细胞、骨髓间质细胞和骨细胞表达。巨噬细胞集落刺激因子的受体为前体细胞上的c-Fms ，是一种跨膜蛋白，属酪氨酸激酶受体，其胞内段含多个酪氨酸残基。巨噬细胞集落刺激因子最关键的作用是促进核因子κB受体激活蛋白(receptor activator of NF-κB，RANK) 在破骨细胞前体细胞膜上的表达，增强RANK 与RANKL 的结合活性。巨噬细胞集落刺激因子受体为前体细胞上的c-Fms ，是一种跨膜蛋白，属酪氨酸激酶受体，其胞内段含多个酪氨酸残基，M-SCF 与c-fms 结合后活化其胞内的残基，引发级联反应，磷酸化DNAX-激活蛋白12以及无受体酪氨酸激酶(Syk)，激活细胞外信号调节激酶(ERK)、生长因子受体结合蛋白2以及丝/苏氨酸蛋白激酶/磷脂酰肌醇-3-激酶(Akt/PI3K)，调控破骨细胞前体的增殖、分化与存活。c-Fms 胞内段中，目前已知Y544，Y559，Y697，Y706， Y721，Y807，Y921，Y974这8个残基可被反氏磷酸化而作为信号分子的对接点，其中Y544，Y559，Y697，

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[3]

2 结果 Results

2.1 破骨细胞的来源、分化及凋亡

2.1.1 破骨细胞的来源 40多年前，不同动物模型研究均显示，与由间质细胞分化而成的成骨细胞不同，破骨

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谢冰洁，等. 破骨细胞生物学特征的研究与进展 Y721，Y807，Y921对前体细胞对增殖有明确的积极作用。但这些残基在破骨细胞增殖、分化、存活过程中的作用机制仍存在争议。研究发现，缺乏巨噬细胞集落刺激因子的小鼠会患上骨硬化症，这正是由于破骨细胞缺乏所导致骨重塑失衡的表现。不表达RANK 的前体细胞在巨噬细胞集落刺激因子的刺激下可形成破骨细胞，推论这是因为巨噬细胞集落刺激因子诱导了RANK 的表达，经RANK/RANKL通路促进破骨细胞的形成分化

[8-9]

。

RANKL 属肿瘤坏死因子蛋白超家族成员，可由成骨细胞谱系细胞，T 、B 淋巴细胞，内皮细胞表达；软骨内成骨时主要由肥厚的软骨细胞表达；在机械应力下的骨重建过程中，RANKL 主要由骨细胞表达。巨噬细胞集落刺激因子作用的发挥依赖于RANKL 的存在。巨噬细胞集落刺激因子主要调控破骨细胞的增殖和存活，也可通过Akt 、c-Fos 、ERK 与RANKL 作用，参与分化末期，而破骨细胞的分化过程主要由RANKL 直接控制。不同于别的细胞因子，RANKL 与破骨细胞上的受体RANK 相连接，RANKL 介导的信号分子便通过RANK 的胞内信号通路诱导释放核因子，直接调控破骨细胞分化相关基因的表达[8]

。RANKL 分为游离形式与膜结合形式，但膜结合形式具有更高的活性[7]

。大多促进破骨细胞形成和分化的因子均可诱导成骨细胞与间质细胞表达RANKL [9]

。

RANK 是RANKL 的同源受体，可由骨髓来源的树突状细胞、活化的T 细胞和破骨细胞前体表达。RANK 对破骨细胞分化、淋巴结形成、B 细胞发育十分关键

[10]。RANK -/-小鼠显示严重的骨硬化症表型、B 细胞发育受损、有明显的髓外造血，有黏膜相关的淋巴组织但无外周淋巴结

[11]

。RANK 缺乏内源性激酶活性，不能磷酸化

并激活细胞内信号分子，需通过召集肿瘤坏死因子受体激活因子发挥功能。肿瘤坏死因子受体激活因子1，2，3，5，6均可与RANK 相互作用，但只有TRAF6是诱导破骨细胞分化和活化基因表达的相关信号蛋白的关键衔接分子。RANK 只含有3个功能性TRAF 结合基序：Motif 1、2、3可介导破骨细胞形成和功能，其中破骨细胞的存活主要由Motif 1调控。这些基序可激活6条主要信号通路(核因子кB、JNK 、ERK 、p38、NFATc1、Akt) 调节破骨细胞形成、功能和存活

[8，11-12]

，见图1。

转录因子如激活T 细胞核因子1(Nuclear factor of activated T-cells， cytoplasmic 1，NFATc1) 、核因子κB、MITF 、c-Fos 可激发特定基因段的转录，是破骨细胞分化相关的重要因子。NFATc1是破骨细胞分化的关键调节分子，破骨细胞前体对RANKL 的最早反应即是召集RelA/p50和NFATc2至NFATc1，在钙离子的刺激下，诱导NFATc1短时的大量自我增殖、RANK 活化抑制分子表达的减少，使破骨细胞生成得以发生

[13]

。核因子кB与NFATc2可共同诱导NFATc1的表达[3]

。NFATc1可诱导积极调节子如组织蛋白酶K 、抗酒石酸酸性磷酸酶、降血

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谱系定向

破骨细胞生成

图1 调节破骨细胞生成的主要RANK 信号通路示意图[12]

图注：图中问号

能。 (?)代表该信号分子或信号通路尚未完全确认其功

钙素受体、液泡ATP 酶(v-ATPase)、破骨细胞相关受体(OSCAR)、β3整合素等基因的表达，也可诱导消极调节子抑制子如B 淋巴细胞诱导成熟蛋白1的表达，促进成熟破骨细胞的形成κ

[11，14]

。MITF 可激活巨噬细胞集落刺激

因子受体表达[4]

。RANK 诱导c-Fos 的表达可活化AP-1蛋白，诱导破骨细胞的形成，c-Fos 基因的缺失会造成破骨细胞和巨噬细胞间细胞系分化的转变

[15]

。

不同的化学因子直接或间接对破骨细胞的分化有积极或消极的影响。甲状腺素可直接作用于破骨细胞前体刺激破骨细胞分化，但具体机制不详，有学者认为部分原因是由于T3可增加破骨细胞前体c-Fos mRNA的表达

[16]

。脂多糖、白细胞介素1可激活前体细胞的存活和聚

合；肿瘤坏死因子α在巨噬细胞集落刺激因子存在的条件下直接刺激前体细胞分化为破骨细胞。APRIL 、BAFF 、神经生长因子、类胰岛素生长因子Ⅰ和类胰岛素生长因子Ⅱ可代替RANKL 刺激破骨细胞分化和活化[5，17]

。白细

胞介素6、白细胞介素11可刺激破骨细胞形成；但其机制

有待进一步研究

[18]

。白细胞介素34可在缺乏巨噬细胞集

落刺激因子时促进RANKL 诱导的破骨细胞生成。白细胞介素12、白细胞介素18可通过幼稚T 细胞诱导粒细胞集落刺激生物因子，γ-干扰素等的表达抑制破骨细胞形成[3]

。在关节炎性病变研究中，学者同样发现了其他路径可诱发骨吸收，而这一过程中形成破骨细胞的前体细胞来源不明确[8]

。

骨保护素是骨吸收的主要抑制分子，可作为诱导受体与RANKL 结合从而阻止与RANKL 与RANK 的相互作用，阻断破骨细胞前体向破骨细胞的分化以及成熟破骨细胞的活化。增加RANKL 表达的生长因子和细胞因子也能增加骨保护素的表达，但不及RANKL 强，故总体仍是促进骨质吸收。转化生长因子β、白细胞介素4、白细胞介素12、白细胞介素13、白细胞介素18可抑制破骨细胞形成分化过程[3]

。降钙素可抑制破骨细胞的成熟与活化

[18-20]

，

但其抑制作用有限，可能由于随着mRNA 的下调和受体的降解，破骨细胞逐渐失去对降钙素的敏感度所造成

[18]

。

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谢冰洁，等. 破骨细胞生物学特征的研究与进展 2.1.3 破骨细胞的凋亡 破骨细胞的凋亡由2个不同的信号通路控制，一个由死亡受体(肿瘤坏死因子受体家族，含细胞内死亡结构域) 开始，一个由Bcl-2家族蛋白调节。2个通路均可活化半胱天冬酶，该酶可通过裂解特异性底物诱导细胞凋亡

[21]

。

转化生长因子β是最早发现调控破骨细胞凋亡的因子。在骨髓细胞中表达，可通过TAK1/MEK/AKT调节破骨细胞中核因子κB的活性直接影响破骨细胞活性。也可在骨吸收过程中由骨基质释放，在破骨细胞褶皱边缘的酸性环境中被激活[3]

；还可吸引成骨细胞至吸收区域作为偶联因子[4]

。Fas 信号分子诱导破骨细胞凋亡，雌激素可通过提高破骨细胞中Fas 配体的表达诱导破骨细胞凋亡，雌激素受体α可抑制调节破骨细胞活性相关基因的表达，但不影响破骨细胞前体的增殖和融合[3]

。Src 抑制剂导致破骨细胞凋亡，但Src -/-小鼠破骨细胞的凋亡并不增加，因有别的因子作补偿。PTH 和1，25(OH)2-维生素D3可通过刺激RANKL 的表达、减少骨保护素的表达防止破骨细胞凋亡，其局部浓度对决定破骨细胞的存活和形成具有重要的决定性作用[17，21]。

2.2 破骨细胞的生物学作用

2.2.1 破骨作用 破骨细胞以其骨质吸收功能为人所知晓。破骨细胞大多通过整合素玻连蛋白受体(αVβ3整合素) 与kindlin-3结合连接到骨表面。kindlin-3是一种在血小板和白细胞中表达的蛋白，聚集至整合素黏附处，可在破骨细胞活化早期阶段激活β3整合素。αVβ3与其配体结合，促进Src 酪氨酸激酶表达，使胞外信号进入细胞，活化多条Src 依赖信号通路，将破骨细胞活化相关蛋白如Syk 磷酸化。RANK 可通过Src 与αVβ3连接，形成复合物，激活Slp-76、Vav3、Rac 、Syk 后可招募磷酸化DNAX -激活蛋白12和Slp-76，形成衔接蛋白复合物，活化小Rho 家族GTP 酶(包括Rac) [3]。

αVβ3通过其胞内段的β3亚单位，与骨基质共同形成细胞骨架，使破骨细胞在骨-细胞界面发生极化。破骨细胞极化后，基质溶酶体分泌酸性囊性物质与基质膜相融合形成真正的吸收器官——褶皱缘膜；膜可分为内部的“吸收区”和外部的“融合区”，骨质降解后的产物通过胞饮作用从这两个功能区释放入血

[12]

。大量丝状肌动蛋

白在膜周边的环形胞质区形成伪足结构，该区缺乏其他细胞器，称为亮区。褶皱缘膜与亮区共同形成致密的封闭区

[12，15]

，见图2。

破骨细胞对骨质的吸收需要先将微环境进行酸化，该过程最主要的分子机制是液泡H +

-ATP 酶定位到褶皱缘，将质子分泌到胞外的骨质吸收区，膜上的氯通道蛋白7氯离子通道在细胞外的酸性条件下分泌Cl -

，H +

和Cl

-

形成HCl ，溶解羟基磷灰石晶体，为蛋白溶解酶降解骨基质蛋白提供酸性条件；同时破骨细胞还可产生组织蛋白酶K 溶解骨基质，促进骨组织的吸收

[4，22]

。此时细胞内pH

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图2

破骨细胞进行骨质吸收时形成的4个不同的浆膜区示意图[15]

图注：图中 FSD 即fusion zone，破骨细胞吸收骨之后的分解物从该处分泌到细胞外；

BL 即basolateral membrane，为封闭区的基底外侧膜；SZ 即sealing zone，即封闭区；RB 即ruffled border，

为真正的骨质吸收区。

的稳定可能通过基底膜上的HCO -/Cl-

转换器、Na +/H+

逆向转运蛋白及其他阳离子阴离子转换器完成

[23]

。亮区的

具体作用究竟是从细胞外环境中隔离开吸收微环境，还是作为基质识别结构使整合素传递细胞外源性信号促进骨质降解仍有争议，还需进一步研究确定[22]

。有体外研

究显示，破骨细胞不仅表达氯通道蛋白7，其内的氯通道

蛋白3也可通过细胞器酸化促进骨质吸收

[24]

。有研究探索

质子泵抑制剂作为抗骨质吸收药物，但由于该液泡质子泵不具有破骨细胞特异性；氯离子通道抑制剂同理，故该研究临床意义并不大

[15]

。

Src 通路涉及到的信号因子包括磷酸化DNAX -激活蛋白12(ITAM类) 、Slp76、GTP 酶等。除此外，有强烈促进骨吸收的因子还包括甲状旁腺激素、维他命D3、前列腺素、皮质类固醇等。而对于抑制骨吸收的机制中，目前研究较为深入的是RANKL/OPG轴。

RANKL 或骨保护素可由骨细胞、成骨细胞或基质细胞表达，骨保护素与RANKL 结合可阻滞破骨细胞前体的聚合和分化，其对破骨细胞功能对抑制或促进由两者间的比率所决定。当RANKL 高表达时，促进破骨细胞分化并维持其生存；当骨保护素高表达时，则抑制破骨细胞生成并导致破骨细胞凋亡[4]

。RANKL 与骨保护素的比例可调控骨的形成和吸收，钙离子浓度可对该轴的功能进行调控。大豆提取物可以刺激成骨细胞产生骨保护素，升高OPG/RANKL比例，降低NFATc1活性而抑制RANKL 介导的破骨细胞分化过程

[25]

。决定破骨细胞附

着部位的机制曾存在疑问，现在有研究证实在出现微小裂隙的骨组织中，凋亡的骨细胞会诱导周围骨细胞产生RANKL ，提高RANKL/OPG比例，诱导此处破骨细胞的形成分化并附着，参与微小裂隙的骨重塑。小鼠缺乏RANKL 或RANK 蛋白的基因会因无法形成破骨细胞而导致骨硬化症；缺乏骨保护素的小鼠会因破骨细胞分化的增加而出现早期骨质疏松症；转基因的小鼠过度表达

1773

谢冰洁，等. 破骨细胞生物学特征的研究与进展 骨保护素会因后期破骨细胞分化的下降而导致骨硬化症。故RANKL/RANK/OPG轴在骨骼发育以及骨重建中发挥扮演着重要的角色

[12]

。

2.2.2 其他作用 破骨细胞是已知最主要参与骨吸收的细胞，但除此之外，破骨细胞还具有其他的生物学作用。至今所发现的分别有造血调控作用、骨形成调控作用、骨内血管生成调控作用、骨钙素的激素作用

[12，26-29]

。

许多破骨细胞酶(如组织蛋白酶K) 通过造血干细胞调控因子如CXCL12等参与造血干细胞的维持和运动，随着局部及全身钙离子浓度的提高，破骨细胞参与造血干细胞在骨内膜的植入，但其影响机制仍需进一步研究

[12，26]

。

研究者发现部分针对破骨细胞的疗法将会牵连到骨髓干细胞。用双磷酸盐抑制破骨细胞分化的同时，骨髓中骨髓干细胞数目将减少；而前列腺素E2可激活骨吸收，同时骨髓中骨髓干细胞数目升高。这些发现表明破骨细胞与造血干细胞相关，但其机制仍有待研究

[28]

。

在酶裂解和/或酸性pH 形成的吸收微环境下由骨基质释放强成骨细胞合成代谢剂，大量细胞因子从骨组织中释放，如转化生长因子β、骨形成蛋白、成纤维细胞生长因子、类胰岛素生长因子Ⅰ；或由破骨细胞分泌的细胞因子，既破骨因子，如TRAcP 、SLP 、骨形成蛋白6、Wnt10b 、肝细胞生长因子等，在骨形成部位招募成骨细胞前体，并诱导其分化，从而促进骨基质沉积和矿化。该骨生成作用始于骨吸收过程

[12，26]

。

破骨细胞可通过骨吸收时骨基质对转化生长因子β的释放和活化，调控内皮细胞对血管内皮生长因子的表达，通过对内皮细胞旁分泌的刺激对血管的生成进行调控，另外破骨细胞通过旁分泌途径，即核因子κB和低氧诱导因子1α通路对成骨细胞功能的调控也可间接影响血管生成

[26]

。

骨可维持多数外周器官的稳态，其中骨钙蛋白对于维持体内稳态尤为重要，骨钙素在破骨细胞骨吸收的酸性pH 环境中脱羟基活化，从而调控能量代谢、雄性生殖以及脑部的发育。骨钙素水平可作为胰岛素分泌、敏感性以及睾丸酮水平的可靠标记。在骨改建微环境中，局部pH 值降低可使骨钙蛋白去羧酸化，从而使得骨钙蛋白能够行使其功能，参与机体稳态调节。破骨细胞功能受损会使活化的骨钙素释放减少、对外周器官的影响降低

[26-29]

。

2.2.3 细胞间相互作用 参与骨重塑的基本细胞，包括破骨细胞、成骨细胞及骨细胞，它们之间存在着细胞间相互作用。成骨细胞可分泌RANKL 及巨噬细胞集落刺激因子，它们对于破骨细胞的分化及活化有着关键作用。破骨细胞也可通过旁分泌途径产生如肝配蛋白、臂板蛋白、丛状蛋白等因子直接影响成骨细胞的形成及生理功能。骨细胞除表达RANKL 和分泌巨噬细胞集落刺激因子外，还可分泌骨硬化蛋白促进破骨细胞的分化形成及破骨作用。骨硬化蛋白是WNT 信号通路中的一种信号分

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子，该通路对所有参与骨重塑基本细胞不可或缺，在骨组织的稳态调节中有着极为重要作用。

3 破骨细胞研究的临床展望 Prospect

破骨细胞功能异常会造成骨质吸收的异常，若其功能亢进，会引起骨退行性病变如骨质疏松症、癌症的骨转移、关节炎等；若其功能障碍或衰退，会造成骨硬化症、致密性成骨不全、Paget’s病、大块骨溶解病等。骨相关疾病的药物主要从破骨细胞的分化、功能与凋亡三方面影响其对骨质的吸收过程。

因RANK/RANKL/OPG轴对于骨质的形成和吸收过程具有关键的调节意义，现今许多研究都以对该轴的作用为重点。对RANKL 的抑制可作为过多骨质吸收的理想治疗策略，如重组骨保护素、全人类抗RANKL 阻断抗体、RANK-Fc 在临床试验中均能有效阻断RANKL 和骨质吸收。但因长期使用是否会对组织和免疫系统有副作用仍不详，故还在研究阶段。双膦酸盐与骨基质有高亲和力，能诱导破骨细胞的凋亡

[11，15，18]

。也有报告显示

长期服用双膦酸盐会导致股骨骨折，静脉注射双膦酸盐或地诺塞麦(Denosumab，RANKL 的单抗) 会导致关节骨坏死

[22]

。依诺沙星的双膦酸盐衍生物具有选择性抑制

破骨细胞的功能。因其并不影响破骨细胞特异性蛋白的表达浓度，可以此抑制破骨细胞依赖的正畸牙移动过程。有学者提出可通过基因敲除组织蛋白酶K 阻断骨吸收的过程

[26]

。

破骨细胞信号通路的研究为研制靶向阻断破骨细胞分化和功能的新药提供了新方向：RANKL 参与了骨髓瘤、骨大细胞癌等疾病中破骨细胞的形成分化过程，通过阻断RANK/RANKL通路可阻止破骨细胞的分化过程，防止骨吸收、维持骨密度、降低骨折风险。骨吸收时破骨细胞会向胞外分泌蛋白酶K ，基因敲除或阻断组织蛋白酶K 将阻碍骨吸收进程，这也将是药物研究的新方向。有学者提出可通过研究破骨细胞的核受体，靶向调控这些精密代谢传感器，从分子水平来控制相关疾病的发生。转录因子FBI-1/OCZF/LRF可以调节破骨细胞的形成和凋亡，调控该转录轴有望治疗慢性关节炎、减少骨量流失。

在骨组织稳态的研究中不应该忽视年龄的影响。年龄增长会促进促炎性因子的积累，增强成髓细胞作用和破骨作用，这将启发相关疾病的研究和药物的研发。破骨细胞在吸收骨基质的过程中，释放的部分生长因子可影响成骨细胞的分化和活性，故也可通过研究破骨细胞了解骨质形成的相关机制

[22]

。免疫细胞在破骨细胞生成

的过程中作用机制很复杂，破骨细胞生成也会影响淋巴结形成、B 细胞成熟以及免疫反应等，并以此催生了骨免疫学，对其复杂机制以及相关疾病治疗的研究也正如火如荼的进行中。在癌症原发病灶发现破骨细胞的存在

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谢冰洁，等. 破骨细胞生物学特征的研究与进展 提示，破骨细胞的存活可不仅仅依附于骨组织，除了从破骨细胞入手对骨疾病的治疗进行研究外，还可能通过研究其与其他系统的相关疾病发生发展的关系为今后的治疗提供新思路与新途径

[3，15]

。可吸收生物材

料可将破骨细胞生成与生物吸收过程相统一，研究破骨细胞在其中的功能机制对组织工程也有相当大的前景。相信随着科学技术的发展，研究手段的逐步提高，对破骨细胞作用机制及相关疾病治疗的研究终会拨云见日。

致谢：感谢韩向龙老师团队对查阅文献与论文写作的帮助，感谢华西口腔医学院提供的平台。

作者贡献：第一、二作者和通讯作者构思并设计文章大纲，共同对检索的文章进行分析，所有作者共同起草，由通讯作者审校并投递。

利益冲突：所有作者共同认可文章无相关利益冲突。 伦理问题：无涉及伦理冲突的内容。

文章查重：文章出版前已经过CNKI 反剽窃文献检测系统进行3次查重。

文章外审：文章经国内小同行外审专家双盲外审，符合本刊发稿宗旨。

作者声明：文章第一作者对研究和撰写的论文中出现的不端行为承担责任。论文中涉及的原始图片、数据(包括计算机数据库) 记录及样本已按照有关规定保存、分享和销毁，可接受核查。

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