抗肿瘤药Vorinostat的合成
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中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2009。40(2)
抗肿瘤药Vorinostatfl勺合成
焦杰,徐文方}
(山东大学药学院药物化学研究所,山东济南250012)
摘要:以辛二酸为原料,通过连续两步混合酸酐法制得抗肿瘤药vorinostat,总收率约62%。关键词:vorinostat;抗肿瘤药;组蛋白脱乙酰酶抑制剂;合成中图分类号:R979.1+9
文献标识码:A
文章编号:1001—8255(2009)02—0086.02
SynthesisofAntitumorAgentVorinostat
JIAOJie,XU
Wen.fang术
(SchoolofPharmaceuticalScience,ShandongUniversity,Jinan250012)
ABSTRACT:Vorinostatwassynthesizedfromsuberieacidbyconsecutivemixedanhydridemethodwith
yieldofabout62%.
Key
an
overall
Words:vorinostat;antitumor
agent;histonedeacety7laseinhibitor;synthesis
Vorinostat(1),化学名为Ⅳ.羟基一Ⅳ’.苯基辛二酰胺,是美国Merck公司研发的首个组蛋白脱乙酰酶抑制剂类抗肿瘤药,2007年7月首次由美国FDA批准上市,临床主要用于治疗顽固复发性、耐药性T细胞淋巴癌,商品名Zolinza¨。。。
1的主要合成路线见图l:①辛二酰氯和苯胺、盐酸羟胺、氢氧化钾溶液“一锅法”制得1H1,收率仅15%~30%,且需经柱色谱分离;②辛二酸经苯胺单酰胺化得到关键中间体辛二酸单酰苯胺(2),2经甲酯化和羟胺化反应制得1bo,总收率35.3%,此
酸羟胺反应制得1[61,总收率58.7%;④辛二酸单甲酯在DCC/HOBt催化下和苯胺缩合,再在氢氧化钾作用下进行羟胺化反应制得1‘”,总收率79.8%,该法原料价昂,成本较高。本研究对方法③进行了改进(图1),用辛二酸先与氯甲酸乙酯反应生成混合酸酐,再与苯胺进行酰化反应得2,无需加热回流且反应时间可缩短为0.5h(文献№J:1.5h),副产物Ⅳ.苯基一Ⅳ一苯基辛二酰胺不溶于氢氧化钠溶液,过滤即可去除;2先与氯甲酸异丁酯反应生成混合酸酐再与盐酸羟胺缩合得到1粗品,最后用二氯甲
法的不足是首步反应需190℃的高温,且收率仅
42%,第二步和第j步反应时间分别为22h矛N26h,且第二步反应需使用离子交换树脂,成本较高;⑨辛二酸与乙酐反应环合得到的环酸酐与苯胺反应,得到的2与氯甲酸乙酯生成混合酸酐后再与盐
烷重结晶即可得到纯品。改进后的工艺后处理简化,成本降低,反应条件温和,总收率为62.2%(文献旧’:58.7%)。
实验部分
辛二酸单酰苯胺(2)
辛二酸(14.Og,0.08m01)溶于无水THF(200m1)
收稿日期:2008—09一17
基金项目:国家科技部863专项研究课题(2007AA022314)
作者简介:焦杰(1980),男,博士研究生,专业方向:抗肿瘤药物合成。
E—mail:jj801223@yahoo.ca
通讯联系人:徐文方(1952),男,教授,博上生导师,从事抗肿瘤药物合成研究。
1、el:0531-88382264
中,冰浴冷却至0℃,加入三乙胺(22ml,0.16moi),缓慢滴加氯甲酸乙酯(16.0ml,0.16t001),加毕同温搅拌5min,滴加苯胺(10.69,0.11m01),滴毕升至室温搅拌0.5h。减压蒸去溶剂,剩余物中加入
1
mol/L盐酸(50m1),过滤,滤饼加至2mol/L氢氧
E.mail:xuwenf@sdu.edu.cn
化钠溶液(100m1)中,过滤除去副产物,滤液中加
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Pharmaceuticals2009,40(2)
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图11的合成路线
2mol/L盐酸调至pH2,析出晶体,过滤,得白色晶体2(14.89,74.3%),mpl86~187"C(文献b1:收率41.7%,mp185~186.5"C)。
Vorinostat(1)
2(8.89,35.3mm01)溶于无水THF(100m1)中,搅拌下冰浴冷却至0℃,加入三乙胺(5.0ml,35.3mm01),滴加氯甲酸异丁酯(5.3ml,35.3mm01),加毕同温搅拌5min,缓慢滴加溶有盐酸羟胺(4.99,70.6mm01)的甲醇溶液(20m1),加毕室温搅拌1h,减压蒸去溶剂,剩余物中加入lmol/L盐酸(100m1),过滤,滤饼用二氯甲烷重结晶,得白色晶体1(7.89,83.7%),mp160-一161℃(文献H。:159~160.5℃)。ESI.MS(m/z):265.3[M+H]+。1HNMR(DMSO.吨)6:10.32(S,1H,OH),9.83(s,1H,
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CH),2.28(t,J=7.5Hz,2H,CH2),1.94(t,J=7.5Hz,2H,CH2),1.57--一1.46(m,4H,CH2CH2),1.27(S,4H,CH2CH2)。
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抗肿瘤药Vorinostat的合成
作者:作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):被引用次数:
焦杰, 徐文方, JIAO Jie, XU Wen-fang
山东大学药学院药物化学研究所,山东济南,250012中国医药工业杂志
CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS2009,40(2)3次
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