羟丙基_环糊精在药剂学中的应用进展
・药学进展・
β2环糊精在药剂学中的应用进展羟丙基2
宋玉英,于 玲,李彦艳,付 鑫
(黑龙江省齐齐哈尔市第一医院药剂科,161000)
β2β2[摘 要] 羟丙基2环糊精(HP2CD)作为β2CD的衍生物,具有水溶性好、毒性低、溶血作用小及局部刺激性轻微等特点,在医药领域已受到广泛重视。目前其在注射剂、口服制剂、局部给药制剂中已有一定应用。该文对其近5a来在药剂学中的应用作一综述。
β2[关键词] 羟丙基2环糊精;药剂学;注射剂;口服制剂
[中图分类号] R943 [文献标识码] A [文章编号] 1004-0781(2010)10-1314-04
环糊精(CD)是由淀粉经酶解环合得到的6～8个葡萄糖分子以α21,4苷键连接的环状低聚物,可在分子水平上包合各种活性成分并赋予新的理化特性,是良好
β2的天然包合材料。常用的环糊精有α2环糊精、环糊精(β2CD)和γ2环糊精3种,其中α2CD和γ2CD溶解性
亲水性衍生物。β2CD上R1、R2、R3上的羟基被羟丙基
β2β2β2取代后,生成22HP2CD,2,32HP2CD,2,62HP2β2CD及2,3,62HP2CD同系物
[3]
。
通过对β2CD的羟丙基化,破坏其分子内的氢键,β2提高水溶性;HP2CD,对热和光稳定,,在醇水溶液HP,也不,绝大部分随大便排出体外,非β2。被HP2CD
;空穴深度大,表面活性
β2强,故应用范围比β2CD更广。与β2CD比较,HP2CD对被包络物质的选择性不同,对某些物质包络的分
大,难于结晶,所需成本高,有潜在毒性,较少应用。而
β2CD克服上述缺点,且在肠道的消化酶和肠道微生物的作用下断链开环形成低聚糖后,可参与机体的代谢,避免在体内蓄积,全无毒载体。此外,β2CD性,,,,降低对胃肠道或眼睛的刺激性,[1]
,因而也是
目前唯一在制药工业中大量应用的CD。
因β2CD中C2和C3羟基之间易形成分子内氢键,导致其水溶性较差,故其应用有一定的局限性。因此,需要对天然β2CD进行修饰,使其具有更优良的性质,从而扩大应用的范围。这也是目前β2CD研究的热点,其中研究比较多就是合成β2CD衍生物。目前主要分为甲基化或烷基化衍生物、羟烷基化衍生物、磺烷基醚化衍生物等几大类,而其应用最为广泛的衍生
β2β2物是羟丙基2环糊精(HP2CD)。笔者对其近年来在药剂学中的应用作一综述。β21 HP2CD的结构及性质
HPβ22CD是由β2CD与1,22环氧丙烷缩合得到的
[2]
β2子比例可能会改变,比β2CD或其他衍生物,如甲基2
CD的表面活性、溶血活性极低,是收集到的安全性资料最广泛药物辅料。
β22 HP2CD在注射剂中的应用
β2HP2CD是美国食品药品管理局(FDA)批准的第一个可以静脉注射的β2CD衍生物。美国强生公司
[5]
β2用HP2CD作增溶剂的伊曲康唑静脉注射剂已上β2市,我国也已批准HP2CD作增溶剂的青蒿素注射液
β2获准进行临床研究。HP2CD可提高难溶性药物的溶解度,提高药物的稳定性,降低药物的刺激性或毒
性,提高药效。
[6]
β2程建明等运用冻干法制备黄芩苷的HP2CD包合物,并对包合物的溶解性进行考查。以20%HP2
β2CD水溶液,在60℃下包合2h,得黄芩苷包合物的平均溶解度为9.381mg・mL,与黄芩苷的溶解度(0.112mg・mL21)比较,增加84倍,为黄芩苷制备成注射剂提供可能。由于喜树碱存在着内酯和羧酸盐两种形式,二者之间存在平衡,其中羧酸盐的药理活性差,且毒性强,而在生理条件下喜树碱多以羧酸盐形式
[7]
β2存在。SETERN等采用HP2CD包合喜树碱后,与
21
[4]
[收稿日期] 2009-12-03 [修回日期] 2010-02-03
[作者简介] 宋玉英(1963-),女,黑龙江齐齐哈尔人,主管药师,学士,从事医院药学工作。电话:(0)[1**********],E2
mail:[email protected]。
[通讯作者] 付 鑫(1983-),男,黑龙江齐齐哈尔人,药师,学士,从事医院药学工作。电话:(0)[1**********],E2mail:
内酯型喜树碱的作用使其稳定性是羧酸盐型的215倍,同时也改变二者之间的平衡,使得生理pH值下喜树碱多以内酯形式存在,从而可显著提高药效,降低其毒性。
紫杉醇口服几乎不吸收,临床应用的紫杉醇注射液都是以50%聚氧乙烯醚(35)蓖麻油无水乙醇溶液制成的无色黏稠溶液,由于聚氧乙烯醚(35)蓖麻油,易引起变态反应和低血压。有报道称将紫杉醇制成微乳、脂质体或包合物后,可减少紫杉醇注射液的变态反
[8]
应,同时还能增强紫杉醇的溶解性。阎雪莹等利用
β2HP2CD易溶于水、毒性低、无溶血等特点来制备包
β2合的紫杉醇。探讨HP2CD在不同浓度、温度以及主客分子比例对紫杉醇增溶作用的影响,揭示包合物形
成机制和主客分子之间的最佳物质的量比例,为制备紫杉醇包合物前体物提供科学依据。
β23 HP2CD在口服制剂中的应用 鸢尾科马蔺具有较好的抗癌活性,其中马蔺子甲
素为抗癌活性成分,但由于其水溶性差,影响其临床疗
[9]
β2效。张学农等采用HP2CD包合马蔺子甲素,一方
面可增加其溶解性,另一方面还可明显提高其生物利
[10]
β2用度。LIN等应用HP2CD包合维A,加其溶解度及光稳定性。
[11]
王 敏等,寻
。采用紫外光谱法
β22HP2CD包合作用。
研磨法制备包合物,差示热分析验证包合物,紫外光谱法测定包合物的含量,并考察包合物的稳定性。得出
β2盐酸哌唑嗪和HP2CD的包合比为1∶1,1.5%和
β210%HP2CD可使盐酸哌唑嗪的溶解度分别增加
16.9倍和23.6倍,盐酸哌唑嗪被包合后光稳定性增加。药效及药动学研究结果表明,盐酸哌唑嗪包合物制剂与普通盐酸哌唑嗪片比较具有良好的缓释效果,降压作用平稳,持续时间长,生物利用度差异无显著
[12]
性。NAKAI等研究吡罗昔康(PX)与β2CD的包合
β2作用,采用荧光光谱法首次研究β2CD、磺丁醚2环糊
β2β2精(SBE2CD)、HP2CD与PX的包合作用,测定包合物的形成常数。发现PX及包合物的荧光强度在酸
性介质中较强,β2CD浓度的变化对PX的荧光强度有影响,并且随着β2CD浓度的增大,荧光强度增强。在相同浓度条件下,CD对PX荧光强度增加的顺序为:
β2β2SBE2CD>β2CD>HP2CD。
[13]
β2崔翰明等研究双硒唑烷(Eb)的HP2CD包合物的形成,并探讨包合机制和可能的包合物结构图。
分别通过相溶度法、UV2vis、FTIR、DSC和1H2NMR等
方法验证包合物的形成过程。应用Chem3D软件,结合FTIR和1H2NMR数据,用计算机模拟包合物结构
图,并对主客分子间的相互作用和包合机制进行探讨。结果均确证包合物形成,FTIR和1H2NMR数据显示
β2Eb的苯环结构可能被HP2CD的空穴所包合,Eb与
β2HP2CD在一定条件下反应可形成分子比为1∶1的包合物,经测定其水溶解度增加3000多倍。推测本
β2包合的主要驱动力是HP2CD空穴内的富焓水被客
体Eb替换,是一个由热焓变化驱动的包合过程。
β24 HP2CD在局部给药制剂中的应用 4.1 眼科制剂 大多药物在眼部的生物利用度极低,是由于药物难以透过角膜屏障和角膜前的药物流失。β2HP2CD对眼角膜刺激性小,能改善药物对眼球的充血影响,可提高药物眼部给药的溶解性、稳定性、角膜透过性,减少药物眼部刺激性,故适合作眼科制剂的辅
β2料。有关HP2CD增加药物角膜渗透性的机制主要有两种不同的观点:①,或通过渗
2CD本身具有较大
β2,,HP2CD
,增加药物在,并透过水性液层转运至角膜的表面,然后以扩散的方式透过角膜进人眼组织;而水溶性的药
β2物分子由于与HP2CD的亲和性较差,而无此作
[14]
用。
阿昔洛韦为临床最常用的高效抗病毒药物,眼科常用0.1%阿昔洛韦滴眼液治疗单纯疱疹性角膜炎,临床疗效欠佳。考虑通过提高制剂的浓度来改善疗效,但阿昔洛韦在水中溶解度不大(微溶)。郁引飞[15]
β2等研究阿昔洛韦的HP2CD包合物滴眼液。采用β2饱合水溶液法制备HP2CD包合物,制备较高浓度的阿昔洛韦滴眼液。同时还考察制剂的稳定性和刺激
性,制剂疗效明显提高,稳定性良好,对家兔无刺激性。
为了提高酮康唑的溶解度和稳定性,满足眼科抗
[16]
真菌治疗需要,张玉叶等采用加热搅拌法,在酸性
β2条件下将酮康唑制备成HP2CD包合物,偏重亚硫酸钠为抗氧剂,羟苯乙酯为防腐剂,按照制备滴眼剂的β2一般方法制备酮康唑2HP2CD包合物滴眼剂。既增
加酮康唑的溶解度,又提高制剂的稳定性,同时还增加角膜的渗透性和药物的眼部吸收。制剂的处方合理,
[17]
工艺简便,质量可控,可满足临床需要。
刘志东等进行依诺沙星体外角膜扩散实验研
β2β2究。采用不同浓度的HP2CD包合药物,随着HP2
CD浓度增加,依诺沙星的表观渗透系数先增大后减
[18]
・1316・
β2小,观察HP2CD浓度与依诺沙星表观渗透系数曲线
β2图,发现二者没有相关性。证实HP2CD增加依诺沙
β2星角膜渗透性的机制是HP2CD与依诺沙星形成复合物后,经过黏蛋白层将依诺沙星传递到角膜表面,然
后以扩散的方式进入眼组织。4.2 鼻腔给药制剂 某些药物经鼻腔给药后疗效可与静脉注射相当,且给药简单无痛苦,提高患者的顺应
[19]
性,具有良好的应用前景。但此种给药途径最大的
β2问题是辅料对鼻黏膜的刺激性和纤毛毒性。HP2CD
对鼻黏膜刺激小,又无黏膜毒性和严重的纤毛毒性,可瞬间可逆地增加药物通过鼻黏膜上皮细胞的通透[20]
β2性。故已有以HP2CD为增溶剂与稳定剂的制剂,如咪达唑仑等上市。
[22]
杜 妮等以盐酸纳美芬为模型药,研究药物浓
β2度等因素对纤毛毒性的影响,并探讨HP2CD对鼻黏
β2膜的保护机制。不同浓度的HP2CD等渗溶液对纤
β2毛持续摆动时间几乎没有影响,随着HP2CD浓度的β2增大,三氯叔丁醇的溶解度增加,在HP2CD和三氯叔丁醇的混合溶液中,虽然三氯叔丁醇为极性化合物,
β2但是其具有纤毛毒性的疏水基团可能进入HP2β2的空腔中,故HP2CD的纤毛毒性。赵 莹等动时间、了十二烷基硫酸钠(SDC)、吐温
β280、HP2CD、卵磷酯(lecithin)等7种常用的吸收促进
β2剂的鼻黏膜毒性。结果表明HP2CD、卵磷脂的鼻黏膜毒性较小,可以作为鼻腔给药适宜的吸收促进剂。
β25 HP2CD在缓释及靶向制剂中的应用 β2HP2CD与药物形成包合物是一种可逆过程,即β2HP2CD、药物及包合物三者之间在溶液中处于一种动态平衡。因此,包合后的药物在体内可以起到缓冲的作用和延缓药物溶出速度。赵榆林等选用饱合溶液法制备包合物,并用差示扫描量热仪(DSC)证明
β2包合物的生成和用分光光度法考察盐酸小檗碱HP2β2CD包合物的体外溶出度和缓释作用,结果表明HP2
CD包合后的盐酸小檗碱溶出速率明显慢于未包合的,起到了一定的缓释作用,同时也提高生物利用度。
[25]
β2FRANCO等研究HP2CD氯己定包合工艺,形成
包合物后能够使药物稳定地持续释放6d,应用于龋齿及牙周病防治,明显提高其治疗指数。
β2经HP2CD包合后,药物在体内的分布会发生明
β2显变化。可以利用HP2CD的这一特点进行靶向给β2药。目前已有多种由HP2CD组成的靶向性化学输送系统进入临床前研究或临床试验研究,如雌二醇输
[24]
[23][21]
HeraldofMedicineVol129No110October2010
送系统、叠氮胸苷输送系统、地塞米松输送系统等。由于具有极好的水溶性和稳定性,此类靶向给药系统既
可口服给药,也可非胃肠道给药。临床用泼尼松龙治疗肠炎,口服后药物在胃肠道上端吸收进入体循环,引起诸多不良反应,采用制成前药等方法可减轻不良反
[26]
β2应。YANO等考察HP2CD包合型前药在磷酸盐缓冲液中的水解情况,以酞胺型前药水解迅速,而醋型
前药口服后前药在胃和小肠无明显降解,仅在结肠降解,缓慢释放,保持了结肠内较低而持久的药物浓度,仅有少量进入体循环,血浆浓度水平很低,不良反应大
β2大降低,具有缓释、定位释药特性,HP2CD的生物相
容性好,成为结肠靶向的优秀辅料。HPβ22CD与布比卡因包合可延缓后者通过硬膜的吸收,使阻滞时间延
[27]
β2长约2倍,治疗指数增大。另有HP2CD与某些
多肽类、蛋白类药物,特异性结合力而形成的靶向微粒微球等在难溶性药物靶向制剂中尤为重要。6 问题及展望
26.1 HPCD,,这与其对
β2,2CD增溶细胞成分在此类物
β2,对人体细胞内成分丢失影响最小。HP2CD对于胃及直肠黏膜刺激性极小,但在口服和透皮吸
收过程中可能会增加体内重要亲脂物质的排泄,或增
溶并吸收胃肠道中的脂溶性毒物,可能会有轻微毒性。β2CD分子间氢键是其具有肾毒性的主要原因,故衍生
β2化应着力于消除形成分子间氢键的基团,HP2CD一定程度上可以降低肾毒性,但其羟丙基不足以消除氢
键的影响,高浓度时具有一定的肾毒性,将结晶β2CD衍生为水溶性大的无定形羟烷基醚或磺烷基醚β2CD,
β2可消除其肾毒性。目前,在对β2CD的研究中,HP2
CD实用性及安全性均较优秀,但如何最大程度上减少其不良性质,还值得深入探讨。
β26.2 HP2CD的展望 《美国药典》和《Handbookof
β2PharmaceuticalExcipients》已收载HP2CD为注射用
辅料。随着生物技术的飞速发展,基于核酸等遗传物
β2质传递的基因疗法也进入临床研究,HP2CD也需从提高小分子药物药剂学性能发展到传输、稳定及缓释
[27]
生物大分子方面的应用,也极适用于改善难溶性抗癌药物以及众多中药活性成分的难溶性、挥发性、不稳定性及刺激性等缺点,极有可能促使中药领域的突破
β2性进展。HP2CD在药剂方面的应用越来越广,但是也存在一些问题,如在增加某些药物溶解度或稳定性
的同时,可能也会降低其药效;药物与不同取代度的
β2HP2CD包合后,对药效的影响目前尚未明确,不同
医药导报2010年10月第29卷第10期
取代度与药物剂型的应用关系等方面还有待进一步探讨
[28]
・1317・
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