精神疾病的全基因组关联分析
184
・综
述-
疾病
表1部分常见精神疾病的遗传度
遗传度
0.80【13]
0.60,0.85[t4]0.90[15】0.77[m]
0.50f17]
精神疾病的全基因组关联分析☆
唐劲松‘陈晓岗“刘春宇6
【关键词】
精神疾病遗传全基因相关分析
精神分裂症双相情感障碍孤独症
注意缺陷多动障碍重性抑郁障碍阿尔茨海默病
0.80[ts]
遗传因素在许多常见的精神疾病[如:精神分裂症,双相情感障碍,注意缺陷多动障碍,重性抑郁障碍,阿尔茨海默病(Alzheimerdiseases,AD)等]中起着重要作用,在过去几十年里,科学家们为了寻找这些常见神经精神疾病的基因变异,进行了不懈的努力,但是进展却非常缓慢。近3年快速发展起来的全基因组关联分析(Genome-wideGWAS的研究进展进行综述。
l
Association
合多基因遗传模式,是多个微效基因、中效基因和环境因素共同作用的结果,而且致病基因的外显率一般较低。大多数复杂遗传病难以获得大的家系。连锁分析检测致病基因的效力不够,难以检测到外显率太低的致病基因;关联分析相对连锁分析而言,尤其是病例对照(ca舱.contr01)式的研究,不依赖家系,更适合复杂疾病的遗传研究。但是传统的关联分析每次只能研究少数的几个基因,分析对象有极大的局限性,很难发现常见疾病背后众多的致病基因。近几年发展起来的全基因组关联分析,可以同时检测全基因组的遗传信息,不依赖于疾病的病因或定位假说,无偏差地分析基因组中遗传变异与疾病的关系,这一方法有望成为研究常见疾病的致病基因的有力武器旧‘”““。
Study,GWAS)为寻找
这些疾病的易感基因提供了一个有力的工具。本文对精神疾病
常见精神疾病的遗传学研究
寻找疾病基因的传统方法基本可归为两类¨。21:连锁分析和
候选基因关联分析。
连锁分析是利用基因组上的微卫星作为遗传标志,在患病家系中观察是否存在某些遗传标志的传递模式显著偏离预期,距离致病基因10~20cM(厘摩)范围内的遗传标志将会伴随着患病状态的出现而出现,所以连锁分析可以推断在基因组上一个比较大的区域(通常超过10兆碱基即10Mb)内可能包含致病基因(或称疾病易感基因)[3-4]。连锁分析的成功依赖于几个重要条件:遗传因素完全或接近完全决定疾病的发生,致病基因具有很高的外显率等。在单基因遗传疾病的研究中全基因组的连锁分析是非常实用的方法,而且成功地鉴定了很多单基因疾病基因¨1。但足单基因疾病是相对比较罕见的,其原因可能是由于负性选择导致致病等位基因频率较低m。’,而常见的疾病基本都是复杂多基因疾病。复杂疾病受到多个基因以及环境因素的影响,而且每个基因的作用都比较微弱,因而连锁分析在寻找复杂疾病的致病基因的过程中收效接微博1。
关联分析主要依据连锁不平衡来寻找致病基因一“…,如果检测的遗传标志与致病基因非常接近,那么在群体中他们之间会存在连锁不平衡(1inkagedisequilibrium,LD)。关联分析可以检测一个比较短的基因组区域(约100Kb,千碱基)是否包含致病基因。传统的研究中,关联分析通常根据某些间接线索,如基因的功能和在基因组上的位置(比如根据连锁分析的结果),选定一个或几个候选基因进行研究,研究的基因非常有限。
在过去的40多年里,这两种传统的方法同样用于常见精神疾病的研究。常见的精神疾病虽然也有很高的家族聚集性,有很高的遗传度(表1),但是他们与孟德尔单基因遗传疾病不同,其遗传模式不能用显性遗传或隐性遗传模式来解释,他们更符
2全基因组关联分析
全基因组关联分析是采用高通量的基因分型技术,埘覆盖全基因组的遗传标志进行基因分霉!!,通过病例对照研究或基于核心家系(只涉及亲生父母和患病子女)的关联分析来寻找全基因组中与疾病(性状)相关的基因。GwAS的理论基础是连锁不平衡和常见疾病一常见变异(common—diseaseconMnon.variant,CDCV)模型””…。连锁不平衡表示两位点是紧密关联的,两位点越靠近,在减数分裂过程中发生交换的机率就越少,LD程度越高。’Wang等tzt]2005年对此有详细的的综述。CDCV关联分析最初的例子是载脂蛋白E(APOE)e4与AD的相关性旧。1。84等位基因非常常见(在某些人群中最高可达到40%)Ⅲo,某个体如携带一个84等位基因,其患阿尔茨海默病的相对危险度高达3.0。全基因组关联分析的设想最早由Risch等哺’于1996年提出,在随后的的几年中不少研究者针对采用SNP芯片技术来寻找常见疾病的致病基因的可能性26。但是一直到近两年来,这一设想才真正得以实施。这主要归功于两大科学计划:人类基因组测序计划∞41和人类基因组单体型图(HapMap)计划旧。“。这两个大项目的完成为全基因组关联分析的实现提供了有力的条件:①HapMap计划在四个主要人群中(尼日利亚伊巴丹的约鲁巴人、13本东京的日本人、中国北京的汉族人和CEPH(Cenne
erudepolymorphism
nucleotide
human)人群)分型了三百多万个单核苷酸多态(single
polymorphism,SNP),这些SNP覆盖全基因组DNA序列,可以为全基因组提供足够的遗传标志位点信息;②快速高通量廉价的基因分型技术,为全基因组的基因分型提供了技术保证。那么,检测多少个遗传位点可以认为是GWAS呢?这一数目随着技术的进步在不段的扩大。3年前,2万5千个SNP可以被认为是伞基因组分析,目前的全基因组关联分析所采用的基因芯片一般包括五十万到一百万个SNP,而且其中65%一80%的SNP位点的稀有等位基因频率大于5%p“。可以预测5一10年后,全基因组关联分析将包括所有的常见SNP,还可能要扩展到另一种新型
t
973课题(编号:2006CB500808,2007CB512301);国家自然科学基金资助项目(编号:30870893,30900486);国家留学基金委资助
}
中南大学湘雅二医院精神卫生研究所(长沙410011)
・通讯作者(E-mail:chenxghn@yahoo.com.cn)a芝加哥大学精神病学系
185
的DNA遗传标志一拷贝数变异位点旧”…。
为了能更有效地实施全基因组关联分析,国际上组织了两个大的研究项目。一个在英国,由Wellcome
TrustCase-Control
前公布的结果涉及多种常见精神疾病。见表2。
3.1
AD
Coon等Ds]2007年采用Affymeuix500k基因芯片对晚
发AD进行了全基因组关联分析。结果发现rs4.420638与AlOEe4基因上的2个功能SNPs存在连锁不平衡,D’分别为0.90和0.86,表明rs4420638位点与晚发AD相关,支持APOEe4是AD的易感基因。2009年有3个AD的全基因组关联分析,也都发现APOE基因与AD相关Ⅲ。”,其中Harold等m1发现一个最显著的APOE
SNP
Consortium(WTCCC)主持。他们对8种常见疾病(肺结核、冠心病、I型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、风湿性关节炎、克隆病(crohn病)、双相情感障碍和高血压)进行分析,目前已报道了除肺结核以外的7种疾病的结果。另一个是美国NIH基金会(Foundation
theNationalIrmdtuteofInformation
for
Health)的GAIN计划(Genetic
Association
rs2075650(P=1.8×10“”)与AD相关,此外CLu
bindingelathrinassembly
Network)。该计划首期对6种常见疾病(注意缺陷多
(clusterin)、PICALM(phosphatidylinositol
动障碍,双相情感障碍、糖尿病肾病、重性抑郁、银屑病和精神分裂症)进行分析,研究结果预计会陆续公布。
protein)和CRI(complementcomponent3b/4breceptor1)基因也
与AD相关。见表2。而在此以前的候选基因研究APOE84是目前重复性最好的基因,已有研究显示APOEe4纯合子OR值达14.9以上,远高于许多常见病的易感基因ⅢJ。
3精神疾病的全基因组关联分析
近3年来精神疾病的全基因组关联分析发展非常迅速,目
表2常见精神疾病全基因组关联分析
疾病
研究
Coon等(2007)C35]
基因分型平台
Affymetrix
全基因组分析样本描述”664例患者/422名正常对照样本l:3,941例患者/7,848名正常对照
样本2:2,023例患者/2,340名正常对照
阳性关联位点(P)
APOE基因rs4420638(P=1.06X10一力)APOE基因r82075650(P=1.8
X
500k芯片
Harold等(2009)【36]llluminaHuman610芯片
lO州7),CLU基因Blll36000(P=1.4
X10—9),PICALM基因r83851179(P=
1.9X10。8)
Lambert等(2009)[37】muminaHuman610芯片
2,032患者/5,328名正常对照CLU基因m11136000(P=7.5
CRI
X
10q),
m6656401(P=3.7X10。9)
Beecham等(2009)[期]IBun菌na
HumanHap
550芯片晚发性AD(LOAD)492例!/498
名正常对照
除APOE基因外,另外发现4个位点(1q42,4q28,6q14,19q13)与AD关联(P<10—5)
双相情感障碍
WTCCC(2007)‘39]
Affyroetrix500k芯片2000例患者/3000名正常对照
550芯片461例患者/563名正常对照
1461例患者/2008名正常对照
rs420259(P=6.28×10—8)r89315885(P=1.5×10—8)
MY05B基因SNPrs4939921(P=2.04
10一8)
X
B舢等(2007)t40]llhn_Iina
Sidar等(2008)f4’]
HumanHap
Affymetrix
500k芯片
重性抑郁Mu班a等(2008)C42]障碍
样本1:Ilhmina550芯片,样本2:Affymetrix5.0芯片
样本1:1022例患者/1000名正无阳性发现常对照
样本2:492例患者/1052名正常对照
精神分裂症Mah等(2006)[43J
Lencz等(2007)【44]Shifman等(2008)[45】
25494个SNPs
Affymeu.ixAffymetrix
320例患者:/325名正常对照178个患者/144名正常对照660个患者-/2771名正常对照
重复实验rs752016(P=0.035)m4129148(P=3.7×10“)
rs7341475与女性精神分裂症相关(P=
8.8x10。7)
500k芯片500k芯片
Kimv等(2008)[46]
孤独症
Arklng等(2008)[471Ma等(2009)[船】
llhminaHumanHapAttymetrix
550芯片574个核心家系
72个多发家系
rsll064768(P=1.2×100)rs7794745(permutationP=0.006)
500k芯片
M芯片
lllumlnaHumanI
80个多发家系,407个核心家5p14.1(P:3.24×10一一3.40×10—6)系。
ADHDNeale等(2008)[49】Perlegen600K芯片
Affymetrixl00k,500k芯片
909个核心家系无阳性发现
神经质人格Shifman等(2008)[刚
1038个高神经质、1016个低神重复实验ra702543(P=O.o0078)经质
1)部分实验采用全基因组关联分析/独立样本重复实验验证的设计,此处为全基因组关联分析的样本量
186
3.2双相情感障碍7/1"CCC公布了他们对7个常见疾病患者各2000例样本的全基因组关联分析的结果…1。其中双相情感障碍的研究结果显示,只有一个sNP位点(rs420259)的基因型的关联分析在病例和对照中的分布差异有统计学意义。r舛20259位于染色体16p12,在此前的研究中并无阳性报道。1、『IIt的一个研究组采用Illumina550k芯片对两个独立的双相情感障碍病例对照样本进行了全基因组关联分析…1。为了减少实验费用,该研究第一阶段采用了DNA池方法,从DNA池全基因组关联分析筛选出88个SI、JPs进行单样本的验证。最终发现
OCKI-I(diaeylglyeerolkinaseeta)基因的rs9315885与双相情感障
碍在综合两个样本后存在相关(P=1.5×10一,OR=1.59),DGgH是锂盐敏感肌醇磷酸化通路中的重要蛋白。Sklar等H¨
最近采用衄'ymetrix500k基因芯片对1461例患者和2008名正
常对照进行了分析,结果发现MY05B(myosinVB)基因内部SNP
rs4939921(P=1.66×10。)和TSPAN8基因的SNP∞1705236(P
=6.11×10。)取得最小P值。
depression)
Nuglia等惮1于2008
年对2个独立样本的复发重性抑郁障碍患者进行了全基因组分析。首先他们采用lllumim550芯片对1022例患者和1000名正
常对照进行分析,随后又采用嘶metrix5.0芯片对492例患者
和1052名正常对照样本进行分析。结果显示,无论两个独立样本的单独分析还是荟萃分析都没有阳性发现。
心的精神分裂症全基因组关联分析。该研究分析了2万5千个SNPs,320例患者和325对照,以及另外3组较小的重复样本研究,结果发现PINNa.基因与精神分裂症相关。但最近的两个针对PINNA2(plexinA2)基因的重复实验都未有阳性发现”。…。2007年Lenez等m1完成了第二个GWAS,结果发现
CSF21tA(colonystimulatingfactor2feces[or,.1ph.)基因附近的
rs4129148与精神分裂症相关。Shifman等的全基因组关联分析采用了DNA池设计Ⅲ1,他们发现Reelin基因附近的rs7341475位点与女性精神分裂症相关,这一相关性在4个不同种族的样分裂症的核心家系进行了分析,结果在rsll064768位点得到最Vdpi等瞪3】采用对精神分裂症抗精神病药物治疗的qr间期延长l【ina∞・like)和
carrierorganic
anion唧ner
family,meIIlber
因组连锁和关联分析,发现CNTNkLP2(contaetin姗eiatedpro-
2)基因的rs7794745位点与孤独症的遗传易感性相关且
了验证(P=7.35
X
10。),并且发现rs7794745对男性和女性患
发现5p14.i与孤独症相关,联合分析的P值为3.24×10一一
3.40×10-063.6
注意缺陷与多动障碍(A啪)
o
Neale等旧。对909个
ADHD核心家系进行了全基因组分析,该研究也是美国GAIN研究的一部分。他们设定P<5
X
10“为全基因组分析阳性标准,
结果发现P值最小的rs9389835位点(P=7.45x
10“)仍未达
到阳性标准。Neale等旧1认为阴性结果可能是由于ADHD的致病变异的OR较低,需要更大的样本才能检测到微效作用的致病基因。
3.7神经质sh‰柚等Ⅲ1对艾森克人格问卷评估的2054例
神经质人格个体(1038例高神经质,1016例低神经质)进行了全基因组关联分析。该研究首先采用DNA池方法,用A姆-
mebrixl00
k和500k芯片进行分析,从中筛选出405个sNPs(109
P>4)进行了独立样本重复验证,结果在重复实验样本中发现PDE4D(ph∞phⅨliesterase40)基因的rs702543位点与神经质人格相关。作者试图在其他样本中重复上述阳性结果但没有成功。
4全基因组关联分析的影响因素
全基因组关联分析目前仍是一种较昂贵的技术,并且目前很多实验都没有取得良好的重复性结果。这种状况也提醒我们:虽然全基因组关联分析是发现疾病基因的强有力的工具,但是他依赖于一系列的因素,也有缺陷之处。
决定GWAS是否能成功的因素主要在于是否有足够的样本量,是否能够提供足够的统计效能来检测中等效能(Oll<1.5)的遗传变异Ⅲ1。而统计效能是样本量、基因效应和基因频率的函数,基因效应和基因频率在发现基因变异以前是未知的,因而样本量是GWAS能否成功的一个主要因素。在得到阴性结果或是阳性结果重复性比较差的研究中,样本较少是个共性。统计效能太低,无法检测到中等效应的位点"“。以双相情感障碍为例,我们对wTccC研究的统计效能进行了估计惭1:以P值<10。作为基因组水平阳性关联的阈值,WTCCC的样本(2000例患者,3000名正常对照)对于ORs≥1.6、1.4和1.5、基因频率分别为0.1、0.5和0.75的位点有80%的统计效能。如果要对ORs≥1.2的位点有80%的统计效能.则分别需要12000、50110和7000个病例和1.5倍数目的对照。目前还几乎没有这样大的研究。
为了能进一步降低全基因组关联分析的费用,也为了能在有限的样本中得到最大的检验效能,一些学者提出采用多阶段分析的方法,即开始在一个相对较少的研究中进行关联分析,然后将筛选出的SNP在另外的独立样本中进行第二阶段分析,甚至第3阶段和第4阶段分析啪4】。另外一个降低费用的方法是采用Pooling(基因池)的方法瑚4’,据估计采用Pooling的方法只需要1/30的费用。P∞ling的方法需要非常准确的测定等位基因的频率,在理论上也是可以构建单体型分析,但是在实际操作中往往很难非常准确地对每个位点或多个位点进行分型旧“。
标签SNPs(tagsNPs)的选择也影响到CWAS的统计效能,因为tagSNPs决定GWAS的基因组覆盖率。Barrett等拍"评估了目前全基因组SNPs芯片对全基因的覆盖情况,结果发现尽管各种芯片对SNPs的选择方法各异,他们对基因组的覆盖情况基本相似,100万个tagSNPs就基本可以捕获全基因组的MAF(最小等
3.3重性抑郁障碍(Major3.4精神分裂症MaIl等m1于2006年率先进行了以基因为中本中得到了重复。Kirov等Ⅲ3采用基因池的方法对574个精神小的P值。这些结果都有待更多独立样本的研究证实。最近进行了全基因组分析,结果发现CERI江(eeramideSLc03A1(solute3A1)基因与QT间期延期有关,这是首次采用全基因组的方法研究药物副反应,期待以后会有更多的药物基因组学的研究。3.S孤独症Arking等旧1对72个孤独症多发家系进行了全基
tein-like
P值最小(P=2.14X10。5)。这一结果在1295个核心家系得到者的影响存在差异,单独分析男性患者的家系P值为1.74×10-1,单独分析女性患者家系没有阳性发现。值得注意的是,单个研究的P值都没有达到全基因组P值的水平。Ma等m1对80个孤独症的多发家系和407核心家系进行全基因组分析,然后对96个P<O.0001的SNP在680个多发家系中进行验证,结果
生国登经蕉盐迭瘟盘查垫!Q笙箜堑鲞筮≥翅
位基因频率)>5%的常见SNPs。500k的sNIs(Affymetrix
500k,
IlluminaHuman
300)在日本东京的日本人(JPr)、中国北京的汉
族人(CHB)和CEPH人群(CEU)样本中基因组覆盖率为65%一75%旧】,但是对于特定基因可能不够Ⅲ】。以前文提及的AD为例,如果与APOE84连锁不平衡的rs4420638没有被检测,该研究就会错失得到APOE甜与AD关联的信息,因为此SNP是该区域唯一被分析的SNP。
多重检验问题也是GWAS面临的一个难题。GWA¥同时在全基因组中检测了大量的SNPs,需要进行大规模的假设检验,这会增加I类错误,如果进行Bmfferroni纠正,P值有统计学意义的阈值要小于10~,这就要求大规模样本量。在没有足够样本的情况下,又会导致增加Ⅱ类错误。
样本分层(stratification)也是以病例对照为基础的(;WAS需要认真对待的问题,由于GWAS需要大规模的样本,样本分层会影响实验的准确性,产生假阳性的结果。大样本量也可能会导致遗传异质性的问题更加严重,如果对病例的诊断分型不准确也会导致结果的不可靠。这些问题在目前的研究中已有所反映。
综上,在常见疾病遗传基因的研究中GWAS一定能发挥重要的作用。良好的设计和严格诊断的大样本,严谨的实验质量控制是GWAS成功的关键。相信在多研究组的合作下,精神疾病的遗传学研究能得到大大突破。
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【文献标识码】A
(责任编辑:曹莉萍)
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精神疾病的全基因组关联分析
作者:作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):被引用次数:
唐劲松, 陈晓岗, 刘春宇
唐劲松,陈晓岗(中南大学湘雅二医院精神卫生研究所,长沙,410011), 刘春宇(芝加哥大学精神病学系)
中国神经精神疾病杂志
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