恶性肿瘤相关血栓形成的病理及发病机制

恶性肿瘤相关血栓形成的病理及发病机制

哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军 李家增

止血障碍在恶性肿瘤中的发生率较高，主要表现为高凝状态或易栓状态。大量研究已表明，肿瘤细胞表达的各种促凝物质是引起高凝状态的主要原因，且肿瘤细胞的促凝活性对肿瘤的生长和转移亦有重要作用。

组织病理学

应 用免疫化学或电子显微镜检测可发现，在原发癌、转移癌及肿瘤周围组织中有纤维蛋白，同样也可发现，血小板血栓与生长中的肿瘤细胞紧密结合，提示肿瘤的纤维 蛋白沉积和血小板激活可能在宿主对肿瘤生长的反应中起重要作用。轻度的反应可限制肿瘤生长，但过度的反应对宿主有害（产生血栓），而利于肿瘤（促进血管生 成和肿瘤生长）。

有实验证实，在大鼠和人的肿瘤中有与纤维蛋白原相关的蛋白（FRPs ），其在肿瘤中的分布可为癌症患者高凝状态 的发生原因提供重要线索。FRPs 的解剖分布因肿瘤而异，其沉积在围绕肿瘤细胞的基质中，在肿瘤基质中心区则不明显。应用抗体鉴定FRPs ，可验证纤维蛋 白原和各种相关的蛋白，包括未交联和交联的纤维蛋白、纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物。另外，纤维蛋白在肿瘤中的沉积也因肿瘤类型而不同。

高凝状态的发生机制

已有报道显示，50%的癌症患者和90%的转移癌患者有1至数个凝血参数异常。最常见的包括凝血因子水平升高（如纤维蛋白原，因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ）、纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物（FDP ）增加和血小板增加。

癌 症患者高凝状态的发生机制十分复杂，关键的作用是肿瘤细胞特殊的促凝机制。恶性肿瘤细胞可通过多种途径与止血系统相互作用，概括起来可分为两类：其一，肿 瘤细胞的活性，包括促凝活性、纤维蛋白溶解活性和释放细胞因子；其二，肿瘤细胞与其他细胞的相互作用，如内皮细胞、血小板和单核细胞。

肿瘤细胞的活性

大 量文献已报道，肿瘤细胞可表达各种促凝物质（PCA ），其中已明确的是组织因子（TF ）和癌促凝物（CP ）。TF 是47 KD的穿膜糖蛋白，与因子Ⅶ形成大分子复合物，从而激活因子Ⅹ和Ⅸ。CP 是68 KD的半胱氨酸蛋白酶，可直接激活因子Ⅰ而不依赖因子Ⅶ。对这两种主要促凝物的表达和调节的了解有助于探讨恶性肿瘤凝血激活的病理生理并监测肿瘤的治疗反 应。在人的肿瘤中还发现了其他PCA ，如肿瘤细胞膜上伴有因子Ⅴ受体的微体，这有助于组合凝血酶原复

合物。

多数肿瘤细胞的表面能 表达纤溶系统所需的全部蛋白如尿激酶型（u-PA ）和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA ），也能产生纤溶酶原激活剂抑制物1和2（PAI-1和PAI- 2）。另外，肿瘤细胞膜上存在特殊的受体。通过受体介导的纤溶系统激活可能是白血病患者发生出血的原因，纤溶活性的受损可能是实体瘤患者血栓形成的原因。 近年来的报道表明，纤溶酶原激活剂及其抑制物的失衡可能在肿瘤细胞增殖、肿瘤浸润和转移中发挥作用。已有研究发现，这些蛋白中的一种或多种在部分恶性肿瘤 中是患者无病生存和长期生存的指标。

肿瘤细胞产生的炎性细胞因子如肿瘤坏死因子2（TNF-2）、白细胞介素1β（IL-1β） 及脂多糖（LPS 或内毒素）可使内皮细胞表达TF 和PAI-1，下调凝血酶调节蛋白（TM ），从而可使蛋白C 系统的激活降低，而蛋白C 是重要的抗凝物质。 此外，肿瘤细胞还分泌一种多肽即血管内皮生长因子（VEGF ），其在肿瘤血管生成中起重要作用。部分肿瘤细胞TF 基因的高表达可引起VEGF 基因的高表 达，表明凝血过程、炎性细胞因子和恶性肿瘤生长及转移之间有重要的相互作用。肿瘤新生血管的高通透性使血浆漏出造成比容增加、血黏度增高、血流淤滞从而易 发生血栓。

肿瘤细胞与其他细胞的相互作用

肿瘤细胞可间接或直接与内皮细胞发生相互作用。间接作用指肿瘤 细胞合成和释放的炎性细胞因子减低内皮细胞的抗血栓性、增强内皮细胞促血栓形成，直接作用是肿瘤细胞通过膜黏附分子黏附于血管内皮或内皮基质。IL-1β 和TNF-α激活内皮细胞可增加内皮细胞表达黏附分子，肿瘤细胞附着于血管壁后通过释放内皮细胞的细胞因子及促使白细胞和血小板黏附，从而促进局部的凝血 激活和血栓形成。

已有研究表明，肿瘤细胞可激活血小板，使血小板聚集和释放活性物质。肿瘤细胞表面的黏液素为恶性肿瘤细胞在血流 中与血小板、白细胞和内皮细胞的相互作用提供了条件。血小板与肿瘤细胞形成复合物可保护肿瘤细胞抵抗宿主的免疫防御体系。肿瘤细胞引起的血小板聚集 （TCIPA ）有利于血栓形成和微血栓形成。研究显示，肿瘤细胞可引起血小板分泌VEGF ，刺激血管增生，同时VEGF 也是肿瘤进展的指征。

肿瘤细胞或肿瘤细胞产物可与单核-巨噬系统相互作用，使其细胞表达TF 。有报道显示，癌症患者的巨噬细胞比对照患者的巨噬细胞表达更多的TF ，这可能与癌症患者的高凝状态有关，也可能与肿瘤组织中纤维蛋白的沉积有关。

由此可见，肿瘤细胞自身影响着止血作用的各个方面如凝血、抗凝、纤溶及血小板等，这不仅造成了恶性肿瘤患者的高凝状态或易栓状态，而且还有利于肿瘤细胞的生长和转移。

引起高凝状态的外来因素

多种危险因子均可引起癌症患者的高凝状态。抗肿瘤疗法如单一或多种药物化疗、激素治疗和血液细胞生长因子治疗等都不可避免地参与了静脉和动脉的血栓形成。

化 疗可改变凝血因子和自然抗凝物的水平，降低纤溶活性、直接损伤内皮细胞。已有研究表明，49例Ⅱ期乳腺癌患者化疗前和化疗中出现激活的部分凝血活酶时间 （APTT ）和凝血酶时间（TT ）缩短；环磷酰胺+甲氨蝶呤+5氟尿嘧啶（CMF ）治疗的Ⅱ期乳腺癌患者，蛋白C 和蛋白S 抗原水平和活性降低 70%~90%，而PAI-1水平升高；40例Ⅲ期和Ⅳ期肺癌患者接受化疗后，t-PA 明显下降，而PAI-1水平升高。另有研究发现，多柔比星、长春新 碱和博来霉素可引起内皮细胞收缩和血小板黏附，而内皮细胞收缩可暴露内皮下基质，从而启动凝血系统激活。体外实验显示，内皮细胞与化疗后的血浆温育后与血 小板的反应性增强，但化疗前的血浆无此作用。

由于年龄、肿瘤类型和分期等因素，难以确定每种化疗药物引起高凝状态的原因和危险程 度，但目前我们对少数抗肿瘤药物，如L-门冬酰胺酶引起高凝状态的作用有较多了解。L-门冬酰胺酶通过减低血浆中蛋白合成所需的L-门冬氨酸而抑制白细胞 的生长，也可降低肝生成的多种蛋白质如纤维蛋白原、纤溶酶原、抗凝血酶、蛋白C 及蛋白S 等的水平。有报道显示，儿童和成人急性淋巴细胞白血病患者接受L- 门冬酰胺酶治疗，血栓栓塞并发症的发生率为

1.1%~14.3%。亦有报道提示，应用L-门冬酰胺酶可导致血浆中特别大的血管性血友病因子多聚体增加，而 这种特殊的多聚体可增强血小板凝集，促进血栓栓塞。

已有报道表明，抗雌激素药物他莫昔芬是引发静脉血栓的危险因子。在一项双盲临 床研究中，1.3万名健康妇女接受他莫昔芬治疗的4年随访结果显示，他莫昔芬可防止乳腺癌的发生，但年龄为50岁以上的患者经他莫昔芬治疗后，深静脉血栓 和肺栓塞的发生率有所增高。采用他莫昔芬治疗时可观察到抗凝血酶和蛋白C 水平下降。

血细胞生长因子，如粒细胞集落刺激因子 （G-CSF ）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF ）已广泛应用于抗癌治疗。一项研究表明，在962例接受GM-CSF 和884例接受G- CSF治疗的患者中，静脉和动脉血栓的发生率为2.8%，其中GM-CSF 组为4.2%，G-CSF 组为1.2%，表明GM-CSF 致血栓并发症的危险性 较高，具体机制尚不明确，可能与CSF 增加中性粒细胞表面黏附分子的表达，而GM-CSF 使中性粒细胞黏附于血管的作用比G-CSF 更强有关。