抗抑郁症药物作用靶标研究进展

第１９卷第１期２０１０年

３月ＨＥＮＡＮ

河南医学研究

ＭＥＤＩＣＡＬ

ＲＥＳＥＡＲＣＨ

Ｖ０１．１９Ｍａｒｃｈ

Ｎｏ．Ｉ２０１０

文章编号：１００４－４３７Ｘ（２０１０）０１４３１１０－０４

・综述・

抗抑郁症药物作用靶标研究进展

Ｎｅｗａｄｖａｎｃｅｓｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔａｒｇｅｔｓｆｏｒａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ

李玉倩１”。唐月荣３

（１．华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系

湖北武汉４３００３０；２．郑州大学药学院河南郑州

４５０００１；３．河南省驻马店市巾医院河南驻马店４６３０００）

抑郁症（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）指是一种以心境障碍为主要特征的综合征，通常表现为长时间情绪低落或悲痛欲绝，对日常生活丧失兴趣，精神萎靡不振，食欲减退，严重者甚至会出现自杀等极端自残的念头。随着多种应激因素的加剧，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升。随着对抑郁症发病机制及病因的进一步了解，药物治疗靶标受到较大重视，研究表明单胺类递质及其受体可能只是抗抑郁作用的开始，最终产生抑郁治疗作用的是后续的神经适应性变化，因而神经可塑性和海马神经发生成为抗抑郁药开发研究的主要靶标，也出现了不少新药。此外，细胞信号转导、ＨＰＡ轴和免疫系统也成为备受关注的靶标。本文将针对以上五个方面对目前抗抑郁症药物及其研究现况进行综述。

１．１

５－ＨＴｌＡ受体激动剂１９８５年，作为抗焦虑药物

的丁螺环酮上市，但后来发现它还具有抗抑郁作用，引起了人们对５．ＨＴＩＡ受体及其激动剂的极大兴趣。更多的研究发现５．ＨＴＩＡ受体与抑郁症的发病机理分不开，作为抗抑郁药的研究热点，目前有多个药品正在进行研究。８．ＯＨ．ＤＰＡＴ是５。ＨＴＩＡ受体的激动剂，虽然没有在动物的慢性应激模型中发现具有抗抑郁作用，但是很多科学家发现在强迫游泳实验和习得性无助实验中，８－ＯＨ．ＤＰＡＴ还是具有一定的抗抑郁效果‘１’“。ＭＫＣ－２４２和盐酸伊沙匹隆相似＿’４’，既是突触前神经元５．ＨＴＩＡ受体的完全激动剂，还是突触后神经元的部分激动剂，具有抗抑郁作用。维拉佐酮是５．ＨＴＩＡ受体部分激动作用的药物，同时兼有５．ＨＴ再摄取抑制作用，具有双重作用机制，目前正在作为抗抑郁剂进行Ⅱ期临床研究。

１．２

ｌ单胺类递质及其受体

传统的抗抑郁症药物基本是在“单胺假说”的基础上发展起来的，包括三环类抗抑郁药（ＴＣＡｓ）、单胺氧化酶抑制剂（ＭＡＯＩｓ）、５一ＨＴ再摄取抑制剂（ＳＳＲＩｓ）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（ＮＲＩｓ）、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（ＮＤＲＩｓ）和去甲肾上腺素能和特异性５一羟色胺能抗抑郁剂（ＮａＳＳＡｓ）等。这类药物主要通过抑制中枢神经元突触间隙的单胺类神经递质（包括５．ＨＴ，去甲肾上腺素和多巴胺）被突触囊泡再摄取，减少酶的降解，从而来增加间隙的递质浓度发挥抗抑郁作用。随着对单胺递质的进一步研究，近年来发现单胺类递质受体在抑郁症的发展中也起着重要的作用。因此，通过作用于单胺类递质受体的抗抑郁症药物成了一个研究的新方向。

５－ＨＴｌＢ受体拮抗剂５一ＨＴＩＢＲ属于自调前突

触受体，调控突触前膜５－ＨＴ的释放，因此发展５－ＨＴｌＢ受体拮抗剂也是药学家发展抗抑郁剂的方向，目前在研的有拮抗剂ＳＢ－６１６２３４．Ａ和反向激动剂ＳＢ．２３６０５７．Ａ等。研究显示，ＳＢ一６１６２３４－Ａ是最新研制的一种选择性的５．ＨＴｌＢ受体拮抗剂，不但可以增加豚鼠齿状回细胞外的５－ＨＴ浓度，在小鼠强迫游泳试验中显著的降低了不动时间，显示出抗抑郁作用一’６Ｊ。ｓＢ．２３６０５７一Ａ是５一ＨＴＩＢ受体的反相激动剂，动物实验研究显示，ＳＢ一２３６０５７一Ａ可以升高豚鼠的齿状回和皮层的细胞外５．ＨＴ浓度，并且可以对抗舒马曲坦（５．ＨＴｌ受体激动药）诱导的齿状回和皮层的细胞外５．ＨＴ浓度的降低，具有抗抑郁的作用一－。１．３作用于５－ＨＴ２受体的药物

抗抑郁剂米安色林

和米尔扎平都有５－ＨＴ２Ａ受体拮抗作用。它们都有可

收稿日期：２０１０４３１－１２；修订日期：２０１０－０２—１０

作者简介：李玉倩（１９７７一），女，河南驻马店人，硕士研究生，主要从事神经药理学研究。

・１１０・

增加脑内单胺水平。在研的有Ｍ１００９０７和兼具５．ＨＴ重吸收阻断作用的ＹＭ９９２等。８１。化合物ＳＤ２２８３５７、ＳＢ．２４３２ｔ＇３在动物模型上显示抗焦虑和抗抑郁作用，

万方数据

第１期抗抑郁症药物作用靶标研究进展

但它们属于５．ＨＴ２Ｃ受体反向激动剂。２神经可塑性和海马神经发生

２．１神经可塑性神经可塑性与抑郁的发生密切相关，抑郁症治疗的“可塑性加强”策略近年颇受关注。作用于该靶标的药物将可能使抑郁得到根本的治疗。因此神经可塑性是最有价值且最有希望开发出新型抗抑郁药的靶标。扎”・，相关新药归纳如下。

２．１．１

兴奋性氨基酸受体调节剂：兴奋性氨基酸受体

介导兴奋性氨基酸的传递，参与抑郁症病理生理机制，是抗抑郁治疗的有效靶标。氯胺酮和美金刚是ＮＭＤＡ受体的拮抗剂，对抑郁患者显示出抗抑郁效果‘“’坦１。ＭＰＥＰ，ＭＴＥＰ，ＥＭＱ和ＭＣＭ分别是ＧＩｕＲ５和ＧｌｕＲｌ的拮抗剂，在小鼠悬尾和强迫游泳实验中显著缩短不动时间，显示出抗抑郁作用¨“。多种ＡＭＰＡ受体增强剂如ＬＹ３９２０９８能减少小鼠在被迫游泳实验中的不动时间，ＬＹ４５１６４６可以增加大鼠海马神经元的增殖，保护神经元细胞，产生与现有抗抑郁药相同的效果。”叫“。这些都表明兴奋性氨基酸受体调节剂是一类很有价值的新型抗抑郁症药物。

２．１．２磷酸二酯酶４（ＰＤＥ４）抑制剂：ＰＤＥ４是ｃＡＭＰ降解的关键酶，抑制ＰＤＥ４能增加海马中ｃＡＭＰ反应元件结合蛋白（ＣＲＥＢ）、ＢＤＮＦ的表达，从而保护神经元免受应激损伤。如ＰＤＥ４抑制剂咯利普兰，该药是根据神经细胞内两种信号放大系统“失平衡”（即腺苷酸环化酶系统功能低下，磷酸酯酶Ｃ系统相对亢进）导致抑郁症的理论设计而成，临床数据显示，具有抗抑郁作用¨“。许多研究显示，ＰＤＥ４抑制剂越来越多的被用于抑郁症的治疗¨“。２．２海马神经发生

长期的抗抑郁治疗可以增加海

马神经元再生，通过上调海马神经元再生可能逆转或阻止应激对大脑尤其是海马结构及功能的损伤。因此抑郁症作为一种神经退行性疾病，神经元再生无疑为其治疗靶标的选择提供了一个新的视角。

２．２．１对脑内神经营养因子调控的药物：脑内的神经营养因子有很多，作为主要的神经营养因子，脑源性神经营养因子（ＢＤＮＦ）在海马和皮层中高水平表达。由于ＢＤＮＦ在长时程增强（ＬＴＤ）中发挥重要的特性，故提示这个细胞因子是神经元再生的关键因素。研究显示，ＢＤＮＦ通过激活ＴｒｋＢ受体，影响着５一ＨＴ能神经元的生长和可塑性，动物行为学研究显示出抗抑郁症作用¨…。神经生长因子（ＮＧＦ）和胶质细胞源性神经营养因子（ＧＤＮＦ）也参与了抑郁症，某些抗抑郁药能够

万方数据

加强ＧＤＮＦ和ＮＧＦ及其受体的表达，对胶质细胞和神经元具有保护作用，从而改善抑郁症状。通过对神经营养因子及其受体的调控，从而产生抗抑郁作用也是目前药物研究的一个新方向。

２．２．２

Ｐ物质受体（ＮＫ．１）受体拮抗剂：ＮＫ．１受体拮

抗剂开始是作为止痛药开发的，后来一系列的实验证实其具有抗抑郁作用。慢性应激可导致动物行为学的改变，海马齿状回颗粒前体细胞增殖的减少，海马容积的降低，ＮＫＩ受体拮抗剂ＳＬＶ－３２３能完全逆转这种情况，通过调节神经生长来达到抗抑郁症的作用‘驯。作为新的靶标药物，ＮＫ．１受体拮抗剂现在已经成为了研究的热点。

３

ＨＰＡ轴

越来越多的研究表明，ＨＰＡ轴功能亢进在抑郁症

的发病机制中发挥重要作用。以ＣＲＨ受体、ＧＲ为靶标的抗抑郁药能使ＨＰＡ轴的功能恢复正常，目前已成为抗抑郁新药的研究重点。

３．１

ＣＲＨ受体ＣＲＨ受体分为ＣＲＨＲｌ和ＣＲＨＲ２

两种亚型，具有不同的功能，通常用于抗抑郁症的受体拮抗剂是针对ＣＲＨＲｌ药物。多数发表的关于ＣＲＨＲｌ拮抗剂的研究，使用的是ａｎｔａｌａｒｍｉｎ和ＣＰ一１５４５２６，另外还有ＤＭＰ６９６，Ｒ１２１９１９等不但可以减少动物绝望状态下的不动时间。也能逆转慢性应激所造成的改变，显示出抗抑郁的效果一卜川。这些都说明ＣＲＨ受体是抑郁症药物治疗的靶标，其拮抗剂是抗抑郁症药物研究的又一个新方向。

３．２

ＧＲ受体最近，对ＧＲ受体拮抗剂的研究颇受

关注，这些拮抗剂对ＨＰＡ轴有不同的影响，对于临床抗抑郁药物的开发很有价值。例如，化合物ＯＲＧ３４５１７，在足够占据中枢神经系统中ＧＲｓ的剂量下，未能对ＨＰＡ的活性或ＧＲ水平产生充分的影响。这一化合物不与ＭＲｓ结合，但是能使ＭＲ增加，提示ＧＲ受体拮抗剂是通过这种机制来发挥抗抑郁作用的。”１。一些中草药提取物也可以通过作用于ＧＲ而产生抗抑郁作用，如贯叶金丝桃的多种提取物在给药

２

Ｗ后，能使抑郁病人ＡＣＴＨ、皮质醇浓度下调４０％一

７０％，从而调节ＨＰＡ轴功能，发挥抗抑郁作用。ＧＲ一个重要的分子靶标，是开发新药值得关注的领域。

４免疫调节

在１９９９年，Ｙｉｒｍｉｙａ提出“抑郁症的细胞因子假说”，认为细胞因子的改变在抑郁症发病中起着重要

．１１２．

河南医学研究

第１９卷

的作用瑚１。大量研究发现，抑郁症患者中大量的前炎症因子释放增加，比如ＩＬ．１、ＩＬ．２、ＩＬ－６以及［ＮＦ．＇等，认为通过激活巨噬细胞和Ｔ细胞产生的１２卜２９。。抑郁病人应用氟西汀等抗抑郁药后，血中增高的促炎因子ＩＬ一１，ＩＬ－６等下调，而ＩＬ．２等抗炎因子浓度增加，ＩＬ一２／ＩＬ－１０比值降低，调节病人的免疫系统，使其免疫功能增强，从而改善病人的抑郁状态。也有研究显示，免疫系统的改变可能是单胺递质改变并通过免疫细胞上相应的受体影响免疫功能，也可能是ＨＰＡ轴亢进，肾上腺皮质激素增多导致免疫功能抑制ｍ’。免疫系统中的细胞因子与抑郁发生关系较大，调节免疫系统也是抑郁症治疗的又一有效靶标。

５细胞信号转导的调控

Ｇ蛋白是信号转导的分子基础，它耦联着受体和效应器（酶或离子通道），介导受体信号的跨膜转导。抗抑郁药主要通过Ｇ蛋白影响细胞内信号转导，在受体水平和Ｇ蛋白水平这两个环节产生作用，加强Ｇ蛋白一腺苷酸环化酶（ＡＣ）耦联，提高环磷酸腺苷（ｃＡＭＰ）浓度，导致ｃＡＭＰ信号级联及其下游靶标ｃＡＭＰ反应元件结合蛋白（ＣＲＥＢ）、蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ）及脑源性神经营养因子（ＢＤＮＦ）等发生变化，从而发挥抗抑郁作用。信号转导机制是产生神经保护和神经可塑性的基础。因此开发调控信号转导的药物将是抗抑郁新药的又一个很有潜力的靶标。

虽然抑郁症的发病机制仍未完全明确，但近几年，随着科学技术的进一步提高，抑郁症发病机制和药物治疗靶标的研究也取得了很大进展，相信随着这些药物治疗靶标的深入研究人类将会发现更多疗效可靠、起效迅速、剂量易于控制、经济实用的新药。

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ｒｅｖｉｅｗ

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ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎ

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ｆｒｏｍ

ＭＳ，ｅｔａ１．ＩｍｍｕｎｅａｎｄｈｏｒｍｏｎａｌＭｅｄＢｉｏｌＢｅｓ，

ｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇｔｙｐｅ一１ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｅｕｒ

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ａ

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ＣＲＨ・１－ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｃｏｎｃｅｎ・

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Ｈ，Ｍｅｒａｌｉｚ，Ｈａｙｌｅｙ

ｉｎｒｅｌａｔｉｏｎ

ｔｏ

Ｓ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ．ｐｅｐｔｉｄｅａｎｄ

ｃｙｔｏ—

ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（Ｒ１２１９１９）ｄｏｅｓ

ｔｒａｔｉｏｎ

ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｉｔｈ

ａｆｆｅｃｔｗｅｉｓｈｔ

ｏｒ

ｐｌａｓｍａｌｅｐｔｉｎ

ｋｉｎｅｐｒｏｃｅｓｓｅｓｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ

ａｎｄ

ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ：Ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙｂｅｔｗｅｅｎ

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华中科技大学同济医学院陈建国教授审校

中国２型ＤＮ和ＩＧＲ人群中自蛋白尿和ＣＫＤ患病现状

在２００５—２００７年间，上海市第六人民医院内分泌代谢科、上海市糖尿病研究所收集了上海市社区人群资料共３７１４份。

此外，高血压和心血管疾病也显著增加白蛋白尿发生风

险，ＯＲ值分别为１．２３和１．３６。但ＩＧＲ并不增加白蛋白尿的危险性。

在校正年龄因素后，糖尿病和ＩＧＲ均非慢性肾功能不全的

所有人均接受了三次晨尿的尿白蛋白／肌酐比（ＡＣＲ）筛

查，若ＡＣＲ均值大于３０Ｉｎｇ／ｇ，则被定义为存存自蛋白尿。

由于测定肾小球滤过率（ＧＦＲ）耗时并且费用昂贵，本研究

独立危险因素，而商血压和年龄增长均增加慢性肾功能不全的危险性，ＯＲ值分别为２．５５和ｌ－１１。

３

采用了国际上较为公认的肾脏病膳食改良试验（ＭＤＲＤ）公式

估算肾小球滤过率（ｅＧＦＲ）。

根据７５ｇ口服葡萄糖耐量试验（ＯＧＴＩ＂）结果，将调查人群

ｅＧＦＲ变化趋势

糖尿病和ＩＧＲ个体的ｅＧＦＲ变化趋势相似。在微量白蛋白

尿阶段（ＡＣＲ３０—３００ｍｇｉｇ），糖尿病和ＩＧＲ组人群的ｅＧＦＲ呈

分为糖尿病、糖调节受损（ＩＧＲ）和正常糖耐量（ＮＧＴ）三组。

ｌ

患病率

在上海社区人群中，白蛋白尿、ＣＫＤ和慢性肾功能不全的

高滤过，显著高于ＮＧＴ组；当出现大量白蛋白尿时（ＡＣＢ超过

３００

ｍｇ／ｇ），糖尿病和ＩＧＴ的ｅＧＦＲ迅速下降；而ＮＧＴ组的ｅＧＦＲ

患病率分别为２１．９％、２４．４％和４．５％。

其中，糖尿病人群白蛋白尿、ＣＫＤ和慢性肾功能不全的患

变化晕缓慢下降趋势，与尿白蛋白增加关系不密切。

总之，根据上述研究结果．首先建议应在ＣＫＤ高危人群

（尤其是罹患糖尿病、高血压以及心血管疾病者）中进行尿自蛋白和ｅＧＦＲ的筛香和估箅，做到ＣＫＤ的早期诊断和治疗，以预防终末期肾脏病（ＥＳＲＤ）。

病率分别为２６．Ｉ％、２６．９％和６．７％；ＩＧＲ人群自蛋白尿、ＣＫＤ

和慢性肾功能不全的患病率分别为１８．５％、２１．０％和４．７％；ＮＧＴ人群白蛋白尿、ＣＫＤ和慢性肾功能不全的患病率分别为２１．６％、２３．６％和３．４％。

２

其次，虽然ＩＧＲ人群ＣＫＤ患病率升高不显著，且ＩＧＲ并非

ＣＫＤ独立危险因素．但其ｅＧＦＲ变化趋势与糖尿病患者相似，即在出现大量自蛋白尿后肾功能衰退显著。因此建议在ＩＧＲ人群中应进行尿微量白蛋白和肾小球滤过率筛查。该论文发表于

危险因素

对自蛋白尿危险因素的评估分析显示，在校正年龄因素

后。糖尿病是白蛋白尿的独立危险因素，比值比（ＯＲ值）为１．２２，即糖尿病患者出现白蛋白尿的风险是非糖尿病患者的

１．２２倍；当糖化血红蛋白（ＨｂＡ。。）超过７．５％时，白蛋白尿的发生危险将增加５０％。

《肾脏病透析与移植》（ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ２００９，２４：３７２４）。

（摘自《中国医学论坛报）２０１０年３月１１日ＡＩＩ版）

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