一锅法合成四苯基取代环己烯
一锅法合成四苯基取代环己烯
罗世杰
(西北师范大学化学化工学院 甘肃兰州 730070)
摘要:Diels-Alder 反应自被发现以来,无论在理论上还是实用上都占有很重要的地位,广泛地用于合成天然产物和含六元环的复杂化合物,产率高且具有高度的立体专一性和区位选择性。本文主要综述了有机锌试剂的研究进展、Wittig 反应以及Diels-Alder 反应在有机合成中的应用,并利用Diels-Alder 反应,将苯甲醛与苄基溴化锌的烯基化和肉桂醛与苯基溴化锌的烯基化反应串联起来,高产率地得到四苯基取代环己烯。 关键词:有机锌试剂;Wittig 反应;Diels-Alder 反应;一锅法;四苯基取代环己烯
One pot Synthesis Of Four Phenyl Substituted Cyclohexene
Luo,Shi-Jie
(College of chemistry and chemical engineering,Northwest Normal
University ,Lanzhou 730070)
Abstract: Diels-Alder reaction occupies very important position in theory and practical since it has been found.The reaction is used for compounding natural products and six membered ring complex compounds widely. It has the advantages of high yield, high stereo specificity and regioselectivity. This paper reviews the research progress of organic zinc reagent Wittig reaction and reaction Diels-Alder application in organic synthesis, and using Diels-Alder reaction serie up the simply alkenyl change of the benzaldehyde zinc bromide components and the alkenyl change of Cinnamon aldehyde and phenyl brominated zinc, we get the four phenyl has replaced ring were present with high yield.
Key words: Organozinc compound ; Wittig reaction; Diels-Alder reaction;One-pot synthesis; Four phenyl replace ring with yourself
1有机锌试剂的研究进展
有机金属与羟基化合物的加成反应是形成碳碳键的一类重要反映,这类反应不但能形成碳碳键,而且能够获得新的手性中心,因此在有机合成中占有重要地位。由于
此反应的广泛应用,也使得有机锌成为形成碳碳键的一类重要试剂,虽然其反应活性较低,但是在过渡金属催化剂的催化下,其反应活性可大大提高[1]。
有机锌是最早发现的有机金属试剂之一,由于没有格氏试剂活泼而使其具备良好的官能团兼容性及很高的化学、区域和立体选择性。它除了能发生格氏试剂所发生的偶联反应外,反应物中还可以存在氰基、酯基及羰基等活性基团,可实现含官能团化合物合成的最短途径。此外,与有机铜和有机锂相比,有机锌的分子中还可允许相对显酸性的质子存在,从而使反应可以在更加宽松的条件下进行[2]。
1.1官能团化有机锌试剂的制备进展
因为有机锌试剂与典型的亲电试剂反应性差,使得其在有机合成中的应用受到限制,而现代有机合成的大多数目标产物是含多个官能团的化合物,所以制备官能团化的有机金属化合物日趋重要。研究表明,正是有机锌试剂与大多数亲电性官能团反应性差,使制备含活泼基团的有机锌试剂很容易,而此类有机锌试剂在过渡金属盐的催化下,能与许多亲电试剂发生取代、加成等反应形成新的碳碳键,且反应条件温和、立体专一性好[3]。目前合成含官能团有机锌试剂的方法主要有以下几种[2][3]:(1)金属锌与卤代烷直接进展:,Gaudemar 发现锌箔于四氢呋喃中能迅速与碘代烷发生金属插入反应,而且Gaudemar 法被证明是制备官能团有机锌试剂的一般方法,按此方法可合成含酯基、酮基、胺基、端炔等活泼基团的有机锌试剂;(2)碘锌交换:用含各种官能团的伯碘化合物与二乙基锌发生锌碘交换得到二有机锌试剂;(3)亚甲基插入反应:利用ICH2ZnI 试剂可选择性的插入有机铜化合物的C —Cu 键的反应,将各种铜衍生物Nu —Cu 转化成铜锌试剂NuCH 2Cu ·ZnI 2,制备增加一个碳原子的有机锌铜试剂;4)锂
锌交换:有机锂与二价锌盐发生金属交换,转化成稳定官能团的有机锌试剂;(5)在适当条件下,有机硼化物语锌试剂发生交换,生成二有机锌;(6)汞锌交换:二有机汞与金属锌发生交换,生成带各种官能团的有机锌试剂。
1.2有机锌试剂的应用
随着有机合成化学的迅速发展,化学家对有机锌试剂的性质和特点有了更深刻的理解,有机锌试剂在许多有机化学反应中都取得了很好的效果,使其应用范围和重要性得到了充分的体现。虽然与其他有机金属试剂相比,有机锌中的碳—锌键的共价性导致有机锌试剂的反应活性不高,但是这种金属试剂的碱性相对较弱,对官能团的兼容性强,反应易于控制,选择性高,而且容易发生转金属化反应,从而使这种金属试剂参与到不对称反应中,显示出有机锌试剂与众不同的反应特点和应用潜力。例如,
在偶联反应中,芳香化合物因受本身空间构型的影响并不容易发生,而引入高活性有机金属试剂可增加芳香基的活性,但是高活性带来的不利后果就是反应的选择性较差。因此,人们引入了有机锌试剂,利用其对烯丙基、苄基等官能团的优良选择性来进行选择性偶联反应,不仅广泛应用于各类小分子的合成,也被用于天然产物的合成[2]。除此之外,有机锌试剂还被应用于诸多有机合成反应中,如Barbier-type 反应、环丙烷化反应、双键的不对称加成反应等。
2 Wittig反应
Wittig 反应即为多种亚甲基三苯膦试剂与醛或酮反应得到烯的羰基烯化法,先由磷叶立德亲核进攻羰基碳原子,接着形成一个环状中间体,然后消除氧化三苯基膦形成烯烃,其表达式如下:
R 1
Ph 3R 3+R R 2R 3+R 2O R 4Ph 3P O R 4
自1953年Wittig 报道甲叉三苯膦烷与二苯酮生成1,1—二苯乙烯的反应后,四十多年以来,Wittig 反应迅速成为有机合成的一个重要手段[4]。然而,Wittig 反应也有一定的局限性,比如一般只能与醛反应,与酮的反应非常缓慢等等。为此,人们尝试对Wittig 反应进行改进,如提高温度或压力、加入添加剂、微波辐射或者光照射等,从而使得Wittig 反应的使用范围更加宽广,在有机合成中应用的更加广泛[5]。
2.1 Wittig反应的立体选择性
Wittig 试剂及其反应具有高度选择性,利用羰基不同的活性,就可进行有高度选择性的羰基烯化反应[6]。一般根据叶立德的稳定性将其分为不稳定的叶立德的反应和稳定的叶立德的反应:
(1)不稳定的叶立德的反应
当 RR'CHBr 中,R 和R' 是氢原子或简单烷基,则烃基三苯基磷盐的α-H 酸性较弱,需较强的碱(常用 丁基锂或苯基锂)才能生成叶立德,刚生成的叶立德活性很高,是类似格氏试剂那样强的亲核试剂,能迅速地在温和条件下与醛或酮起反应给出加成物,反应不可逆。加成物可自发分解给出烯烃。产物如有立体异构,则一般得到 E 和 Z 的混合物. 如用苯基锂制备叶立德,并且使反应在较低温度下进行,则产物以 E 异构体为主。
(2)稳定的叶立德的反应
当 RR'CHBr 中,R 或R' 是一个-M 基团(吸电子基团,如酯基),则烃基三
苯基磷盐的去质子化可以在较弱的碱性条件下实现,并且产生的叶立德较稳定,可以分离,其活性相对较弱,一般需与亲电性较强的羰基反应。当产物有主体异构存在时,E- 异构体通常占优。
2.2 Wittig反应在有机合成中的应用
首先,Wittig 反应为烯烃的合成提供了一条新的途径,对其合成很有价值,因为它不仅可以在温和的条件下反应,而且在所形成的初产物中不存在关于双键位置的问题,因而较其它一些合成烯烃的方法较好,产品的双键位于原先羰基的位置,并且能制得能量上不利的环外双键化合物。Wittig 反应被证明能合成对别的许多方法不易合成的天然化合物,如萜类、多烯类化合物等,原因在于磷叶立德与含α,β—不饱和羰基化合物作用时,一般不发生1, 4—加成,双键位置比较固定,因而广泛的利用以合成维生素A 、角鲨烯等。
其次,Wittig 反应还应用于酯环烃、芳烃、炔类衍生物、亚氨基化合物、偶氮化合物、杂环化合物及酮类等的合成,而且随着对于通过分子内Wittig 反应来合成含氧炔类化合物的研究和应用更为深入,又不断合成了一系列带杂环、–CN 等官能团的含氟炔类化合物,这些都是重要的中间体,用于合成含氟有生理活性的化合物。 3 D-A 反应
狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder 反应),又名双烯加成,由共轭双烯与烯烃或炔烃反应生成六元环的反应,是有机化学合成反应中非常重要的碳碳键形成的手段之一,也是现代有机合成里常用的反应之一,可表示如下:
+[7]
该反应是德国化学家Diels 和的同事他1925年共同发现的,由于该反应一次生成两个碳碳键和最多四个相邻的手性中心,并且具有高度的立体和区域选择性,尤其在手性Lewis acid复合物的催化下,能提高活性化合物的选择性[8],所以在合成中很受重视。如果一个合成设计上使用了狄尔斯-阿尔德反应,则可以大大减少反应步骤,提高了合成的效率。很多有名的合成大师都擅长运用狄尔斯-阿尔德反应于复杂天然产物的合成,比如罗伯特·伯恩斯·伍德沃德、艾里亚斯·詹姆斯·科里、丹尼谢夫斯基(Danishefsky )都是应用狄尔斯-阿尔德反应方面的高手。
3.1 D-A 反应机理
D-A 反应时典型的[4+2]型的环加成反应,其反应机理一般认为:在反应时,两反应物彼此靠近,相互作用,形成一个环状过滤态,然后转化为分子产物。即旧键的断裂与新键的形成是相互协调地在同一步骤中完成的—协同反应,没有中间体存在,只有过渡态[9]。一般条件下是双烯的最高含电子轨道(HOMO )与亲双烯体的最低空轨道(LUMO )相互作用成键。由于是不涉及离子的协同反应,故普通的酸碱对反应没有影响。但是路易斯酸可以通过络合作用影响最低空轨道的能级,所以能催化该反应。
在这类反应中,与共轭双烯作用的烯和炔称为亲双烯体。亲双烯体上的吸电子取代基(如羰基、氰基、硝基、羧基等)和共轭双烯上的给电子取代基都有使反应加速的作用。另外,这类反应具有很强的区位和立体选择性。当双烯和亲双烯体两者都有适当的取代基,使反应可能发生不同区位而得到两种产物时,事实上只有一种是主要的。例如异戊二烯与丁烯酮反应,以得到甲基-(4-甲基-3-环己烯基)-甲酮为主。在立体化学方面,这类反应都是顺式加成的,而且当反应物有可能生成内型和外型两种产物时,一般只得内型化合物,例如环戊二烯与顺丁烯二酐的反应,这些立体选择性不但符合大量的实验事实,而且在理论上也能用分子轨道对称理论加以解释。
狄尔斯-阿尔德反应一般是可逆的, 这种可逆性在合成上有时得到很好的应用。例如,在实验室要用少量丁二烯时,就可将环己烯进行热解制得。2-环丙烯基甲酸甲酯的合成也是利用了狄尔斯-阿尔德反应及其逆反应。
3.2 D-A反应的应用
Diels-Alder 反应是合成六元环状化合物的重要方法之一,在合成天然产物方面也是很重要的,有些天然产物的合成是有立体选择性的,用这一反应通过选择适当的原料用一步反应就可以合成具有几个官能团所需要的特殊立体构型产物[10],例如利血平中间体的合成、2-甲氧基-5-甲基萘醌的合成、桶烯barrelene 的合成等都用此方法。
4 串联反应
串联反应,即在一瓶内进行多步连续反应。串联反应一般经历一些活性中间体,如碳正离子、碳负离子、自由基或卡宾等,这样就发生了一个反应可启动另一个反应,因此多步反应可连续进行,无需分离出中间体,不产生相应的废弃物,可免去各步后处理和分离带来的消耗及污染。
现代有机合成对化学家的要求不再只是拿到目标分子,而且还要求化学家更加注重反应的效率和原子经济性。高选择性、原子经济性和环境保护型已成为有机合成的三大发展趋势[11],其重点在于开发绿色合成路线及新的合成工艺,寻找高选择性、高效的催化剂,简化反应步骤,开发和应用友好反应介质。就合成路线而言,串联反应正符合其趋势,而且在有机合成中许多复杂分子的合成经常需要多不完成,涉及繁琐的分离和提纯,再次从经济与环保的角度出发,也使得减少反应步骤以最大化地避免中间体的分离提纯是非常有必要的。
目前,串联反应已成功地应用于不对称合成以及杂环化合物的合成中,特别是对于光学活性的天然产物和复杂分子,串联反应充分显示了较一般方法的优越性
[12]。而且随着研究的不断深入,又出现了许多新的串联反应,特别是在光学活性天然产物分子的合成中。
5一锅法合成四苯基取代环己烯
试剂与溶剂
试验中所用的锌粉、三甲基氯硅烷、1,2-二溴乙烷、石油醚、丙酮、乙醚、硅胶(200-300)、无水硫酸镁、肉桂醛、苯甲醛均为国产A.R. 级试剂,THF 在使用前用钠及二苯甲酮回流至紫色, Pd(PPh3) 2Cl 2为自制试剂。
实验仪器
磁力搅拌器,旋转蒸发仪,熔点测定用显微熔点测定仪测定,氧气袋
5.1苄基溴化锌的制备 5.1.1实验原理
CH 2Br THF,652ZnBr
5.1.2实验操作
在干燥的100 mL三颈瓶中加入锌粉0.817 g(12.5 mmol),用氮气置换瓶中的空气后,加入1,2-二溴乙烷(0.06 mL) 和四氢呋喃(2 mL) 。将反应混合物加热到65℃保持2分钟。冷却到室温,加入三甲基氯硅烷(0.1 mL),室温搅拌15分钟,然后缓慢地滴加溴化苄(11mmol)和四氢呋喃(10 mL)的混合溶液,在室温下搅拌2-3时即可得到苄基型溴化锌试剂的四氢呋喃溶液。
5.2 1.4-二苯基-1.3丁二烯与1.2-二苯基乙烯的合成
5.2.1实验原理
2
ZnBr
+
2ZnBr
+
CHO
5.2.2实验操作
向4.1制得的苄基型溴化锌试剂的四氢呋喃溶液中加入溶解于2 mLTHF 中的PdCl 2(PPh3) 2 (0.2 mmol)。反应液的颜色转变为淡黄色。将混合物用冰盐浴冷至-28℃,然后从滴液漏斗加入肉桂醛(10 mmol)、三甲基氯硅烷(20 mmo1)和THF(10 mL)组成的混合溶液。加完后继续搅拌反应,允许温度在此期间上升到室温。在反应过程中,反应液的颜色会逐渐地由淡黄色变为棕红色或棕黑色,共反应8小时。然后向反应瓶中加入10 mL乙醚和15 mL饱和氯化铵溶液,搅拌10分钟,分液,水相用10 mL乙醚萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,蒸去溶剂后残余物用柱层析分离得1.4-二苯基-1.3丁二烯,固定相为硅胶,流动相为:石油醚。
1.2-二苯基乙烯的合成与1.4-二苯基-1.3丁二烯的合成方法基本相同,只需把操作中的肉桂醛换作苯甲醛(10mmol )即可。
5.3一锅法合成四苯基取代环己烯
根据D-A 反应原理苄基溴化锌与肉桂醛的烯基化产物—1.4-二苯基-1.3丁二烯,可与苄基溴化锌与苯甲醛的烯基化产物—1.2-二苯基乙烯反应,经过测定得到的最终产物含四苯基取代环己烯,反应式如下:
+Pd(PPh3) 2Cl 2
依上述,既然1.4-二苯基-1.3丁二烯与1.2-二苯基乙烯的合成方法大致相同,且两者反应的产物含四苯基取代环己烯,则可尝试通过一锅法合成四苯基取代环己烯,使操作更为简便,具体步骤如下:
在干燥的100 mL三颈瓶中加入锌粉0.817 g(12.5 mmol),用氮气置换瓶中的空气后,加入1,2-二溴乙烷(0.06 mL) 和四氢呋喃(2 mL) 。将反应混合物加热到65℃保持2分钟。冷却到室温,加入三甲基氯硅烷(0.1 mL),室温搅拌15分钟,然后缓慢地滴加溴化苄(11mmol)和四氢呋喃(10 mL) 的混合溶液,在室温下搅拌2-3时,加入溶解于2 mLTHF 中的PdCl 2(PPh3) 2 (0.2 mmol) 。反应液的颜色转变为淡黄色。将混合物用冰盐
浴冷至-28℃,然后从滴液漏斗加入苯甲醛(5mmol)、肉桂醛(5 mmol)、三甲基氯硅烷(20 mmo1) 和THF(10 mL) 组成的混合溶液,反应8小时左右后,将反应物置于60℃的水浴中反应28小时,在此期间,为避免溶剂挥发可向反应物中加入适量溶剂。反应停止后用用柱层析法分离,然后在旋转蒸发仪上蒸发掉溶剂后得到产品四苯基取代环己烯。经测定该产品的熔点为91℃,谱图如下:
参考文献
【1】 门秀琴,孟团结,王进贤,辛丽,Pd (Ⅱ) 催化下苄基溴化锌或烯丙基碘化锌与
芳香醛的加成反应,有机化学,2007,27(2), 272—275.
【2】 席亮,严胜娇,林军,芳基锌试剂在偶联反应中的研究进展,云南民族大学学
报,2011,1(1) ,1—7.
【3】 李仲辉,吴德贤,官能团化有机锌试剂制备进展,西南民族学院学报,1995,
21(4), 469—473.
【4】 梁丽华,Wittig 试剂与羰基化合物的反应,长治医学院学报,1997,3,11(1),
87—88.
【5】 刘海军,杨金会,Wittig 反应研究进展,山西化工,2006,26(5),24—28.
【6】 陈中元,周作良,严剑锋,Wittig 试剂及其反应在精细合成中的众多应用,江
西化工,2006,4,38—42.
【7】 金卫红,Wittig 反应在有机合成中的应用,舟山师专学报,1988,1,46—51.
【8】 丁娅,张灿,华维一 ,D-A 反应在不对称合成中的研究进展,有机化学 ,2003,
23(10), 1076—1084.
【9】 马军营,侯延民,论狄尔斯-阿尔德反应,平顶山师专学报,2000,11,15(4),
38—43.
【10】 吴士杰,Diels-Alder 反应的探讨,松辽学刊,1985,3,41—45
【11】 罗佗平,有机化学中的多米诺反应,大学化学,2004,8,19(4), 53—58.
【12】 李雄武,汪朝阳,郑绿茵,串联反应的有机合成应用新进展,有机化学,2006,
26(8),1144—1149.