实验1片剂与包衣片的制备实验说明
片剂与包衣片的制备
【实验目的与要求】
1. 掌握湿法制粒压片的一般工艺。
2. 掌握片剂质量的检查方法。
3. 通过薄膜包衣片的制备，熟悉薄膜包衣的工艺和肠溶薄膜衣的质量要求。
【实验原理】
片剂是临床应用最广泛的剂型之一，它具有剂量准确、质量稳定、服用方便、成本低等优点。片剂制备的方法有制颗粒压片、结晶直接压片和粉末直接压片等。制颗粒的方法又分为干法和湿法。其中，湿法制粒压片最为常见，传统湿法制粒压片的生产工艺流程如下：
整个流程中各工序都直接影响片剂的质量。制备片剂的药物和辅料在使用前必须经过干燥、粉碎和过筛等处理；难溶性药物，必须足够的细；主药与辅料应充分混合均匀，若药物用量小，与辅料量相差悬殊时，一般采用递加稀释法（配研法）混合，或用溶剂分散法，即将量小的药物先溶于适宜的溶剂中，再与其它成分混合。
颗粒的制造是制片的关键。根据主药的性质选好黏合剂或润湿剂，控制黏合剂或润湿剂的用量，采用微机自动控制、或凭经验掌握控制软材的质量，过筛后颗粒应完整（如果颗粒中含细粉过多，说明黏合剂用量过少；若呈线条状，则说明黏合剂用量过多，都不能符合压片的颗粒要求）。
颗粒大小根据片剂大小由筛网孔径来控制，一般大片（0.3～0.5g）选用14～16目，小片（0.3g以下）选用18～20目筛制粒。颗粒一般细而圆整。
制备好的湿粒应尽快通风干燥，温度控制在40～60℃。注意颗粒不要铺得太厚，以免干燥时间过长，药物易被破坏。干燥后的颗粒常粘连结块，需再进行过筛整粒。整粒筛目孔径与制粒时相同或略小。整粒后加入润湿剂混合均匀，计算片质量后压片。
片质量的计算，主要以测定颗粒的药物含量计算片质量。
根据片质量选择筛目与冲模直径，其之间的常用关系可参考下表。根据药物密度不同，可进行适当调整。
根据片质量可选的筛目和冲模的尺寸
制成的片剂按药典规定的质量标准进行检查。检查的项目，除片剂外观应完整光洁、色泽均匀，且有适当的硬度外，必须检查质量差异和崩解时限。有的片剂药典还规定检查溶出度和含量均匀度，凡检查溶出度的片剂，不再检查崩解时限；凡检查含量均匀度的片剂，不再检查重量差异。
为了掩盖不良气味、使片剂中药物稳定、定位释放、控制药物释放速度和改善外观等原因，在片剂表面包上适当材料的衣层，即为包衣片。片剂包衣的种类有糖衣、薄膜衣、压制包衣等。糖衣片现已逐步被薄膜衣取代。肠溶衣可视作特殊用途的薄膜衣。用于包衣的片剂称素片。素片应硬度大且崩解度要好。包衣的方法通常有：滚转包衣法、流化床包衣法、埋管滚转包衣法及压制包衣法等。滚转法包薄膜衣时，将药片置于转动的包衣锅内，喷入包衣材料溶液，使均匀地分散到各个片剂的表面上，然后干燥。再反复包若干层，直到符合规定要求。
薄膜衣成膜材料一般为高分子材料，但必须具有良好的成膜性和抗拉强度，在某特定的介质和pH中有足够的溶解性和稳定性（不受温度、湿度、光线等外界条件的影响），还应无生理毒性。根据薄膜包衣材料在肠胃液中的溶解度可分
为：胃溶性、肠溶性、胃肠两溶性及胃肠不溶性四类。本实验应用肠溶性材料，常见的有：丙烯酸树脂L和S（国内生产的为丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）等。
在包制薄膜衣过程中，有时因素片或包衣浆的配方不当、包衣操作控制不严等各种原因，会造成各种缺陷，如碎片粘连和剥落、起皱和 “橘皮”膜、起泡和桥接、色斑和起霜以及肠溶衣片会出现在pH 1～3时药物溶出等问题。
【实验仪器】
压片机、包衣机、烘箱、硬度测定仪、崩解度测定仪、溶出仪。
【实验方法与步骤】
（一）对乙酰氨基酚片剂的制备
1. 处方
对乙酰氨基酚 25g
可压性淀粉 10g
微晶纤维素 10g
聚山梨酯80 0.5g
2%HPMC水溶液 适量
羧甲基淀粉钠 1g
硬脂酸镁 0.2g
2. 操作
（1）取50ml蒸馏水，加入聚山梨酯80，温热使溶解，撒入1g HPMC搅拌使溶解，备用。
（2）取对乙酰氨基酚粉碎，过100目筛，备用。
（3）称取乙酰胺基酚、可压性淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入（1）溶液适量，加入时分散面要大，混合均匀，制成软材。
（4）过16目筛制成湿粒，60℃干燥，干粒水分控制在3.0%以下。
（5）过16目筛整粒，与过筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀，以Φ8mm冲模压片。
3. 操作注意
（1）制软材时需要特别注意，每次加入少量，混合均匀。
（2）少量的聚山梨酯80可明显改善对乙酰氨基酚的疏水性，但加入的量大会影响片剂的硬度及外观。
4. 质量检查与评定
（1）片质量差异 取药片20片，精密称定总质量，求得平均质量后，再分别精密称定各片的质量。每片质量与平均片质量相比较，超出质量差异限度（见下表）的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
重量差异限度
（2）崩解时间 取药片6片，分别置于吊篮的玻璃管中，每管各加1片，吊篮浸入盛有（37±1）℃水的1000ml烧杯中，开动电机按一定的频率和幅度往复运动（每分钟30～32）。从片剂置于玻璃管时开始计时，至片剂全部崩解成碎片并全部通过管底筛网止，该时间即为该片剂的崩解时间，应符合规定崩解时限。如有1片崩解不全，应另取6片复试，均应符合规定。
（3）硬度试验 将药片垂直固定在两横杆之间，其中的活动横杆借助弹簧沿水平方向对片剂径向加压，当片剂破碎时，活动横杆的弹簧停止加压。仪器刻度标尺上所指示的压力即为硬度。测3～6片，取平均值。
（二）维生素C片的制备
1. 处方（1000片质量）
维生素C 50g
乳糖 20g
微晶纤维素 20g
酒石酸 1g
50%乙醇 适量
硬脂酸 2g
2. 操作
称取维生素C粉或极细结晶、乳糖、微晶纤维素混合均匀。另将酒石酸溶于50%乙醇中，加入混合粉末中，加入时分散面要大，混合均匀，制成软材，通过18～20目尼龙筛制成湿粒，60℃以下干燥，近干时可升至70℃以下，加速干燥，干粒水分控制在1.5%以下。以制湿粒时同目筛整粒，筛出干粒中细粉，与过筛的硬脂酸混匀，然后再与干颗粒混匀，测定含量后，计算片质量，以Φ6mm冲模压片。
3. 注意事项
（1）维生素C在润湿状态下较易分解变色，尤其与金属（如铜、铁）接触时，更易于变色，因此，为避免在润湿状态下分解变色，应尽量缩短制粒时间，并宜60℃以下干燥。
（2）处方中酒石酸用以防止维生素C遇金属离子变色，因它对金属离子有络合作用，也可改用2%枸橼酸，有同样效果。由于酒石酸的量小，为混合均匀，宜先溶入适量润湿剂50%乙醇中。
4. 质量检查与评定
同对乙酰氨基酚片剂。
（三）乙酰水杨酸肠溶片片芯的制备
1. 处方（1000片质量）
乙酰水杨酸 25g
可压性淀粉 50g
微晶纤维素 20g
羧甲基淀粉钠 2g
酒石酸或枸橼酸 0.5g
10%淀粉浆 适量
滑石粉 3g
2. 操作
（1）10%淀粉浆的制备：将酒石酸或枸橼酸溶于约100ml蒸馏水，再加淀粉约10g分散均匀，加热，制成10%淀粉浆。
（2）制粒压片：取乙酰水杨酸细粉与可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加淀粉浆适量制成软材，过18目筛制粒，将湿粒于40～60℃干
燥，整粒，与滑石粉混匀后测含量，以Φ6mm冲模压片。
3. 注意事项
（1）乙酰水杨酸在润湿状态下遇铁器易变色，呈淡红色。因此，宜尽量避免铁器，如过筛时宜用尼龙筛网。并宜迅速干燥。
（2）在实验室中配制淀粉浆，若用直火时，需不停搅拌，防止焦化而使压片时片面产生黑点。浆的糊化程度以呈乳白色为宜，制粒干燥后，颗粒不易松散。加浆的温度，以温浆为宜，温度太高不利药物稳定，太低不易分散均匀。
（3）压片过程中应及时检查片质量与崩解时间，以便及时调整。
4. 质量检查与评定
同对乙酰氨基酚片剂。
（四）乙酰水杨酸肠溶薄膜衣片的制备
将上述制备的乙酰水杨酸片芯进行包衣。
1. 肠溶薄膜包衣液处方
丙烯酸树脂Ⅱ号 10g
邻苯二甲酸二乙酯 2g
蓖麻油 4g
吐温-80 2g
滑石粉（120目） 2g
钛白粉（120目） 2g
柠檬黄 适量
85%乙醇 加至200ml
2. 制法
将丙烯酸树脂Ⅱ号用85%乙醇溶液浸泡过夜溶解。加入邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80研磨均匀，另将其它成分加入上述包衣液研磨均匀，即得。
3. 包衣操作
经制得的乙酰水杨酸素片置包衣锅内，片床温度控制在40～50℃，转速在30～40r/min，将配制好的包衣溶液用喷枪连续喷雾于转动的片子表面，随时根据片子表面干湿情况，调控片子温度和喷雾速度，控制包衣溶液的喷雾速度和溶媒挥发速度相平衡，即以片面不太干也不太湿为度。一旦发现片子较湿（滚动迟
缓），即停止喷雾以防粘连，待片子干燥后再继续喷雾，使包衣片增加质量为7%～10%。将包好的肠溶衣片，置30～40℃烘箱干燥3～4h。
4. 操作注意
（1）在包衣前，可先将乙酰水杨酸素片在50℃干燥30min，吹去片剂表面的细粉。由于片剂较少，在包衣锅内纵向粘贴若干1～2cm宽的长硬纸条或胶布，以增加片子与包衣锅的摩擦，改善滚动性。
（2）包衣操作时，掌握喷速和吹风温度的原则是：使片面略带润湿，又要防止片面粘连。温度不宜过高或过低。温度过高则干燥太快，成膜不均匀；温度太低则干燥太慢而造成粘连。
（3）Ⅱ号树脂在乙醇中溶解度大，故采用85%乙醇溶液溶解，然后稀释或加入其它物料，操作比较方便。
5. 质量检查与评定
（1）外观检验：主要检查片剂的外形，指是否圆整、表面有无缺陷（碎片粘连和剥落、起皱和“橘皮”膜、起泡和桥接、色斑和起霜等）、表面粗度和光泽度等。用肉眼即可观察。
（2）包衣片的质量、崩解度和硬度等，并与素片进行比较。肠溶片的崩解度检查先在盐酸溶液（9→1000）中进行，检查2h，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象；然后将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管加入挡板1块，再在磷酸缓冲液（pH 6.8）中检查，1h内应全部崩解，如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。
（3）冲击强度试验：测定衣膜对冲击的抵抗程度。取10片包衣片分别在1m高度下落在玻璃板上，计外表发生异常变化（产生裂缝或缺损）所占的比例。也可将10片包衣片置于脆碎度测定仪测定，片面应无变化。
（4）抗热试验：将包衣片50片置250W红外线灯下15cm处受热4h，片面应无变化。
（5）耐湿耐水性试验：将包衣片置于恒温、恒湿装置中，经过一定的时间，以片剂增加质量为指标，表示耐湿耐水性。或将包衣片放入蒸馏水中浸渍5min，取出称量，计算因浸渍水分引起的增量。
【实验结果与讨论】
1. 对乙酰氨基酚片 记录片剂外观、崩解时间、硬度。
2. 维生素C片 记录片剂外观、片质量差异、硬度。
3. 乙酰水杨酸片芯 记录片剂外观、片质量差异、崩解度、硬度。
4. 乙酰水杨酸肠溶薄膜包衣片 记录片剂外观、包衣片与素片的质量和硬度比较、冲击强度、抗热性、耐湿耐水性、崩解度等。
【思考题】
1. 试分析以上处方中各辅料成分的作用，并说明如何正确使用。
2. 肠溶薄膜包衣材料应具备哪些条件？在包衣过程中应注意哪些问题？