用药如用兵

　　 古人云：“用药如用兵。” 合理用药对于乙肝治疗十分重要，但是我国乙肝治疗的合理用药现状不容乐观。 　　 2006年初，由中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会制定发行了《中国慢性乙型肝炎防治指南》，以指导和规范治疗过程中的合理用药。但是目前能接受规范化抗病毒治疗的乙肝病人只有10%。 　　 乙型肝炎患者的用药范围仅限于干扰素和核苷类似物以及苦参素三者，而天晴复欣(苦参素)作为惟一一个被收录到2005年乙肝防治指南的植物抗病毒药，临床应用已经5年。随着该药在临床的广泛使用，许多医师和患者希望能对苦参素有更深入的了解，为此，我们专访了北大一附院斯崇文教授、地坛医院成军教授、上海长征医院缪晓辉教授、上海长海医院万谟彬教授、上海传染病医院巫善明教授等5位肝病界专家。 　　 ■在由中华医学会感染病分会、肝脏病分会联合制定的《中国慢性乙肝防治指南》中，收录苦参素作为抗乙肝病毒药，专家是如何评价其学术地位的？ 　　 　　 北大一附属第一医院斯崇文教授 　　 目前抗乙肝病毒药物在国外主要是干扰素和核苷类似物，我国除了这两类药物以外还有自己首创的苦参素。苦参素本身是从中药苦豆子中提取，也可以说它是氧化苦参碱，其纯度达到98%以上，几乎为纯品。从北京和上海两个地区进行的临床试验结果来看，苦参素具有一定的抗HBV、改善肝功能等作用，且临床试验通过SFDA的正式批准，所以在乙肝防治指南中我们把它列为一个抗病毒药物，并对其寄予较大希望。 　　 　　上海长征医院缪晓辉教授 　　 目前抗病毒治疗还没有达到百分百的疗效，可以通过多种药物的各自特点及不同抗病毒机制共同使抗病毒效果达到最佳状态。苦参素在这三大类抗病毒药物中占据何种地位，我想这么去理解它：由于它是一个植物提取药，因此不良反应比较小，比起干扰素、核苷类似物的不良反应要低。第二是它的价格相对便宜，能够被我国患者接受，但是仅此不够，一定要有它的第三点抗病毒作用，同时还具抗纤维化作用，临床证实确实是有效的。所以说苦参素的学术地位，我认为是不可动摇的。 　　 　　北京地坛医院成军教授 　　苦参素是我国自主研发的植物抗乙肝病毒药，在“九五攻关课题”期间国内许多肝病专家都对此进行系统研究，像北京大学第一医院王勤环教授牵头的临床试验，即证明它有很好的抗HBV疗效，可以和常规干扰素相媲美。我们知道，慢性乙肝抗病毒治疗十分重视HBeAg消失和HBeAg血清转换，在这个指标上普通干扰素和苦参素临床疗效是一样的，因此，苦参素为临床抗病毒治疗多了一个很好的选择。 　　 ■许多医师和患者提出苦参素使用疗程到底有多长、剂量多大、哪些患者更适合选择苦参素抗病毒治疗等问题？ 　　 　　 上海传染病医院巫善明教授 　　 在我治疗的患者中，有两个患者一直不间断用苦参素两三年甚至4年，他们能坚持使用这么久很值得我佩服。结果他们表面抗原最后转阴了，而且还出现了表面抗体，所以我想苦参素不仅抗病毒治疗效果好，而且不良反应也是很小的。 　　 　　 上海长征医院缪晓辉教授 　　 哪些患者可以用苦参素，哪些患者不可以用，严格意义上讲苦参素没有特别的禁忌，也就是说每个患者都可以用，即使那些肝衰竭的患者也可用苦参素来治疗，因为它对肝脏的损害几乎不存在，所以说各类型的肝病患者都可以使用。但是我们为了提高它的抗病毒疗效，在病例选择时也应注意患者ALT升高水平，要超过正常极限的2倍以上，也就是患者的病毒复制处于活跃的状态。 　　 　　 上海长海医院万谟彬教授 　　 HBV- DNA水平不是很高的情况下，是否非要进行核苷类似物治疗，对于医生和患者来讲可能都有一定的疑虑，那么在这种情况下选用苦参素治疗，我觉得是一个比较好的选择。经过苦参素治疗一段时间后，他的血清HBV- DNA滴度可能很快降下来，随之ALT水平也正常，经过较长时间应用后肝纤维化指标出现改善，甚至肝组织学也发生明显改变，那么我们选择苦参素治疗就不用担心耐药的情况。事实上我在临床采用苦参素治疗的患者也不少，有的患者HBV DNA很快就下来了，ALT也随之正常了，这是最理想的情况。也有些患者HBV-DNA水平不上去，它就稳定在10这样的范围，ALT逐渐也正常了，长时间治疗肝纤维化也得到改善，整体情况有所好转，这样解除了患者的疑虑。另外，对难于随访的外地患者，医生处方时比较放心。在使用核苷类似物的过程中，发生耐药HBV-DNA再次上升时，我们用阿德福韦进行治疗是一个选择，除此之外，苦参素也可作HBV-DNA复发患者的一个替代治疗药物。 　　 关于苦参素使用剂量问题，我们曾做过多中心临床试验(上海市多家医院参加)，当时用的苦参素剂量是300mg每日3次，结果比对照组疗效更加明显。因此稍微大一点的剂量，比如300mg每日3次这样的剂量，要比200mg每日3次的疗效会更好一些。 　　 有关苦参素的疗程，有些患者或者临床医生对苦参素治疗信心不是很强，原因可能是使用时间不够，比如当1个月的治疗后看到血清HBV-DNA水平没有明显下降，然后就失去信心把药停掉。所以我们临床试验设计的疗程是1年，要充分发挥苦参素抗病毒治疗作用至少应该在6个月或者以上。 　　 　　 上海传染病医院巫善明教授 　　 我个人认为，苦参素治疗2～3个月的疗程是不够的。因为抑制乙肝病毒不是一个短时间能够解决的问题，所以我想应该采取联合治疗或者考虑苦参素长期治疗，患者使用1～2年，这样效果会更好一些。 　　 ■目前有专家不推荐干扰素和核苷类似物联合使用，那么苦参素和核苷类似物、苦参素和干扰素可以联合使用吗？ 　　 　　 上海长征医院缪晓辉教授 　　 根据我们的临床经验，苦参素除了能单独使用之外还可以和核苷类似物或者干扰素合并使用，联用以后能提高抗病毒疗效。另外我认为，苦参素在适应证上也有其独特之处，它除了有抗病毒和抗纤维化作用之外，还有抗炎作用、提高白细胞水平。对有些肝硬化失代偿的患者，比如脾亢、白细胞下降、血小板下降的患者不能使用干扰素而可以应用苦参素。还有一点，比如用干扰素后导致白细胞下降，此时加用苦参素就可以使下降的白细胞升高，所以在掌握适应证和联合用药时，我觉得苦参素既可以和干扰素合并使用，也可以和核苷类似物合并使用。 　　 　　 上海传染病医院巫善明教授 　　 苦参素既有抗病毒作用又能够升高白细胞，而干扰素有骨髓抑制致白细胞下降的不良反应，两者联合使用是否可以提高疗效？我们发现有些患者的确如此，服用苦参素至少可以减少干扰素致白细胞下降的不良反应。 　　 ■苦参素具有安全抗病毒作用外，是否还具有直接抗肝纤维化作用？ 　　 　　 上海传染病医院巫善明教授 　　 体内外试验、动物试验、临床应用都证实苦参素确有较好的抗乙肝病毒效果，同时发现它还有改善肝功能、降酶退黄的作用，而且最近的研究发现它还具有直接抗肝纤维化作用，能抑制星型细胞活化、抑制细胞外基质分泌。 　　 　　 上海长海医院万谟彬教授 　　 我们曾经有这样的临床试验(上海市组织的临床试验)，证实苦参素确实有抗纤维化的作用。肝纤维化指标，包括生化指标、B超和CT影像学指标、肝穿刺等指标，都证实了经苦参素治疗后肝纤维化指标有明显好转。但由于样本数还比较小，我觉得还应该扩大样本来进一步证实。 　　 ■苦参素是公认、安全性高的抗病毒药物，但临床发现使用1～2个月甚至3个月时出现ALT升高，这是什么原因？还有部分患者使用后为何出现血清胆碱酯酶下降？长期用药可否导致HBV变异？ 　　 　　 上海传染病医院巫善明教授 　　 根据我多年的应用，我觉得苦参素一个很大的优点是安全性高，治疗过程中未发生明显的不良反应。在开始治疗的第1个月或1.5个月时，有的患者出现ALT升高，对于这个问题很多人也问过我，是否病情在加重还是其他情况？经过临床观察，我认为这可能是苦参素通过抑制病毒、激发人体免疫功能后引起的临床表现，所以这种患者如果没有明显的不良反应，我建议要坚持用下去，有的患者会出现转氨酶升高，但效果还比较好。 　　 　　北大第一附属医院斯崇文教授 　　 苦参素的不良反应现在看来一般是比较轻的，没有太大的不良反应，在治疗过程中我们可以看到有血清胆碱酯酶下降情况。我们也观察了一段时间，发现虽有下降但没有发现其他的不良反应，或者肝功能改变，从目前的观察认为苦参素使用还是很安全的。 　　 　　北京地坛医院成军教授 　　长期用药没有发现与苦参素相关的耐药基因突变，它的不良反应主要是局部用药的反应，特别是肌肉注射局部有些疼痛，这主要是用药本身方面的问题。 　　 5位专家就如何合理使用苦参素作了详细解答，使临床医生对此类药物的应用有了更全面的认识，可以说获益匪浅。现在，医生已经积累了丰富的慢性乙肝抗病毒治疗的临床经验，而且国外已经上市的抗乙肝病毒药物在国内均已经上市。在此基础上，加强对患者合理用药意识教育的同时，医务人员更应当提高肝病治疗中合理用药水平。只要医生秉承对病人始终负责的态度，对症下药，制定合理的科学治疗方案，一定能达到安全、经济、有效用药的目标。