国内外兽用生物制品企业的生产管理经验分享

国内外兽用生物制品企业的生产管理经验分享

改革开放以来我国畜禽疫病得到了有效地控制，畜产品质量与产量显著提高。畜禽疫病的成功防制离不开兽用生物制品，尤其在近几年防控禽流感、猪链球菌病等重大人畜共患疫病的过程中，兽用生物制品发挥了重要的作用。但是近年来发生的屡屡疫苗质量事件，给养殖企业造成了重大损失，也给疫苗生产企业敲响了警钟。兽用生物制品质量的好坏直接影响着畜禽疫病的防疫工作，关系着畜牧业的持续稳定健康发展，关系着食品卫生安

全、公共卫生安全和生物安全，国内外政府都十分重视兽用生物制品的质量，通过实施GMP 来规范生产，减少生物安全事故发生。而各生产企业也在生产管理过程中也十分注重产品的质量，采取多种措施确保符合质量标准。下面笔者将国内外兽用生物制品企业及其生产管理经验进行了总结，以供同行分享。

1国内外兽用生物制品企业概况

改革开放以来，随着我国畜禽养殖量的逐渐增多，所需要的兽用生物制品的量也增多，因此我国兽用生物制品企业也逐渐增多。据统计，截止2009年5月26日全国共有兽用生物制品企业73家，兽用生物制品兼兽用化学药品企业7家。2008年按销售额计算，排名在十位以内有(不分前后) ：中牧实业股份有限公司、广东大华农动物保健品股份有限公司、青岛易邦生物工程有限公司、山东鲁抗舍里乐药业有限公司、洛阳普莱柯生物工程有限公司、新疆天康畜牧生物技术股份有限公司、中农威特生物科技股份有限公司、河北远征药业有限公司、佛山市南海北沙制药有限公司、广东永顺生物制药有限公司。这些企业生产销售的兽用生物制品占国内市场总销售额的59％。国外生产动物保健品的企业排名前五位的有(不分前后) ：先灵葆雅、辉瑞、梅里亚、拜耳、礼来，这些企业生产销售的动物保健品占全球市场销售额的55．67％。

2国内外GMP 规范的差异

GMP 实施之前，人类社会曾经历了12次较大规模的药物灾难，尤其是发生了20世纪最大的药物灾难“反应停”事件后，公众开始认识到药品的生产不能仅仅是保证药品有效的，还要保证药品是安全。兽药GMP(Good Manufacture Practice) 就是生产质量管理规范，是保障药物生产达到规定标准的规则。在生产过程中实施兽药GMP 能够确保药物质量，进而达到控制进入

动物体内是合格品，在规定的期限后屠宰或上市不会对人体造成危害。兽药GMP 的推行不仅是兽药生产企业对畜禽用药安全有效高度负责精神的具体体现，也是产品竞争力的重要保证，是与国际标准接轨，使产品进入国际市场的先决条件。因此可以说，实施GMP 标准是兽药生产企业生存和发展的基础，也是保障兽用生物制品质量的重要管理手段。

2．1 国内外GMP 发展概况 世界第一部GMP 是1963年由美国国会颁布的，到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了GMP 制度。我国自20世纪80年代在人药和兽药行业相继引进GMP 概念。1982年，卫生部制定了我国的第一部GMP 标准。1989年，农业部颁布了我国的第一部兽药GMP 一《兽药生产质量规范实施细则(试行) 》，积极推动了我国兽药GMP 的发展。

我国自兽药GMP 颁布以后，其认证经历了从最初开始实施、认识、初步了解这一管理制度到逐步适应兽药GMP 的要求，并投入到生产过程中去的过程，GMP 标准也不断进行了修订，目前国内兽药生产企业已经于2006年全面实施GMP 标准，能将发生差错、事故、混淆、各种污染的可能性降到最低程度。

2．2现行国内外GMP 的差异

2．2．1 侧重点不同 中国目前执行的GMP 规范，是由WHO 制定的适用于发展中国家的GMP 规范。偏重对生产设备等硬件的要求，标准比较低。而美国、欧洲和日本等国家执行的国际GMP(即cGMP ，Current Good Manufacture Practices的英文简称) ，也叫动态药品生产管理规范，它的重心在生产软件方面，比如操作人员的动作和如何处理生产流程中的突发事件等。

2．2．2 美国现行的GMP 认证规范与我国的GMP 认证规范的比较

2．2．2．1区别和要求侧重点不同美国的cGMP 认证目录条款比我国的简单，章节少，对软件和人员的要求多。而中国GMP 对硬件要求多，但我国实施GMP 时间比较短，实施初期对硬件的要求也有必要高一些。

2．2．2．2对硬件系统要求的差异美国cGMP 对硬件(厂房设施、设备) 要求少，但要求具体、详细，并对自动化设备、机械化设备、电子设备和过滤器作出要求。我国GMP 对硬件(厂房设施、设备) 要求多，具体要求偏少。

2．2．2．3对软件系统要求的差异美国cGMP 重软件管理，对生产过程中实质性内容及人员要求较多。我国GMP 轻软件管理，对生产过程中的实质性内容及人员要求较少。

2．2．2．4 对人员要求的差异 美国的cGMP 里，对人员的资格(受培训水平) 规定简洁

明了，对人员的职责规定严格细致，要求要有顾问，要求员工要经过持续的专业培训从而保持对cGMP 规范要求的熟悉程度。中国GMP 里对人员的任职资格(学历水平) 作了详细规定，但对任职人员的职责却少有约束。

2．2．2．5对样品的收集和检验，特别是检验的差异美国cGMP 对所有的检验的步骤和方法都规定得非常详尽。中国GMP 只规定必要检验的程序。

2．2．2．6中美GMP 检查方式的差异美国GMP 中规定的检查方式规定内容较全面细致，而且关键环节重点突出，对生产工艺过程中的一些关键环节的具体操作条件、方法及生产验证的结果非常重视。我国GMP 规范中要求检查员范围广、全面细致，但其关键环节不突出，对影响产品质量的关键工艺没有制定详细的操作规范，往往会造成检查员忽略对这些重点的检查。

美国cGMP 更加注重动态控制检查，每隔两年要对申请企业进行复查，以保证企业按照现行GMP 标准管理处于稳定的良好状态。美国FDA 规定每3年重新修订一次GMP 。我国在近两年也加强对企业的监督检查，包括驻厂监督、飞行检查等不同形式，使GMP 标准管理，尤其是生物制品的生产管理趋于稳定良好状态。

2．2．3欧盟GMP 认证规范与我国的GMP 认证规范的比较。

2．2．3．1原料药GMP 要求更加严格。

第一，强制医药产品生产商和进口商对原料药供应商按照GMP 标准开展定期审计，并要求审计人员具有足够的资格；

第二，在具有科学可行性的情况下，通过有识别力的分析技术(比如指纹技术) 对原料药实施控制；

第三，将在欧洲共同体市场上执行的有关原料药GMP 标准转变成为欧盟EC 法令，以强化执行力度。

2．2．3．2改进GMP 检查EC 建议主管部门要能够对原料药生产企业实施事先打招呼或不打招呼的检查，以确认在欧共体销售的原料药具有GMP 符合性。

2．2．3．3强制性通知要对原料药的生产商和进口商实施强制性通知程序。EC 建议原料药的生产和进口要遵从强制性通知程序，并将这些信息输入欧盟数据库。

2．2．3．4欧盟GMP 与我国GMP 现场检查的差别

根据欧盟检查的一些特点和手段，结合我国现阶段的检查特点与所面临的问题，借鉴欧盟的

某些检查方式，有助于解决监督管理工作中的一些问题。

(1)程序不同。我国通常的做法是检查所有设施和管理，最后检查有关文件和记录。实践中，经常会有文件的规定和记录与生产现场不对应或实际操作与企业规定不符的情形，就会返回生产现场核对，进行重复检查。

欧盟的做法是，首先对整体厂房进行简短参观，然后检查管理文件，生产现场和库房，最后检查验证和化验室及企业管理。这样一来，就能在了解企业各项管理规定的基础上，带着问题到生产现场进行检查，就现场的实际情况，结合企业的管理规定与生产操作人员进行交流，使检查工作有的放矢。

(2)重点不同。我国检查主要侧重于厂房设施能否避免污染和交叉污染，设备等能否和产品生产相适应，经过培训的人员能否执行或落实相应的管理制度和操作规程，各项管理文件能否和生产质量管理协调一致。对于GMP 的延伸或引申问题有所忽略，对深层次问题关注不够。 而欧盟在检查期间通过在各个检查环节的提问中，反复了解验证方案的确立和实施，供应商审计情况，风险评估的具体做法，对偏差的防范以及出现偏差的处理等。

(3)方式不同。我国的GMP 认证现场检查可以说是面面俱到，覆盖面比较广泛，但是忽略了细节的检查，很难了解生产的实际情况。欧盟检查期间，从物料接收环节到成品销售环节，每一步都进行检查。

总的来看，欧盟的审计工作更注重防患于未然，要求预料到各种可能发生的情况，尽量找出所有的隐患，做出规定或预案。

从上述国内外GMP 规范的差异我们不难看出，我国政府在对生物制品的生产管理规范方面侧重于对硬件的要求，而对软件的要求较少。因此，我国的生物制品生产企业生产管理在软件上还比较薄弱，要打造生物制品高端产品则应当以加强软件建设为重点。

3 打造生物制品高端产品的生产管理关键点

GMP 是对生物制品生产全过程的质量管理，尽管涉及生产过程的方方面面，但要打造生物制品高端产品，除按GMP 规范实施外，关键的还是要看管理是否科学严格和不断创新。

3．1 加强人员管理 在药品生产管理过程中，为了达到GMP 要求，洁净车间的设计是重要的环节，而在实际的工作中，无论工程设计得多合理，如果缺乏科学严格的管理，操作人员不能遵守各项标准操作规程(SOP)，即使是一套完美的设计也无法充分发挥洁净技术的作用，从而无法保障生物制品的质量。所以，GMP 建设，是以提高人员素质为根本。

3．1．1加强人员培训 操作人员不可能一次培训，终身受益，而必须长期接受培训，才能满足生产的需要。要将培训工作常规化，制度化，循序渐进，并采取多种形式，因人施教，联系实际，才能学以致用。

3．1．2重视发挥知识型员工的作用 知识型员工是指用脑创造企业价值多于用手的企业员工，通过他们的创意、分析、判断、综合及设计等手段，给产品带来附加值，管理人员、专业技术人员和营销人员等都属于知识型员工的范畴。知识创新能力是非知识型员工难以突破的“壁垒”，企业离开了知识型员工将意味着会失去创造力，因此需要对知识型员工高度重视，满足他们自我价值实现的需要，才能充分发挥他们的作用。

3．2加强品控管理 要树立“合格的产品质量是设计和生产出来的而不是靠检验出来的观念”。要加强生产过程的检查和批记录的检查，及时找出影响产品质量的潜在风险；提高QA 的职业素质，加强其调查的独立性，将检验与超标情况的全面调查相结合，及时查出超标的真正原因，避免留下隐患；重视实验动物的来源与质量保障，确保检验结果的准确性。

3．3加强原材料的质量管理原辅材料进厂时需供应商提供产品检测报告，同时生物制品生产企业质检室也对原辅材料进行检测，合格后才可入库，原辅材料在使用前应再检测一次，合格后方可使用。同时注意原辅材料的稳定性和贮藏条件，包括保存环境、温度条件、保存注意事项等。

在对生产用原辅料进行质控的基础上，原辅料的源头管理是至关重要的环节，包括：

(1)原辅材料的来源是否适合于生物制品的使用，特别是动物来源的生物材料，生产所使用的动物组织是否符合要求。

(2)原辅料生产企业是否实施辅料GMP 管理，是否具有相应厂房设施和符合要求的实验室；是否配备了与产品质量控制相配套的检测设备；仪器设备是否定期进行校正；以及是否具有一定业务素质的检测技术人员等。

(3)生产工艺是否稳定、合理；对动物来源的产品是否采用了经验证的病毒灭活工艺进行处理；对于牛源性生物材料是否采取相应的措施避免BSE 的风险等。

(4)生产企业和供应商是否严格执行产品的包装、保存运输的管理要求，包括所使用的包装材料应能够最大程度地防止外界杂质的介人；对温度敏感的材料是否严格按照规定的温度保存和运输。

另外，根据原辅料的使用情况可以增加相应的检测项目，如：微生物限度、热原检查、细

菌内毒素检查等生物安全性质控项目，以进一步确保使用的安全性。生物制品生产企业应进一步完善产品的质量标准，特别是工艺过程控制，完善工艺去除原材料残留效果的验证工作，建立原材料残留量以及原辅材料成分质控方法，制定安全范围内的检测指标，降低因原辅材料的使用给生物制品带来的安全性风险。

3．4提高生产设备自动化生产设备自动化，有助于提高生产效率，降低人为污染，提高产品质量的稳定性和均一性，提升疫苗多群免疫的均匀度。

3．5 不断进行工艺创新 当前，我国大部分兽用生物制品的产品质量与发达国家相比还有较大差距，需要不断在生产的各个环节进行创新，如在培养技术、灭活技术、纯化技术、浓缩技术、灭活技术、乳化技术、冻干技术等生产工艺上进行创新，提升产品质量，缩小与发达国家的差距。

3．6 引入生产考核考核有助于生产单位重视与考核相关的内容，有利于查找问题的原因，从而达到加强生产质量管理的目的。各企业可根据实际情况实施包括产品质量考核，生产绩效考核，安全生产考核等内容，以加强员工对产品质量的控制，生产成本的控制以及生产安全的意识等。

3．7建设原材料供应保障体系 原材料的质量严重影响着兽用生物制品的质量，但是我国优质标准的原材料还不多，建设如SPF 鸡场、非免种蛋场、血清供应基地、新型培养基制造厂等原材料保障体系，有利于兽用生物制品质量的持续稳定。

4小结

作为动物疾病预防控制的一种特殊的物品，兽用生物制品在畜牧业的发展中发挥着越来越重要的作用。但由于其本身的特性和生物安全防护方面的重要性，对它的生产质量管理一直是国家和企业高度关注、重点监控的重要内容。我国兽用生物制品企业，应当重点加强GMP 的软件建设，对生产工艺不断改进创新，提高产品品质，加强产品质量的稳定性，确保产品的安全有效性，并推动我国产品品质与国际接轨，为我国畜牧防疫事业保驾护航。