树突状细胞与肠道免疫屏障

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－３５７７・

树突状细胞与肠道免疫屏障

任劲松△（综述），陈

中图分类号：Ｒ５７４．４

文献标识码：Ａ

明旅（审校）

文章编号：１００６－２０８４（２０１０）２３－３５７７－０３

（徐州医学院附属医院感染性疾病科，江苏徐州２２１００２）

摘要：肠相关淋巴组织在防御病毒、细菌、寄生虫等有害侵袭的过程中发挥着重要的屏障作用，其中肠道树突状细胞最为关键。作为最强有力的专职抗原递呈细胞，树突状细胞能够摄取、加工肠道微生物抗原和其他口服抗原，呈递给Ｔ细胞、Ｂ细胞、自然杀伤细胞等效应淋巴细胞并使之致敏，通过这些致敏淋巴细胞及其合成的特异性抗体、细胞因子清除有害的病原微生物，同时对肠道正常菌群以及口服抗原保持免疫耐受。

关键词：肠相关淋巴组织；树突状细胞；肠道免疫屏障

ＤｅｎｄｒｉｔｉｃＣｅｌｌｓ

Ｂａｒｒｉｅｒ｝隰ＮＪ／ｎ，ｓｏｎｇ．ｃＨＥＮＭｉＲｇ．‘ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｘｕｚｔｗｕ２２１００２，Ｃ＾ｉｍ）ｏｆＸｕｚｈｏｕＤｉｓｅａｓｅｓ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｇｕｔ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｙｍｐｈｏｉｄｔｉｓｓｕｅ（ＧＡＬｌ’）ｐｌａｙｋｅｙｒｏｌｅｉｎｐｒｏｃｅｓｓｏｆｇｕｔｄｅｆｅｎｓｅａｇａｉｎｓｔ

ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｉｎｖｉｒｕ￥ｅ８。ｂａｃｔｅｒｉａ，ｐａｒａｓｉｔｅｓ。ｅｔｃ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｇｕｔ．ＡｓｔＩｌｅｍｏｓｔｐｏｗｅｒｆｕｌａｎｄｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ

ａｎｄ

ＩＩＢＩＩＨＨｎｅ

ａ

胞等效应细胞。而弥散淋巴

组织为免疫应答的传出区，上

述过程致敏的淋巴细胞迁移至此，通过细胞毒作用、分泌细胞因子和免疫球蛋白，如分泌型免疫球蛋白Ａ（ｉｍｍｕｎｅ

ｇｌｏｂｕｌｉｎ

Ｇｕｔ

Ａ，ＩｒＡ），发挥生物学

ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｃｅｉｌｓ，ＤＣｓＣａｌｌｃａｐｔｕｒｅ，ｐｒｏｃｅｓｓｍｉｃｒｏｂｉａｌａｎｔｉｇｅｎｓａｎｄｏｒａｌａｎｔｉｇｅｎｓ，ｐｒｅｓｅｎｔｔｈｅｓｅａｎｔｉ－

Ｔ卵ｎ吕ｔｏｃｅｌｌｓ．ＢｃｅＵｓ．ＮＫｃｅｌｌｓａｎｄｏｔｈｅｒｅｆｆｅｃｔｏｒｃｅＨｓ，ａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅｍ．Ａ１ｌｏｆｔＩｌｅ∞ａｃｔｉｖａｔｅｄｃｅｌｌｓａｎｄ

ｔｌｌｅｉｒｓｐｅｃｉａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｃａｎｃｌｅａｒｔｈｅｈａｒｍｆｕｌｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ。ｏｒｍａｉｎｔａｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ

ａｎｔｉｇｅｎ

ｔ０

效应。

２肠道ＤＣｓ的特性

２．１

ｎｏｒｍａｌｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａａｎｄｏｒａｌ

ａｎｔｉｇｅｎ．

来源与分布ＤＣｓ在

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｇｕｔ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｙｍｐｈｏｉｄｔｉｓｓｕｅ；ＤｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅＵｓ：Ｇｕｔｉｍｍｕｎｅｂａｒｒｉｅｒ

ＧＡＬＴ中的分布范围很广（表

肠道不但是消化器官，还具有保护机体免受病

毒、细菌、寄生虫等病原微生物侵害的屏障功能，对维持机体的“稳态”起着重要的作用。树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ，ＤＣｓ）是目前已知的最强有力的一种专职抗原递呈细胞，是机体免疫应答的主要启动者，在免疫应答的诱导中发挥着关键作用。其中，不同亚型、不同成熟阶段的肠道ＤＣｓ在维持对肠道共生菌、食物抗原的免疫耐受，启动对肠道病原微生物的免疫应答反应，预防控制宿主体内的感染的过程中发挥着重要作用。１肠道屏障功能概述

１）口】，表型和功能也各不相同。静息状态下ＧＡＬＴ中ＤＣｓ密度较低，当外伤、炎性因子、内毒素等刺激时，单核－吞噬细胞系统释放多种趋化因子（如ＣＣ类趋

化因子配体９、巨噬细胞炎性蛋白３ａ），诱导体内的

ＣＤ五多能造血干细胞（髓系Ｄｅｓ）和部分浆系ＤＣｓ向ＧＡＬＴ迁移，成为不成熟ＤＣｓ。在此过程中ＤＣｓ表面表达的趋化因子受体与其迁移的目标密切相关，表达ｃｃ趋化因子受体（ＣＣ

ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＣＲ）６

的ＣＤ。，ｂ＋ＤＣｓ在高表达其配体巨噬细胞炎性蛋白３仅的集合淋巴结区和固有层淋巴组织中含量丰富；巨噬细胞炎性蛋白３Ｂ能诱导表达ＣＣＲ７的ＣＤ［ＤＣｓ发生迁移，进入集合淋巴结内的Ｔ细胞富集区。２．２识别、摄取抗原迁移至ＧＡＬＴ的未成熟ＤＣｓ具有很强的抗原识别、捕获能力。未成熟ＤＣｓ通过表面表达的模式识别受体，如Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ．１ｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，，Ｉ＇ＩＪＲｓ）、Ｃ型凝集素受体介导的胞吞作用摄取来自肠腔中的抗原＂Ｊ，也可以通过吞饮、吞噬的方

完整的肠道屏障由非免疫屏障和免疫屏障

组成。

１．１非免疫屏障包括：①由肠道黏膜上皮细胞、

上皮细胞间紧密连接构成的机械屏障；②由肠道杯状细胞及上皮细胞分泌的黏蛋白形成的黏液屏障；

③由肠道寄生的双歧杆菌等正常菌群形成的一层菌

膜，具有抑制致病菌定植和生长的功能，即生物屏

式捕获抗原。ＤＣｓ获取抗原的途径包括：①固有层

ＤＣｓ的树突突入肠腔，通过其表达的ＣＸ３Ｃ类趋化因子受体（ＣＸ３Ｃ

ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ

障；④由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌

酶等化学物质组成肠黏膜的化学屏障等。

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＸ３ＣＲ）ｌ不断直

１．２免疫屏障肠道免疫屏障功能由位于肠黏膜下的肠相关淋巴组织（ｇｕｔ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｙｍｐｈｏｉｄｔｉｓｓｕｅ，ＧＡＬＴ）执行…，包括黏膜滤泡——集合淋巴结和独

立淋巴结；上皮内和固有层弥散淋巴组织及其产生的细胞因子和免疫球蛋白。其中黏膜滤泡是免疫应答的传人淋巴区，ＤＣｓ等抗原递呈细胞在此处捕获、加工处理抗原并递呈给Ｔ细胞、Ｂ细胞、自然杀伤细

接获取肠腔细菌和可溶性抗原。②肠道绒毛状Ｍ细

胞（一种覆盖于集合淋巴结上的上皮细胞）通过内吞作用从肠腔摄取分子和颗粒，然后转运到细胞基地底面ＤＣｓ，为ＤＣｓ获取肠腔抗原的另一条途径。

③单层肠上皮细胞通过囊泡摄取可溶性抗原，传递至黏膜固有层的ＤＣｓ。④抗原也可直接透过上皮细

胞连接间隙，被ＤＣｓ直接摄取。

万方数据

・３５７８・

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表１肠道ＤＣｓ的表型、分布和功能

ＤＣｓ亚群

分布

功能

集合淋巴结

Ｃ）【３ＣＲｌ＋ｓＥＤ未知

ＣＣＲ６＋

ｓＥＤ诱导１１Ｉｌ细胞分化

ＣＤｌＩｂ＋

ＳＥＤ诱导１１１２细胞分化和Ｂ细胞分泌ＩｇＡＣＤｓ＋

ＩＦＲ诱导１１ｌｌ细胞分化ＣＤｌｌｂ—ＣＤｓ－Ｂ２面

ＳＥＤ诱导１１ｌｌ细胞分化Ｂ２２０＋蜘Ｃ＋（ｐＤｃ）

ｓＥＤ，ｆｉＢ．

减少Ｉ型干扰素的生成弥散淋巴组织

ＣＤｌｌｃ“ＣＤｌｌｂｗｋｃＤｌ０；

诱导Ｔｒｅｇｓ细胞分化ｃＤｌｌｃ“一１０ＣＸ３ＣＲｌ＋ｃＤ右

诱导Ｔｈｌ７细胞分化

Ｃ０１ｌｂ“１ＣＤｌ面

ＣＯｌｌｃ“ＣＤＩｌｂ＋ＴＬＲ５＋ＩＥ？诱导Ｔｈｌ７细胞分化和Ｂ细胞分泌ＩｇＡ

Ｃ０１ｌｃｌ。ｉＮＯＳ＋ＴＮｈ＋ＬＰＢ细胞分泌Ⅵ

独立淋巴结

ｃＤｌｌｃ“ｃＤｌ矗

诱导Ｔｒｅｇｓ细胞分化ＣＤｌｌｃ…ＣＤｉ石

激括１１１细胞ＣＤｎｅｈ＇ＣＯＸ－２＋

口服免疫耐受

注：ＴＮＦ：肿瘤坏死因子；ＣＯＸ－２：环氧化酶２；ＳＥＤ：滤泡圆顶区；ＩＦＲ：滤泡间区；ＬＰ：固有层；ＩＥ：上皮内层；Ｔｒｅ挚：调节性Ｔ细胞；Ｔｈ：辅助性Ｔ细胞

２．３处理、递呈抗原摄取了抗原的未成熟ＤＣｓ在ＧＡＬＴ特殊的微环境下，细胞表面趋化因子受体表达发生变化，在趋化因子的作用下向黏膜滤泡Ｔ区迁

移，并逐步发育为成熟ＤＣｓ。主要表现为Ｄｅｓ将抗

原分子降解成多肽并与ＤＣｓ自身合成的主要组织相容性复合体（ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘ，ＭＨＣ）结合，形成的抗原肽一ＭＨＣ分子复合物被转运至细胞表面；ＤＣｓ表达Ｂ７．１、Ｂ７－２等共刺激分子；ＤＣｓ旁分泌或自分泌多种细胞因子。成熟ＤＣｓ通过抗原肽．

ＭＨＣ分子复合物、共刺激分子给Ｔ细胞提供活化所需的双信号，在细胞因子的共同作用下，激活Ｔ细

胞，介导免疫应答或免疫耐受。

２．４免疫效应不同亚型、不同成熟阶段的ＤＣｓ通过抗原递呈和分泌不同的细胞因子诱导初始淋巴细胞分化、成熟。表达有诸如ＣＣＲ９、整合素ａ。Ｂ，等趋化因子受体的成熟淋巴细胞Ｈｊ，迁移至肠道弥散淋巴组织或病变区域，通过吞噬作用、细胞毒作用、分

泌细胞因子和抗体等途径清除入侵的微生物。部分成熟淋巴细胞则分化为记忆淋巴细胞，长期存于

黏膜。

２．４．１激活Ｔ细胞

目前已知的ＣＤ４＋Ｔ细胞亚型

包括Ｔｈｌ、Ｔｈ２、Ｔｈｌ７和Ｔｒｅｇｓ细胞在肠道均发挥重要的作用。Ｔｒｅｇｓ细胞通过分泌白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕ・ｋｉｎ，ＩＬ）１０抑制性细胞因子等途径发挥免疫抑制效应、介导免疫耐受，对维持肠道免疫稳态发挥着重要作用。研究表明，固有层和独立淋巴结的ＣＤ，矗ＤＣｓ摄取来自食物和肠道益生菌抗原后，在维生素Ａ的代谢产物视黄酸ｐ１和转化生长因子Ｂ存在的条件下可以诱导初始Ｔ细胞向Ｔｒｅｇｓ细胞分化［６］。其机制

万方数据

可能是ＣＤ，ｏ；ｂＣｓ上调表达的吲哚胺２，３一双加氧酶可

以降解细胞维持活化和增殖所必需的色氨酸，使局

部组织中的色氨酸耗竭，同时其代谢产物也可以抑

制Ｔ细胞的增殖。实验表明，抑制吲哚胺２，３一双加氧酶表达可以导致Ｔｒｅｇｓ细胞分化、增殖障碍，同时

造成Ｔｈｌ细胞和Ｔｈｌ７细胞的分化增加，从而打破免

疫耐受。在诱导Ｔｈｌ７细胞分化的过程中，转化生长因子Ｂ也是不可或缺的，但视黄酸则被视为抑制性

因素＂Ｊ。因此，ＣＤ，未ＤＣｓ可能不具有诱导Ｔｈｌ７细胞

分化的能力。事实上如表１所示，在有害微生物侵袭时，固有层中ＣＤ，，ｂ＋ｒＩＩＬＲ５＋ＤＣｓ旧１以及表达ＣＸ３ＣＲｌ的ＣＤ，０—３ＤＣｓ【９１诱导初始Ｔ细胞向Ｔｈｌ７细胞分化，其中ＣＤ。０—３ＤＣｓ通过其表达的ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５等受体摄取抗原后发育成熟，分泌ＩＬ－６、转化

生长因子Ｂ，诱导Ｔｈｌ７细胞的分化；而ＣＸ３ＣＲｌ＋ＤＣｓ

仅通过表达的受体与细菌生产的三磷酸腺苷结合就

可诱导Ｔｈｌ７细胞分化，无需ＴＬＲｓ提供激活信号。

Ｔｈｌ７细胞分泌的前炎性因子ＩＬ一１７Ａ等趋化中心粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞，通过吞噬作用、细胞毒作用、释放炎性介质介导强烈的炎性反应，达到清除入侵的病原微生物和组织修复的目的。

Ｔｈｌ细胞分泌ＩＬ－２、干扰素７等细胞因子，参与细胞介导的免疫应答，在病毒、胞内寄生菌和原虫感染中起保护作用；Ｔｈ２细胞产生ＩＬ４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ一１０

等细胞因子，主要刺激Ｂ细胞增生并产生抗体，与体

液免疫有关。早期的研究证明，抗原刺激后的

ＣＤ８

０【＋ＤＣｓ可诱导Ｔｈｌ反应，而ＣＤ。ｑ—ＤＣｓ则诱导

Ｔｈ２反应。并且ＣＤ。ａ＋ＤＣｓ诱导Ｔｈｌ反应依赖于ＤＣｓ产生的ＩＬ一１２，而ＣＤ。仅一ＤＣｓ诱导１３１２反应则依赖于ＤＣｓ分泌的ＩＬ一１０。实验证实，在致病微生物侵

袭时（主要抗原为脂多糖），脾脏来源和固有层来源的ＤＣｓ分别优势产生ＩＬ—１２和ＩＬ一１０。另外，在肠道正常寄生的乳酸杆菌不同亚群协同作用下，固有层

来源的ＤＣｓ表达不同的共刺激分子、分泌不同的细

胞因子，诱导初始Ｔ细胞向，１１１１或Ｔｈ２细胞分化【１０１。其中干酪乳杆菌刺激ＤＣｓ表达ＭＨＣ－ＩＩ和Ｂ７－２，分泌ＩＬ一１２、肿瘤坏死因子Ｏｔ诱导初始Ｔ细胞向Ｔｈｌ细胞分化；罗伊乳酸杆菌则诱导ＤＣｓ高表达ＩＬ．１０、低表

达ＭＨＣ—ＩＩ和Ｂ７－２，同时抑制其分泌ＩＬ．１２，最终诱导

Ｔｈ２细胞分化。最新研究还发现，胃部感染的幽门螺杆菌进入肠道后变形成球形，可以被集合淋巴结中ＣＤ。。Ｃ＋ＤＣｓ捕获，诱导，１１１１的分化，达到清除幽门螺杆菌的效果¨“。

与上述Ｃ阱细胞分化、成熟相似，来自食物和肠道共生菌的抗原被肠道集合淋巴结和独立淋巴结内

匿堂绫述垫！Ｑ生１２旦筮！！鲞筮垫翅丛鲤ｉ趔曼丝业ｉ堂！：旦塑垫！Ｑ：！丝：！垒：№：丝

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ＤＣｓ摄取后提呈给ＣＤｓＴ细胞诱导免疫耐受；而髓系ＤＣｓ摄取致病性抗原往往诱导ＣＤ；Ｔ细胞分化为细胞毒性Ｔ细胞，迁移至病灶的细胞毒性Ｔ细胞通过细胞毒作用和分泌细胞因子清除入侵的病原微生物。研究表明，肠道ＤＣｓ诱导ＣＤ。＋Ｔ细胞表达ＣＣＲ９、整合素ｏｔ。Ｂ，等相对特异趋化因子受体，是决定细胞毒性Ｔ细胞向肠道弥散淋巴组织和非淋巴区域迁移，而非向脾等处迁移的关键因素¨…。２．４．２激活自然杀伤细胞

自然杀伤细胞通过细

胞毒作用发挥抗感染、抗肿瘤作用。在非特异性免疫机制中，ＤＣｓ和自然杀伤细胞之间的作用是双向的，即ＤＣｓ可以诱导自然杀伤细胞分化成熟、自然杀伤细胞也可以诱导未成熟ＤＣｓ的成熟¨孔１４Ｊ。肠道黏膜中的自然杀伤细胞一般活性较低，甚至在幽门螺杆菌导致的胃炎、胃溃疡的发病机制中，ＧＡＬＴ中的ＤＣｓ．自然杀伤细胞相互作用曾经被认为可有可无［１１｜。但最新体内外实验表明【ｌ５Ｊ，胃部幽门螺杆菌可以激活ＤＣｓ上调表达ＭＨＣ．ＩＩ和Ｂ７等共刺激分子，同时分泌大量ＩＬ一１２、干扰素１等细胞因子，诱导自然杀伤细胞和Ｔｈｌ细胞活化，促进清除幽门螺杆菌。试验中发现，被活化的自然杀伤细胞通过大量分泌细胞因子干扰素＾ｒ等发挥抗感染效应。另外，在嗜乳酸杆菌的共同作用下，ＤＣｓ可以激活自然杀

伤细胞¨６｜。嗜乳酸杆菌产生的肽聚糖和脂多糖结合

ＤＣｓ表面受体ＴＬＲ２，刺激ＤＣｓ分泌ＩＬ—１２，从而增强自然杀伤细胞分泌干扰素＾ｙ和细胞毒功能。上述实验还发现，ＤＣｓ激活自然杀伤细胞同时自然杀伤细胞分泌的ＩＬ－２和ＤＣｓ表达的ＩＬ－２受体ＣＤ：，均上调。因此，ＤＣｓ－自然杀伤细胞相互作用对肠道免疫功能有着重要的作用。

２．４．３激活Ｂ细胞在肠道免疫屏障中，Ｂ细胞分泌的ＩｇＡ和肠上皮细胞合成的分泌片相结合形成分

泌型ＩｇＡ，具有中和病原、调理吞噬等重要功能。诱导Ｂ细胞合成ＩＳＡ的机制包括以下：①在视磺酸存

在条件下，胸腺依赖性抗原在上述Ｔｈ２细胞及其自分泌的细胞因子ＩＬ－６等、ＤＣｓ分泌的细胞因子肿瘤

坏死因子／诱导型一氧化氮合成酶等共同作用下介导Ｂ细胞成熟、选择性分泌ＩｇＡ０１７］。②胸腺非依赖

性抗原在固有层内的ＤＣ的直接作用下介导Ｂ细胞成熟、分泌ＩｓＡ¨“。３小结

ＤＣｓ在肠道免疫功能中起着关键的作用。事实上，如果肠道Ｄｅｓ功能失调，会导致炎性肠病、肠源性感染、肠道肿瘤等疾病的发生，而使用益生菌¨引、黏膜佐剂Ｅ２０］、胸腺肽ｏｔ，等调节ＤＣｓ的治疗手段可以有效地改善肠道免疫屏障功能。但是，ＤＣｓ作为机

万方数据

体免疫系统的一个成员，其作用离不开所处的内环境如：抗原和致病菌产物浓度；淋巴细胞间的相互作用；局部细胞因子水平；尤其是肠道微环境。因此，有必要进一步研究在肠道微环境下ＤＣｓ的调节因素以及ＤＣｓ功能失调的机制，为了解和治疗肠道疾病提供基础。参考文献

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［１８］Ｔｓｕｊｉ

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收稿日期：２０ｌＯ伪ｉ２０修回日期：２０１０—１１－０３

树突状细胞与肠道免疫屏障

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

任劲松， REN Jin-song

徐州医学院附属医院感染性疾病科,江苏,徐州,221002医学综述

MEDICAL RECAPITULATE2010,16(23)

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