儿童青少年智力的双生子研究
・326・
中华医学遗传学杂志2009年6月第26卷第3期ChinJMedGenet,June2009・V01.26。No.3
・临床遗传学论著・
儿童青少年智力的双生子研究
张晓薇
黄颐蒙华庆
向云马小红
高欣
贾璐
司徒明镜方慧张毅
刘协和王英成李涛
付一笑
【摘要】目的应用双生子法探讨遗传和环境冈素对儿童青少年智力影响。方法采用中国修订版一
6~16岁儿童青少年的总智商(intelligencequotient,IQ)遗传度为0.43,其中言语智商
韦氏儿童智力量表评定6~16岁333对双生子的智力特点。应用结构方程模型分析遗传和环境因素对智
力的影响。结果
(verbalintelligence
quotient,VIQ)遗传度为0.37,而遗传因素对操作智商(performance
VS
intelligence
quotient,PIQ)影响甚小。10~16岁的青少年智力遗传度大于6~9岁的儿童(IQ:0.82
vs
0.00,VIQ:0.80
0.00,PIQ:0.51
VS
0.00)。男性的言语智商(o.47)受遗传影响大于女性(0.05);而在男性和女性中,操
作智商均主要受共享环境的影响。结论在儿童青少年时期,总智商和言语智商有中度的遗传度,而共享环境因素对操作智商的影响更大;但智商总分及言语智商和操作智商分测试分在年龄较大的青少年的遗传度都明显高于年龄较小的儿童。
【关键词】双生子;
Atwinstudy
on
遗传度;智力;
结构方程模型
ZHANGXiao-
intelligenceandprocessingspeedheritabilityofchildrenandadolescent。
weil,HUANGH1,XIANGYunl,GAOXinl,SITUMing-jin91,FANGHuil,ZHANGYil,FL,Ⅵ一xia02,JJALM2,MENGHua—qing2,MAXiao—hon91,WANGYing-chen91,L,UXie-hel,L,丁n01.
1(MentalHealthCenter,West
China);2(Department
China
Hospital,SichuanUniversity,Chengdu,Sichuan,610041P.R.
ofPsychiatry,TheFirstA}filiatedHospital,ChongqingMedicalUniversity,
Chongqing,400016P.R.China)Correspondingauthor:LI
Tao,Email:xunta026@hotmail.corn
ToexploretheeffectsofthegeneticandenvironmentalfactorstheSouthwestChina
ProspectiveTwin
on
[Abstract]Objective
childrenandadolescent
intelligenceof
The
fromRegistry(SCPT).Methods
intelligencewasinvestigatedbyusingthe
WechslerIntelligenceScaleforChildren(C—WISC)in333twinpairs
on
aged6-16years.Theeffectsofgeneticandenvironmentalfactorsequation
IQwereanalyzedbyusingstructural
sex
modeling(SEM)andcorrelationanalysismethod.Theeffectsindifferent
and
agegroups
in
thispopulationwerealsoinvestigated.Resultsand0.37ofverbalperformance(total
Geneticinfluenceaccountedfor0.43oftotal
no
IQvariance
on
IQin6—16
years
oldchildrenandadolescent,buttherewas
years
significantgeneticeffect
IQ.Theheritabilityofchildrenaged10—16
VS
washigherthanthatofthoseaged6-10
years
lQ:0.820.00,verbalIQ:0.80
VS
0.00,performance
IQ:0.51
VS
0.00).Inmalestheheritability
ofverbalforthe
IQ(O.47)washigherthanthatinfemales(O.05).Thesharedenvironmentalinfluencesaccounted
ThereiSmoderate
on
majorityofvarianceofperformanceIQinbothmalesandfemales.Conclusion
on
heritabilityvarianceof
thetotal
IQandverbalIQ。whilesharedenvironmentalfactorsplayedimportantrolesIQ.TheheritabilityofIQ,verbalIQandperformanceIQ
in
younger
are
the
performancehigher
inolder
childrenandadolescentthanthatchildren.
structural
of
[Keywords]twins;heritability;
*Supportedbythe
Foundationof
National
Natural
intelligence;
Foundation
equationmodeling
and
Science
China(Proj.No.30470625
ofMinistryof
Education
30570654),Science
Ministryof
EducationofChina,andtheDoctoralFundofChina
在对复杂性状/疾病的变量进行研究时,经典的双生子研究方法是确定遗传和环境因素相对重要性的方法之一。与其他研究方法相比,双生子法在分析遗传
DOI:10.3760/cma.i.issn.1003—9406.2009.03.020
与环境因素的相互关系上更有优势n]。随着医学统计方法学上的发展,对双生子的资料分析采用结构方程模型(structural
equation
modeling,SEM)可以拟合最
优的模型来判断遗传和环境的相互作用。SEM方法已经被广泛应用到双生子研究中,近年来我国也开始出现这类研究的报告,研究范围主要涉及青少年体型、血脂和激素以及行为方面。本研究中我们对双生子儿童青少年的智力状况进行调查,并采用SEM法进行分析,以探索遗传和环境因素对儿童青少年智力的相对
作用和影响[2’3]。
基金项目:国家自然科学基金(30470625,30570654)l教育部重点项目;博士点基金
作者单位:610041成都,四川大学华西医院心理卫生中心(张晓薇、黄颐、向云,高欣,司徒明镜、方慧、张毅、马晓红、王英成、刘协和,李涛);重庆医科大学附一院精神科(付一笑、贾璐、蒙华庆)
通信作者:李涛,Email:xunta026@hotmail.com
中华医学遗传学杂志2009年6月第26卷第3期ChinJMedGenet,June2009,V01.26.No.3
1对象与方法
1.1对象本研究双生子均来源于西南双生子随访登记数据库[4]。我们于2005年至2008年07月期间,在成都市区及郊县以及重庆市区通过学校、社会等多种渠道募集6~16岁双生子自愿者。按照出生顺序,双生子对中先出生者定义为大双(Twinl),后出生者为小双(Twin2)。所有参与本研究的双生子及其父母均签署了知情同意书,同时本研究通过了四川大学华西医院伦理委员会的批准。1.2调查工具中国修订版一韦氏儿童智力量表(C-
Wechsler
IntelligenceScalefor
Children,C—WISC)由
龚耀先等于1993年修订,适用于6~16岁儿童青少年的智力测试。该量表包括言语和操作分量表,共11个分测验,前者包括知识、分类、算术、词汇、领悟和数字广度6个分测验,后者包括填图、图片排列、木块图、图形拼凑和编码5个分测验。1.3双生子的卵型鉴定
所有双生子均接受DNA
卵型鉴定。方法为:(1)DNA提取:采集受试者的颊粘膜拭子,常温下保存在装有缓冲液的试管,随后采用酚一氯仿法提取DNA。(2)卵型鉴定:采用Promega公司的PowerPlexl6@系统检测16个微卫星标记位点进行卵型鉴定,即鉴定双生子对为单卵双生子
(monozygotic
twins,MZ)还是双卵双生子(dizygotic
twins,DZ)。MZ为16个遗传标记位点都相同的双生子对;而DZ包括不同性别的双生子对和至少一个遗传标记位点不同的同性别的双生子对。通过这种遗传分析,单卵双生子的可靠性可以达到0.999[引。1.4统计方法SEM是一个包含有校正和因果两种变量关系的线性回归模型,它是广义线性模型的扩展,也是一种评价理论模型与实际数据构建的模型是否拟合的方法,可以用通径图来表示。经典的双生子研究被认为是多组别的结构方程模型,因为MZ和DZ的协方差可能是不一样的,因此大多数有多组分析能力的SEM软件都可以用于计算简单的双生子模型。比如目前国际通用的LISREL、EQs、Amos和Mx分析软件,均具有分析和校正原始数据的能力。Mx软件是美国维吉尼亚联邦大学精神和行为遗传研究所开发的一个免费的结构方程模型软件包,可以灵活处理各种各样的数学模型,在双生子研究中得到广泛应用邛]。
我们拟合单因素结构方程模型以估计加性遗传效应(A),共享环境因素(C)或者显性遗传效应(D),个体特异性环境因素(E)3个部分分别对于儿童青少年智力的影响。由于MZ双生子100%的共享他们的基因,而DZ双生子平均仅有50%的基因是共享的,所以
我们可以用相关系数粗略的估计所研究性状的加性遗传效应。由于对于共同抚养的双生子,D和C的作用无法区分,不能在一个模型中同时被估计,因此我们拟合的模型有ACE或ADE、AE、DE或CE、E模型。选择模型前,首先要计算不同卵性组的组内相关系数(连续变量计算的是Pearson相关系数)。当rMz
rDZ时,
这种数据则不适合进行遗传学分析;当rM:>2r陀时,提示遗传作用的存在,我们可以估计非加性遗传效应,拟合ADE模型,这表明了相同位点的等位基因之间的相互关系;共享环境因素使双生子两者更相似,可以使DZ相关系数更接近MZ,所以当rM:<2rDZ时,提示有可能存在共同环境因素作用,拟合ACE模型[7]。模型拟合的优劣可以采用AkaikeInformationCriterion(AIC)指数结合专业知识为标准来衡量,AIC值越小提示模型拟合越好。对A、C、D、E方差的统计学检验的比较,可以将其从模型中去除得到一个Y2,用它与全模型的Y2进行比较,看是否有统计学意义,自由度为二模型自由度之差[8]。
我们用SPSSl3.0软件包完成统计量及相关分析,采用Mx软件包进行SEM遗传模型的拟合。
2
结果
2.1一般情况共收集健康双生子366对,其中有卵型鉴定结果的333对双生子(占9l%)。328对完成了中国修订版一韦氏儿童智力量表测验,其中有262对完成了全部的测验项目。小于8岁的双生子79对,8~9岁的73对,10~11岁的61对,12~13岁的34对,14~16岁的28对。MZ178对(53.5%),男性MZ90对,女性MZ88对;DZ155对(46.5%),男性DZ
36
对,女性DZ57对,性别不同的DZ62对。表l是双生子一般情况统计分类。MZ和DZ组间性别及年龄构成差异无统计学意义(P>0.05)。智商总分和言语和操作分量表评分分布均近似正态分布。
表1双生子不同性别、年龄段分布情况(个)
2.2
表型相关性相关分析结果显示,Twinl和
Twin2的智商、言语智商和操作智商的存在显著的相关性,单卵双生子智力、言语智商和操作智商的相关性明显高于双卵双生子,且2rDZ>,.Mz,提示存在加性遗传效应,可以拟合ACE模型,见表2。
中华医学遗传学杂志2009年6月第26卷第3期ChinJMedGenet,June
2009。V01.26,幽
表2智力和认知加丁速度测试大小双之间相关系数
CI:0.22~0.66),共享环境因素占33%(95%CI:0.11~0.51),个体环境因素24%(95%CI:0.19~0.31);在言语智商的总变异方差中,遗传因素占37%(95%CI:0.11~0.66),共享环境因素占32%(95%CI:0.05~O.54),个体环境因素3l%(95%CI:0.24~0.40);在操作智商的总变异方差中,共享环境占61%(95%CI:0.53~0.68),个体环境因素39%(95%CI:
0.32~0.47),见表3。
a:P<O.01
2.3结构方程模型拟合分别对总智商、言语智商和操作智商构建单因素结构方程模型,比较AIC值以寻找最优模型。研究结果显示,智力和言语智商的最佳拟合模型为ACE模型,操作智商的最佳拟合模型为CE。在智力的总变异方差中,遗传因素占43%(95%
每种测验按性别和年龄分别分成不同的组别。根
表3智力模型拟合结果以及在最佳模型下的遗传和环境方差组分估计(95%CI)
堡型:!兰兰竺!垒墨垡』垒!竺
总智商IQ
垒2I:
垒兰』
全!
全垒!里
ACEA0.43
C
0.330.1l一0.51
EO.24O.19一O.3l
95%C10.22—0.66
言语智商V1Q
ACEa
4320.1574328.0364325.2564446.937
7665
528529529530
3264.1573270.0363267.2563386.937
一
7.885.099126.78
一
l12
一
0.0050.0240.00
5.883.099122.78
CE
AEE
操作智商PlQ
ACE
4266.1084267.9384277.9864392.093
7665
528529529530
3210.1083209.9383219.9863332.093
I.8311.878125.985
l12
0.1760.0010.000
CE
AE
E
--0.17
9.878121.985
—2LL:log—likelihood;NPAR:估计参数;AIC:Akaike’sinformation
criterion
A:遗传影响因索;C:共享环境影响因素,E:个体特异性环境影响
因素;。:最优模型;△x2:均数矫正后的卡方值・从而区别不同模型的xz・
据性别分为男性组和女性组,即Twinl和Twin2均为男性或者女性;根据年龄分为6~9岁组和10~16岁组。对每一组分别用单因素结构方程估计其遗传度。结果提示,在lO~16岁年龄段组,总智商、言语智商和操作智商的遗传度高达0.82、0.80和0.51,而在6~9岁年龄段组,其智力水平主要受共享环境因素的影响(C:0.63~o.73)。言语智商测试中,男性组中遗传所占总方差比女性组高(男:女=0.47:0.05),男性组中共享环境所占总方差比女性低(男:女一0.47:0.05);操作智商测试中,男性组和女性组中遗传所占比例均低(E:0.00~O.06),而共享环境所占比例较高(C:0.62~O.64),见表4。3讨论
SEM广泛应用于社会科学、普通经济学、社会学、
心理学以及很多其他领域的研究,它们常常涉及到潜变量,即不能准确直接测量的变量,而用一些外显指标间接进行测量。传统的统计分析方法不能妥善处理这些潜变量,而结构方程模型能够同时处理潜变量及其指标。与传统的回归分析不同,结构方程分析能同时处理多个应变量,并可比较和评价不同的理论模型。在结构方程模型中,可提出一个特定的模型结构,检验它是否吻合数据。通过结构方程多组分析,可以了解不同组别内各变量的关系是否保持不变。结构方程模型的优点包括,可以同时处理多个因变量,容许自变量和因变量含测量误差,可以同时估计因子结构和因子关系,容许更大弹性的测量模型,并且可以估计整个模型的拟合程度L9]。
Posthuma等[1叩通过对双生子和独生子的智力进行比较,认为双生子研究可以较为可靠地评估研究性
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表4不同年龄性别ACE模型拟合的统计量和各组分方差比例估计
操作智商PIQ
性别男
女
1635.7851806.304
1239.7851356.304
0.00(0.00-0.32)0.06(0.00—0.47)
0.64(0.32—0.74)0.6Z(0.23—0.76)
0.36(0.26-0.49)0.32(0.22-0.44)
年龄(岁)
6—910—16
2168.088
2090.02
265256
1638.0881578.02
0.00(0.00—0.25)0.63(0.40—0.7Z)0.37(O.27。0.48)
0.51(O.14—0.80)0.20(0.00-0.52)0.28(0.19—0.42)
一2LL:log—likelihoodlAIClAkaike’sinformationcriterion;A:遗传影响因素;C:共享环境影响因素,E1个体特异性环境影响因素
状的遗传度。既往的一些学者对智力的遗传度做了很多研究,最有意义的发现是,随着个体年龄的增加,遗传因素对智力的影响表现得越来越重要[113。McGue等m3(1993年)的研究发现,在个体的童年时期,智力的遗传度仅为40%,到成年早期遗传度增加为60%,而到生命后期,遗传因素对个体智力的作用可进一步增加,遗传度约为80%。Polderman等m1的研究显示,个体在5岁时和12岁时,影响智力的基因可能是相同的,然而随着年龄的增长,遗传对智力的影响逐渐增大。但也有一些相反研究结果的报告…]。本研究结果和多数研究结果类似,显示在儿童青少年时期遗传因素对10~16岁组的智力的影响大于6~9岁组,并且女性比男性明显,而年龄大的儿童青少年中,共同环境的影响较年龄小的儿童少,随着年龄的增加,个体特异性环境没有较大的变化,Deary[151也提到这一趋势。本研究中IQ的遗传度在不同年龄组有差别,目前有几种理论可以解释这种现象。主动遗传一环境相关理论认为,如果环境变量逐渐增加,个体的遗传倾向有更多的表达机会。这可能是因为,当特定环境反复出现并加强时,通过环境反馈而导致的遗传作用也会增加。举例来说,有破坏行为遗传特质的儿童在学校有较多的机会与具有相同或相似破坏特质的儿童成为朋友,并在志趣相投和相互认同的互动中,最终促成反社会的行为。而环境的遗传修饰作用增加可逐渐增加这种行为特质的遗传度。另一种可能是,环境只具有
一过性的影响,那么一系列位点基因表达的逐渐累计可能形成更多的表型差异;而新的遗传表型的出现也可以增加所研究性状的遗传度。环境影响的减少可能增加遗传度,其中一个可能的机制是共享环境影响的减少。研究表明,智力的共享环境影响的减少是很明显的,在本研究中也有这样的趋势。这些遗传一环境相互作用的理论可能并不是相互排斥的,对某些表型来说,他们可以相互协调来解释,也有可能在不同的性状可以由不同的理论来解释。比如,如果遗传度没有明显的增加,可能是由于主动遗传一环境相关性或新的基因表达使另一些表型的遗传效应增加,为了平衡这一效应,出现环境因素的持续作用,或者是被动遗传一环境相关作用。当然也有可能遗传和环境的变异是相对静止的,但目前我们尚无法区别这两种可能性n6。。研究显示,在不同分测验、不同年龄和性别的组别中,个体特异性环境对智商有中度影响,而且变化不大,提示不同环境对儿童青少年的智商发育具有不可忽视的作用,通过后天环境的改善可以在一定程度上改善某些智力维度的水平。
本研究也有一些需要改进的地方:仅粗略的将年龄分为两阶段,进行趋势的比较,SEM的单因素分析仅仅探讨了智商本身的遗传度,没有进一步探讨与智商有相互影响作用的多因素之间的相互关系。故下一步我们将利用SEM构造二因素及多因素模型,在增大样本量的基础上,以更为准确地判断年龄和性别等的
・330・
中华医学遗传学杂志2009年6月第26卷第3期ChinJMedGenet,June;!!!!y!!:!!!No.3
行病学杂志,2006,27
8
影响。在我们今后研究工作中,将进一步探讨遗传对这些表型的贡献,采用连锁和关联分析的分子遗传分析方法以发现数量性状遗传位点。
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患者女,28岁,婚后孕6胎,均于孕40天左右自然流产。
讨论染色体结构异常是导致自然流产的重要原因之一,平衡易位是常见的染色体结构异常,因其遗传物质无丢失,故
患者表型、智力正常。而平衡易位携带者,生殖细胞在减数分裂时,可形成18种配子,其中仅1种正常,1种为平衡易位携带
妇科检查正常,夫妻双方体健,无药物及毒物接触史,表型、智力正常,非近亲结婚。患者父母非近亲结婚,无不良生育史,患
者有一兄长婚后生一正常女儿。
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绝作检查。
者,其余16种都是不平衡重组的配子,这些与正常配子结合后,形成合子的遗传物质是不平衡的.临床表现为流产、死胎、
畸形儿。故此,可能是造成患者多次流产的原因。
志谢本文核型承中南大学湘雅医学院中国医学遗传学国家重点实验室夏家辉、戴和平教授鉴定,经查已有国内外资料未见报道,特此致谢
DOI:10.3760/cma.j.issn.1003—9406.2009.03.033
(收稿日期:2009-03—06)(本文编辑刘华)
作者单位:071000河北省保定市妇幼保健院遗传室
儿童青少年智力的双生子研究
作者:
张晓薇, 黄颐, 向云, 高欣, 司徒明镜, 方慧, 张毅, 付一笑, 贾璐, 蒙华庆,马小红, 王英成, 刘协和, 李涛, ZHANG Xiao-wei, HUANG Yi, XIANG Yun, GAO Xin , SITU Ming-jing, FANG Hui, ZHANG Yi, FU Yi-xiao, JIA Lu, MENG Hua-qing, MA Xiao-hong, WANG Ying-cheng, LIU Xie-he, LI Tao
张晓薇,黄颐,向云,高欣,司徒明镜,方慧,张毅,马小红,王英成,ZHANG Xiao-wei,HUANGYi,XIANG Yun,GAO Xin,SITU Ming-jing,FANG Hui,ZHANG Yi,MA Xiao-hong,WANG Ying-cheng(四川大学华西医院心理卫生中心,成都,610041), 付一笑,贾璐,蒙华庆,刘协和,李涛,FU Yi-xiao,JIA Lu,MENG Hua-qing,LIU Xie-he,LI Tao(重庆医科大学附一院精神科)中华医学遗传学杂志
CHINESE JOURNAL OF MEDICAL GENETICS2009,26(3)
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