抗痛风药非布索坦的合成
第20卷 第4期2010年8月 总96期中国药物化学杂志ChineseJournalofMedicinalChemistryVol 20 No 4 p.282
Aug 2010Sum96
文章编号:1005-0108(2010)04-0282-03
抗痛风药非布索坦的合成
张印广,朱雄,张奕华
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(1.中国药科大学新药研究中心,江苏南京210009;2.中国药科大学医药化工研究所,江苏南京210009)摘 要:目的合成抗痛风药非布索坦并优化其工艺。方法以对羟基苯腈为原料,经加成、环合、甲酰化、烃1
化、氰化、水解6步反应制得目标产物。结果目标化合物的结构经H NMR、MS和元素分析确证,总收率33%。结论与文献报道的工艺比较,新工艺操作简单,反应时间缩短,成本降低,适合工业化生产。关键词:抗通风药;非布索坦;合成;优化工艺中图分类号:R914 文献标志码:A
Synthesisofantipodagricfebuxostat
ZHANGYin guang,ZHUXiong,ZHANGYi hua
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(1.ChinaPharmaceuticalUniversityCenterofDrugDiscovery,Nanjing210009,China;
2.ChinaPharmaceuticalUniversityMedicalandChemicalInstitute,Nanjing210009,China)
Abstract:AimToimprovethesynthesisofantipodagricfebuxostatandtooptimizeitsprocedure.Methods
Antipodagricfebuxostatwaspreparedstartingfrom4 hydroxybenzonitrileviaaddition,cyclization,formyla tion,alkylation,cyanation,andhydrolysis.ResultsTheoverallyieldoftargetcompoundwas33%,anditsstructurewasconfirmedbyH NMR,MSandelementaryanalysis.ConclusionIncomparisonwiththerepor tedprocedure,thenewrouteissimple,economic,andsuitableforindustrialproduction.Keywords:antipodagric;febuxosta;tsynthesis;procedureimprovement 痛风症又称高尿酸血症,是嘌呤代谢障碍引起的疾病,随着人们生活水平的提高,其发病率越来越高,被联合国列为21世纪二十大顽症之[1]
一。非布索坦(febuxosta,t1)化学名为2 [3 氰基 4 (2 甲基丙氧基)苯基] 4 甲基 5 噻唑甲酸,是由日本Teijin公司研发的一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂,用于治疗高尿酸症。该药于2009年3月首次在美国上市,国内尚处于申报阶段。
的重氮化反应在放大时不宜控制;文献[3-4]使用了剧毒的氰化物;文献[5]以2 (3 甲酰基 4 羟基苯基) 4 甲基 噻唑 5 羧酸乙酯(5)为重要中间
体来制备非布索坦,其反应条件较为温和,且适合工业化生产。
关于化合物5的合成,文献[6-8]均以对羟基苯腈(2)为原料,经加成、环合、甲酰化制得5。文献[6-7]在制备苯硫代酰胺(3)时采用苯腈与硫代乙酰胺加成反应,此法不仅反应时间长、产率低而且对设备有很大的腐蚀性。文献[9]采用对羟基苯腈与硫化氢气体加成的方法合成中间体3,由于硫化氢具刺激性的臭味,故对工业生产带来很大的不便。针对上述文献方法的缺点,经试
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1 合成路线
关于非布索坦(1)已有数种合成方法报道。文献[2]使用昂贵的起始原料和中间体,且其后
收稿日期:2010-01-12
作者简介:张印广(1983-),男(汉族),河北邢台人,硕士研究生;朱雄(1963-),男(汉族),江苏南京人,副教授,主
要从事新药研究,Te:l(025)83271261,E mai:[email protected];*通讯作者,张奕华(1947-),男(汉族),江苏南京人,教授,博士生导师,主要从事新药研究,Te:l(025)83271015,E mai:[email protected]。
第4期张印广等:抗痛风药非布索坦的合成
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验探索,笔者采用硫氢化钠与对羟基苯腈(2)常温下加成,避免了硫化氢气体的生成和使用,且收率可达90%以上。
关于2 (4 羟基苯基) 4 甲基 噻唑 5 羧酸乙酯(4)的制备,文献[5]使用试剂2 溴乙酰乙酸乙酯,本工艺改用较廉价的2 氯乙酰乙酸乙酯后,收率与其相当。
将4甲酰化制备5时,目前多在三氟乙酸中与乌洛托品经Duff反应制备,但三氟乙酸对设备的腐蚀性很大,而乌洛托品易燃,且易造成生产人员皮炎和湿疹。文献[5]报道在多聚磷酸中进行
甲酰化反应,但多聚磷酸过于黏稠,反应时很难搅拌,故限制了其在大生产中的应用。笔者以乙腈为溶剂,将4与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应,避免了腐蚀性试剂三氟乙酸和乌洛托品的使用,收率可达95%以上。
改进后的合成路线见图1。新工艺路线反应条件温和、操作简便、三废减少;总收率约33%,远大于文献[7]的1 85%;同文献[10]中的两条路线收率相当,但成本减少,有利于工业化生产。
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目标化合物(1)的结构经H NMR、MS和元
素分析确证。
Figure1 Theimprovedsyntheticrouteoffebuxostat
2 实验部分
所用仪器:BrukeAV-500核磁共振仪;岛津GC-T2010EI质谱仪;ElementaVarioEL 型元
素分析仪;Mel-Temp熔点测定仪。所用试剂均为分析纯或化学纯。
2 1 对羟基硫代苯甲酰胺(3)的合成
向1L三颈瓶中加入对羟基苯腈30g(0 25mol)、DMF500mL,搅拌,再加入质量分数为70%的硫氢化钠40g(0 5mol)、六水合氯化镁50g(0 25mol),于80 反应24h,TLC检测(石油醚 乙酸乙酯,体积比2!1)确定反应完毕。搅拌下倒入2L水中,冰水冷至8 ,乙酸乙酯萃取,旋干溶剂,干燥,得咖啡色固体36 6g,收率95%,mp201 0~202 0 。2 2 2 (4 羟基苯基) 4 甲基 噻唑 5 羧酸乙酯(4)的合成
向2L四颈瓶中加入113g(0 74mol)4 羟基硫代苯甲酰胺的600mL乙醇溶液,搅拌加热回
流,滴加2 氯乙酰乙酸乙酯121g(0 74mol),滴完后继续回流4h,TLC检测(石油醚 乙酸乙酯,体积比2!1)确定反应完全。冷却后抽滤,60 干燥,得淡土黄色固体155 7g,收率80%,mp210 0~211 0 。2 3 2 (3 甲酰基 4 羟基苯基) 4 甲基 噻唑 5 羧酸乙酯(5)的合成
向2L四颈瓶中加入2 (4 羟基苯基) 4 甲基 5 噻唑甲酸乙酯155 7g(0 59mol)及适量乙腈,搅拌,加入无水氯化镁84g(0 89mol),分批加入多聚甲醛124g,滴加三乙胺310mL,加热至回流,反应6h,TLC检测(石油醚 乙酸乙酯,体积比2!1)确定反应接近完全。稍冷后倒入适量水中猝灭反应,稀盐酸调pH为5 0~6 0,加入大量水,冷却析出产物,过滤,得黄色固体,干燥后得粗品163 6g,收率95%。可直接用于下一步反应。2 4 2 (3 甲酰基 4 异丁氧基 苯基) 4 甲基 噻唑 5 羧酸乙酯(6)的合成 向1L三颈瓶中加入2 (3 甲酰基 4 羟基苯
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基) 4 甲基 5 噻唑甲酸乙酯68 9g(0 24mol)、碳酸钾32 7g(0 24mol)、催化量碘化钾和400mLDMF,搅拌,滴加32 9g(0 24mol)异丁基溴,加热至70 ,反应8h,TLC检测(石油醚 乙酸乙酯,体积比3!1)确定反应完全。冷却后倒入五倍量水中,析出固体,抽滤,滤饼水洗,60 干燥,得黄色固体58 9g,粗品收率72%(文献[7]:收率50%)。不经纯化直接用于下一步反应。
2 5 2 (3 氰基 4 异丁氧基 苯基) 4 甲基 噻唑 5 羧酸乙酯(7)的合成
向1L三颈瓶中加入2 (3 甲酰基 4 异丁基氧基苯基) 4 甲基 5 噻唑甲酸乙酯42 6g(0 12mol)、盐酸羟胺8 5g(0 12mol)、二水甲酸钠12 5g(0 12mol)和甲酸200mL,搅拌加热至回流,反应5h,TLC检测(石油醚 乙酸乙酯,体积比3!1)确定反应完全。冷却,抽滤,水洗至中性,60 干燥,得类白色固体34g,收率80%,mp174~175 (文献[7]:收率84%)。
2 6 2 [3 氰基 4 异丁氧基苯基] 4 甲基 噻唑 5 甲酸(1)的合成
向1L三颈瓶中加入2 (3 氰基 4 异丁基氧基苯基) 4 甲基 5 噻唑甲酸乙酯29 7g(0 86mol)及适量乙醇,搅拌至全溶,滴加1mo∀lL氢氧化钠溶液9mL,加热回流反应1h。减压蒸出有机溶剂,加入65mL乙酸乙酯,搅拌,以1mo∀lL盐酸调pH为2 0~3 0,减压蒸去乙酸乙酯,得非布索坦粗品。经甲醇重结晶得目标物19 4g,收率80%,mp209 2~209 4 (文献[7]:收率81 8%,mp201~202 )。元素分析(CHN),实测值(理论值)%:C61 05(60 74),H5 10(5 00),N8 74(8 91)。MSm/z:315 1[M--1
-1
1]。H NMR(500MHz,DMSO d6) :13 29(s,1H),8 12(d,1H,J=2 05Hz),8 07(dd,1H,J=2 1Hz),7 23(d,1H,J=9 0Hz),3 92(d,2H,J=6 5Hz),2 61(s,3H),2 04~2 09(m,1H),1 00(d,6H,J=6 7Hz)。参考文献:
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