抑郁性失眠的药物治疗进展

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（收稿日期：２００９∞３－０５）

抑郁性失眠的药物治疗进展

张

园综述，蒋晓江审校

（第三军医大学大坪医院野战外科研究所神经内三科，重庆４０００４２）

关键词：抑郁症；药物治疗中图分类号：Ｒ９７１．３

文献标识码：Ａ

文章编号：１６７１—８３４８（２００９）１０－１１７９－０２

抑郁性失眠是伴发于抑郁症的躯体症状，主要特点为

ＲＥＭ睡眠潜伏期缩短、早醒、深睡眠，及ＲＥＭ睡眠量减少、醒

与抗抑郁作用有关，同时也与其不良反应密不可分。从蓝斑投射至额叶皮层的ＮＥ能神经元的作用与其治疗作用有关，突触后岛受体为调节抗抑郁作用的关键受体。ＮＲｌ在认知方面的

改善作用可能与由蓝斑投射额叶皮层其他区域的ＮＥ能神经

后难以再次入睡，每晚睡眠时间明显减少，失眠的严重程度通常与抑郁症严重程度有直接关系．因此治疗此种失眠不能单纯使用安眠药或行为治疗，更重要的是同时治疗抑郁症。本文通过比较几种抗抑郁药，探讨抑郁性失眠的药物治疗。

１药物治疗

元调节有关，可能通过ａｚ受体作用，而ＮＲＩ对情感淡漠、疲乏、精神运动迟滞的改善作用可能与蓝斑至边缘系统的通路调节有关。ＮＲＩ所致不良反应可能与ＮＥ受体４种亚型有关［５］，包括突触后ａ１、突触前ａ：、突触后ａ。及突触后口。受体，也与其他的ＮＥ受体有关（例如心脏、胃肠道、膀胱等），常见的不良反应有口干、失眠、出汗、便秘等。其对去甲肾上腺紊ａ－或ａｚ受体氇ｌ织胺Ｈ，受体、多巴胺Ｄ２受体、毒菌碱受体的亲和力小，不良反应发生率低［２］。Ｖｅｒｓｉａｎｉ等［６］的研究证实，其代表药物瑞波西汀对抑郁症的长期治疗有效，复发率低，耐受性也较好。

选择性５一ＨＴ再摄取抑制剂（ＳＳＲＩ）：ＳＳＲｌ具有对５一ＨＴ

的高度选择性，对ＮＡ、多巴胺、组胺及胆碱能神经影响较小，

单胺氧化酶抑制剂（ＭＡＯＩ），是一种选择性抑制体内单胺氧化酶活性的药物，其作用机制是通过抑制单胺氧化酶活性，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的降解，相对提高中枢单胺类递质水平，从而产生抗抑郁作用。此类药物是较早应用于临床的一类抗抑郁药，主要有异丙肼、苯乙肼等药，但因不良反应较多，且疗效不如后来出现的三环类抗抑郁药，故目前Ｉ临床

少于选用。近几年研制出新型选择性单胺氧化酶Ａ抑制剂，

代表药物为吗氯贝胺．其药理作用是选择性抑制ＭＡＯＡ，且抑制是可逆性的，没有胆碱能受体阻滞作用，保留了抗抑郁作用，摒弃了传统ＭＡｏＩ的不良反应和ＴＣＡ的抗胆碱能不良反应，其抗抑郁作用起效快，不良反应低，是一种安全有效的抗抑郁

剂‘“。

并具有口服吸收好、生物利用度高等特点，其不良反应较少，耐受性好，故患者依从性较前几类药物佳。该类药物适用于各种类型抑郁症，是临床主要应用的抗抑郁药［４］，代表药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明等。实验证实从阻断５一ＨＴ作用强度看，舍曲林、帕罗西汀最强，其次为氟西汀、

氟伏沙明［７］。

三环类抗抑郁药（ＴＣＡ）：属于第１代单胺再摄取抑制剂，不仅可以抑制５一ＨＴ和ＮＥ突触前膜再摄取，而且具有抗胆碱作用，适用于各类型的抑郁症，且疗效优于ＭＡＯＩ。代表药物有丙眯嗪、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪等，目前仍广泛应用于临床。此类药物的不良反应主要来自抗胆碱作用，如口干、便秘、尿潴留、视力模糊、眼压升高，最严重的是心脏毒性。

选择性ＮＥ再摄取抑制剂（ＮＡＲＩｓ）；该类药物为第２代抗抑郁药，通过抑制神经元突触前膜ＮＥ再摄取，增强中枢神经系统ＮＥ功能，从而发挥抗抑郁作用［２］，代表药物有米安舍林、麦普替林、瑞波西汀。ＮＲＩ对ＮＥ再摄取泵的抑制作用既直接

５－ＨＴ及ＮＥ再摄取抑制剂（ＳＮＲＩ）：该类药物通过阻滞神经突触前膜对５一ＨＴ和ＮＥ神经递质的功能，并轻度抑制ＤＡ的摄取，而发挥抗抑郁作用［４］。无低血压、过度镇静等不良反应，起效快，对重症抑郁症有明显疗效，复发率低，可与ＴＣＡ交替治疗抑郁症。代表药物有文拉法辛，主要用于焦虑性抑郁症，其与组胺、胆碱及肾上腺素受体几乎无亲和力，所以不良反应较轻，但该药不宜与ＳＳＲＩ或ＭＡＯＩ类药物合用，否则可能引起高血压、意识障碍、昏迷，甚至死亡。文拉法辛是一种安全

万方数据

１１８０

有效的新一代抗抑郁药，如果以治愈率（而非有效率）作为衡量抗抑郁药长期疗效的标准，文拉法辛明显优于ＳＳＲＩ和安慰

剂‘“。

肾上腺素能和特异性５一ＨＴ能抗抑郁药（ＮａｓＳＡ）：该类药物主要作用机制为增强ＮＥ，５－ＨＴ能的传递及特异性阻滞５一ＨＴ及５－ＨＴ受体，拮抗中枢肾上腺素能神经突触前电自身受体及异质受体，对Ｈ，受体也有一定程度的拮抗作用，这导致其具有镇静作用，同时该类药物对外周肾上腺素能神经ａ。受体有中等程度的拮抗作用，这与该药可引起体位性低血压有关。其代表药物是米氮平、奥氮平，其与西酞普兰比较，两种药物均显示良好的抗焦虑抑郁作用，而米氮平、奥氮平起效时间更快，对睡眠障碍的改善作用更明显。该类药物对外周肾上腺素ｎ。受体有中等程度的拮抗作用，这与该药有时引起直立性低血压有联系“］。此外该类药物与ＳＳＲＩｓ相比对性功能影响

小‘９１。

ＤＡ选择性抑制剂：有研究认为ＤＡ可能参与使情绪紊乱的作用机制，ＤＡ选择性抑制剂对５一ＨＴ和ＮＥ的影响较小。代表药物是安非他酮。该类药物适用于对其他抗抑郁药疗效不明显或不能耐受的患者，对睡眠过度的单、双相抑郁尤其有效［１“。不良反应比三环类抗抑郁药少，几乎没有抗胆碱能和镇静作用。其不良反应与抑制ＮＥ重摄取有关，包括兴奋、激动、失眠、恶心等，没有性功能障碍。但该类药物不可与ＭＡＯＩ合用，在停用ＭＡＯＩ１４ｄ之内亦不可使用本品［１“。

５－ＨＴ２受体拮抗剂及５－ＨＴ再摄取抑制剂（ＳＡＲＩ）：该类药物作用机制较独特，主要通过对５－ＨＴ２受体拮抗作用和对５一ＨＴ在摄取的抑制作用，最终促进５－ＨＴｌａ受体调控的神经递质传递【ｌ“。代表药物有尼法唑酮。本品不可与ＭＡＯＩ合用，停用ＭＡＯＩ１４ｄ内不可使用本品，且易发生直立性低血压，合用降压药时，必须减量。老年人，特别是女性，可能有较高的血药浓度，可适当减量。

其他：噻奈普汀是一种５一ＨＴ再摄取促进剂，虽然其作用机制与目前临床上最常用的ｓｓＲｌ类抗抑郁药物完全相反，但其抗抑郁的疗效已在国外大量临床研究中得到证实［１“，适用于轻到中度抑郁症。噻奈普汀抗抑郁疗效与ＴＣＡ、ＳＳＲＩ类似，安全性与耐受性优于ＴＣＡ。另外噻奈普汀有抗焦虑作用，但没有镇静作用。

中药治疗：中药也经常用于抑郁症的治疗。通常采用清肝泻火、宁心理气、解郁安神等疗法治疗抑郁症。研究发现，石菖蒲、贯叶金丝桃（俗称圣约翰草）、儿茶酚胺、银杏、柴胡、佛手、人参、大麻、葡萄柚等具有抗抑郁的作用，临床上以这些中药的一种或几种为主制剂用于抑郁症的治疗，获得了良好的效果。另外，圣约翰草提取物对轻、中度抑郁症确有良好疗效，同时能改善失眠及焦虑。在与ＳＳＲＩｓ的双盲对照研究，特别是用于治疗轻中度抑郁症时，该提取物的疗效与ＳＳＲＩｓ相当，不良反应较轻。由于该药为天然药物，在临床应用时需注意光敏反应。在欧洲及美国，圣约翰草提取物作为非处方药（ＯＴＣ）得到广

泛应用。

２新药及新机制的开发研究

２．１

神经可塑性方面开发的新药（１）ＮＭＤＡ受体拮抗剂：ＮＭＤＡ受体叁与抑郁症病理生理机制。是抗抑部治疗的有效靶标，包括美金刚、拉莫三嗪、氯胺酮；（２）调节ｂｃｉ－２家族的小分子药物：锂制剂用于抗抑郁治疗已有十几年，它的作用之一就是增强脑中ｂｃｋ２的表达。代表药物普拉克索能上调多个脑

万方数据

重庆医学２００９年５月第３８卷第１０期

区域中的ｂｃｌ－２水平，显示了较强的抗抑郁作用，其临床疗效正在进一步研究。另外利鲁唑能抑制谷氨酸的释放，阻断突触前膜钙、钠离子通道。从而加强神经可塑性，其对重症抑郁症的疗效目前正在评价中ｍ］。噻奈普汀也通过恢复神经可塑性发挥

抗抑郁作用。

２．２海马神经发生方面（１）刺激ＢＤＮＦ等ＮＦ产生的药物：ＢＤＮＦ及其他ＮＦ对神经元的生存和功能是必需的，通过活化ＭＡＰＫ通路抑制细胞死亡级联，从而保护神经元，产生抗抑郁效应；（２）神经激肽（ＮＫ）受体拮抗剂：多种研究认为神经激肽尤其是神经激肽Ｐ物质（ＳＰ）与抑郁的发生有关，ＳＰ广泛分布在中枢神经系统和周围神经系统中，与ＮＫＩ受体结合调节情

感反应［１“。Ｐ物质拮抗剂能同时治疗抑郁和焦虑。ＣＰ９６３４５

的化合物正在开发之中，ＣＰ９６３４５主要阻断蓝斑部位（中枢神经系统中涉及情绪调节的区域）的神经活动。

２．３

ＨＰＡ轴方面以ＣＲＨ受体、ＧＲ为靶标的抗抑郁药能

使ＨＰＡ轴的功能恢复正常，因而产生临床效应的潜伏期缩短。（１）ＣＲＨ受体拮抗剂：ＣＲＨ主要通过ＣＲＨ受体产生作用，因而拮抗ＣＲＨ受体能使抑郁患者ＨＰＡ轴恢复正常，从而较快改善抑郁症状。如ａｎｔａｌａｒｍｉｎ和Ｒ１２１９１９。（２）ＧＲ调节剂；地昔帕明、氯米帕明、帕罗西汀等多种抗抑郁药能直接作用于ＧＲ，增加其对糖皮质激素的结合能力，恢复其受体活性，从而使ＨＰＡ轴对糖皮质激素的反馈作用更加敏感，逆转抑郁患

者行为的异常。ＧＲ的调节剂米非司酮较现有抗抑郁药起效

快１周，在给药后的５ｄ就能产生明显的抗抑郁效应。此外圣约翰草提取物在给药２周后，能使抑郁患者ＡＣＴＨ、皮质醇浓度下诃４０％～７０％．从而调节ＨＰＡ轴功能，发挥抗抑郁作

用‘１“。

２．４免疫调节方面免疫系统中的细胞因子与抑郁发生关系

较大，是抑郁症治疗的有效靶标。有效的抗抑郁药物应同时具有免疫调节功能，阻断促炎因子的作用和（或）增加抗炎因子的产生，发挥免疫调节作用［１“，这样才能使抑郁症得到更好的治

疗。

以上对抗抑郁药物做了简要归纳，在治疗抑郁性失眠的时候可选择一些对失眠改善作用较大的药物。如目前临床上最常用的ＳＳＲＩ代表氟西汀，其虽然对强迫、厌食等症状改善较好．但对失眠症状疗效欠佳，但目前经合用ＮａＳＳＡ（米氮平、奥氮平）对改善失眠疗效更好ｎ“，已反复在临床中得到验证。所以在抑郁性失眠的治疗中不妨另辟蹊径，将疗效上有互补作用或在不良反应上有拮抗作用的药物合用，借鉴中医药中的君臣佐使的配伍原则，则可能取得更好的疗效。

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３．３尝试建立失眠患者管理的新模式

失眠是一种常见症

状，往往不引起人们的重视，住院治疗的患者绝大多数是病程在半年以上的慢性失眠患者，提示我们患者是到了非常严重的

程度才来院治疗，不仅增加了患者的痛苦，加重了经济负担，也

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