我们如何感知环境
我们如何感知环境?
--2014年诺贝尔生理学或医学奖工作介绍
春暖花开,成千上万只蜜蜂飞离窠巢到数百米外去采集花粉,然后带着滿载的花粉正确无误地返回蜂窠;秋风萧瑟,燕子到南方去度过寒冬,到来年春天又飞越数千公里可能仍旧回到原先的房东家,修补鸟巢生儿育女;信鸽能飞越数千公里传送信息,然后回到原地;„„。自古以来人们惊叹于这些动物的神奇能力,科学家,也一直努力探索其中的奥秘。
2014年10月6日,瑞典卡罗林斯卡医学院宣布,将本年度诺贝尔生理学或医学奖授予拥有美国和英国国籍的科学家约翰·奥基夫(John O ’Keefe) 及两位挪威科学家梅一布里特·莫泽(May—Britt Moser)和爱德华·莫泽(Edvard I .Moser) ,表彰他们发现了大脑中的“内置GPS(global positioning system)”——定位系统,这不仅使自然界生物可以在空间中进行自我定位,同时也为人类高级认知功能提供了细胞基础。
1.获奖者简介
约翰·欧基夫(John O’Keefe )1939年出生于美国纽约,美国英国双国籍。1967年他在加拿大麦吉尔大学获生理心理学博士学位。然后前往英国伦敦大学接受博士后训练。之后他留校并于1987年被任命为认知神经科学教授。John O'Keefe现任伦敦大学塞恩斯伯里康中心神经回路和行为主任。 他以发现海马体中的位置细胞而闻名,它们可以以θ相移的方式显示临时编码。2013年与爱德华·莫泽、迈-布里特·莫泽同获霍维茨奖 迈-布里特·莫泽(May-Britt Moser)1963年出生于挪威的福斯纳沃格,挪威籍。她在奥斯陆大学和她未来的丈夫也是本次诺奖的共同获得者,Edvard Moser,一起学习心理学。1995年她获得了神经生理学博士学位。曾先后在爱丁堡大学做博士后研究员,伦敦大学做访问学者。1996年前往特隆赫姆市的挪威科学技术大学做访问学者。2000年,May-Britt Moser被任命为神经科学教授,现任特隆赫姆的神经计算中心主任。
挪威科技大学卡夫利科系统神经科学研究所和记忆生物学中心创始主任。莫泽和她的丈夫爱德华·莫泽在过去数十年中领导了一系列脑机理的前沿研究。2013年获霍维茨奖。
爱德华·莫索尔(Edvard I. Moser)1962年出生于挪威的奥勒松,挪威籍。1995年他在奥斯陆大学获得神经科学博士学位。他和妻子也是本次诺奖的共同获得者,May-Britt Moser ,一起在爱丁堡大学做博士后研究员。之后去了伦敦在John O'Keefe 的实验室做访问学者。1996年他们前往特隆赫姆市的挪威科学技术大学,1998年成为该大学的教授。他现任特隆赫姆的卡弗里系统神经科学研究所主任。
2.研究背景
人们如何知道自己的位置? 如何从一个地方到另一个地方? 如何在大脑中储存方位信息,以便下一次能够找到相同路径? 自然界的生物总是能在好奇
心驱使探寻外界世界的同时牢记自己回家的路。无论从动物的本能觅食行为,还是到经训练后的老马识途、飞鸽传书等技能,都展示了在进化中自然界赋予大脑神奇的定位功能。那么究竟大脑是如何实现对自身定位呢? 以上3位科学家首次发现了构成大脑定位系统的细胞并揭示了其潜在的功能。John O ’Keefe 发现了定位系统中的第一个组成细胞,即位于大脑海马区的一类锥体神经元,称“位置细胞”(Place cell) 。他的研究中指出动物行走到某个特定位置时,对应一些特定Place cell激活,当行走到其他位置时,又有相应的另一些Placecell 激活。这使大脑能够将特定的特征信息与相应空间位置联系起来,形成了空间位置记忆。但是单凭特征信息这一点却不能对空间位置进行精确定位,就像如果我们只知道想去地方的样子而不知道具体的地址,依然去不了想去的地方。而May —Britt Moser和Edvard I.Moser 夫妇在大脑的内嗅皮质发现了大脑定位系统的另一关键组成细胞——“网格细胞”(Grid cell)。他们发现正是Grid cell将空间位置进行相应的坐标标记,可以实现动物的精确定位及路径寻找。所以当大脑拥有了Grid cell制定的坐标系统以及P1ace cell构建的位置特征信息,就形成了相对完整的脑内“地图”,实现了内置GPs 的功能。这项研究不仅揭示了生物体空间位置记忆的神经机制,也为人工智能及机器人的开发提供了理论基础。此外对一些与记忆相关的疾病,如阿尔茨海默病患者患病初期出现的迷路、无法辨识周边环境等症状,利用大脑定位系统的机制也会帮助我们进一步了解这
些患者空间记忆缺失的原理以及为治疗疾病开发脑内植入芯片提供空间。
3.主要科学贡献
按照人们的日常经验,要寻路回家最好找地标参照物。如果航行在茫茫的大海或荒芜的沙漠,没有明显的参照物,就只好用起始点、行进速度和方向计算出所在位置。这就是路径积分方法(pathintegration)。科学家认为哺乳动物和许多其他种类的动物都有这种返巢能力。关于路径积分的假设和理论思考已有100多年历史,哲学家康德和生物学家达尔文都有过这种猜测,但一直没有确凿的证据证明动物和人的神经系统有这种计算能力和机制。今年诺贝尔生理学或医学奖的工作,是这奥秘探索中的重大突破。科学家发现了位置细胞与网格细胞对于路径积分起到了至关重要的作用。
3.1位置细胞
这项工作的原创性研究始于20世纪60年代O ’Keefe 等人对鼠的深入实验研究。最初的工作发表在1971年的《Brain Research 》期刊上[2],文章首次报道鼠海马中发现存在对位置敏感的神经元,即位置细胞(place cell ,PC) 。海马是大脑深处的一个部位,其功能负责把感觉信息转入长期记忆。他们当时使用微电极技术,把电极植入鼠的脑中,记录单个细胞的放电活动,从而观察动物自由行动时这个神经细胞的反应。O ’Keefe 等人发现,当鼠处于活动空间的某一特定区域时,海马中一些锥体细胞强烈放电,最大放电频率达到几十赫兹,而在其他区域很少或者几乎没有发放。这类发放活动强烈依赖于动物位置的细胞,对应的局部空间区域被称作位置细胞的位置野(place field)。海马位置细胞可能是海马中的锥体细胞,也可能是齿状回的部分颗粒细胞。一个位置细胞可能具有一个或多于一个的位置野,不同位置细胞的位置野大小和形状各异,尺度一般在20~50 cm 之间。位置野非常稳定,动物多次进入同一个熟悉环境时,位置野的分布保持高度一致;而当动物进入另一新环境时,海马位置细胞集群立刻更新,位置野分布亦随之改变,这种转变瞬间完成。位置细胞的发放率在位置野中心达到最大,而在动物刚进入或离开位置野时,平均发放率相应地呈逐渐上升或逐渐下降的趋势。另外,位置细胞还具有一个奇特的性质,即放电脉冲相对海马的q 节律的位相逐渐前移。穿越一个完整位置野伴随的位相前移总量正好达到
2p ,可以看出电脉冲相对海马q 节律的位相编码了动物在位置野内的相对位置。
3.2栅格细胞
路径积分不仅需要位置信息,也必须接受方向信息信号。幸运的是,这个证据不久便被找到,1984年Ranck 在海马邻区的下脚复合体中
(postsubiculum)发现了头朝向细胞(head direction cell,HDC) 。头朝向细胞对动物头的朝向非常敏感,当头转向其最优方向时头朝向细胞发放,与动物的位置和当前行为状态无关。随后的一系列实验证实头朝向细胞广泛存在于多个脑区。
更令人鼓舞的是2005年《Nature 》杂志发表了挪威科学家Moser 夫妇领导的研究小组的最新成果,他们在内嗅皮层浅层(layer II of the dorsocaudal medial entorhinal cotex ,内嗅皮层位于海马近旁) 找到了被叫做“栅格细胞”(grid cell,GC) 的神经元。他们的工作也是使用微电极技术植入鼠脑中,鼠可以在实验箱子内自由行动。实验箱子相当宽大,一种方形箱子长宽各1 m ,高50 cm ,还备有不同形状的箱子,如圆柱形箱子等,以观察不同形状对动物行为的影响。箱子壁上安置一标志物,供动物定位参考。四壁可以涂上各种颜色,考察不同颜色对动物行为的影响。顶上安装一照明灯,可控制其开关。实验时在地板上撒下食物,例如鼠爱吃的巧克力,让鼠在箱子内觅食,随意行走。仪器设备可以记录下鼠的行走路径,同时记录鼠脑中神经细胞的发放情况。从实验结果中可以看出鼠在某个地点时这个细胞的反应情况。实验数据有点杂乱无章,必须经过数学处理才能看到清晰结果,幸好E. Moser在念大学时拿过三个学位——心理学、数学及统计、神经生物学,所以他有足够的能力处理数据。数据结果清晰地表示,动物走到地板上的某些点时有强烈的发放,这些点正好形成正三角形的顶点。只要是正三角形可以延伸到的地方,栅格细胞准确无误地在其顶点发放。相邻栅格细胞的三角形网格的朝向和网格间距相同,但发放野位置略有不同。一小群解剖上靠近的栅格细胞的发放野可以覆盖整个空间,好似内嗅皮层中存在一副外部世界的空间地图。
栅格细胞的发现无疑是对哺乳动物基于“认知地图”(cognitive map)
进行路径积分这一理论假设的重要支持。该项工作发表后,由于栅格细胞发放野中兴奋点的极其规律性的分布,引起许多计算神经科学家联想翩翩。海马神经细胞接受内嗅皮层神经细胞的输出,应该说是它们的上层组织,而内嗅皮层细胞的感受野呈现周期性网格状的分布,使人容易联想到傅里叶变换中的基函数(正弦函数或余弦函数) ,从而猜测神经系统处理信息的过程类似光学全息过程。不少理论神经科学家提出多个模型,解释内嗅皮层与海马之间的信息处理过程。
3.3寻径过程
当动物首次进入一个新环境时,头朝向细胞或朝向系统的“校准”是随机和任意的。经过最初几分钟的探究行动,动物学会把视野中的标志物和方向联系起来;日后再次回到该环境时,动物依靠记忆校准头朝向系统。
视觉信息是这些细胞编码的方向和位置信息相对外部环境进行校准的关键。利用视觉的基本校准功能,动物可以更加有效地“使用”认知地图探索空间。
空间计算功能由内嗅皮层完成,即海马和内嗅皮层联合回路是认知地图的神经基础,是负责导航的分布式神经网络回路的中心从信息传递角度,解剖上发现内嗅皮层位于海马上游,是海马的主要传入纤维。内嗅皮层的第二层投射到海马的齿状回和CA3区,第三层投射至CA1和下托。
栅格细胞有一种周期性的放电场,这个场把整个环境用有规律的三角形网格覆盖。路径积分过程中所需的速度和方向信号可能是发生在神经群体水平,或者在单细胞水平用时间振荡的干涉过程实现。
海马上的位置细胞可能是内嗅皮层上的栅格细胞聚合而成,这些栅格细胞有着一组不同的空间尺度,这个过程类似于傅里叶变换。位置细胞参与了一些高级正交的环境特异性表达,位置细胞发放中q 相位变化是系统表达中的可能机制。
总而言之,我们可以设想大鼠的觅食和返巢过程在它的脑神经中是这样进行的:t1时刻大鼠到A 点,引起海马中某个位置细胞PC(A)有强烈发放,某个头向细胞HDC(A)也有强烈发放,内嗅皮质上某个栅格细胞GC(A)也强烈发放。t2时刻当鼠行走到B 点时,在海马和内嗅皮质的位置细胞PC(B)、头
朝向细胞HDC(B)和栅格细胞GC(B)都有强烈发放,„„随着鼠的连续行走,在它的海马和内嗅皮层,留下一系列兴奋细胞的痕迹,这条痕迹存储起来变成它的认知地图,可供它还巢时使用。
4. 研究意义
该研究有助于人类认识人脑的高级功能,是实现从神经元放电到认知功能联系的典型模式。尽管科学家在30年前就已经弄清秀丽隐杆线虫302个神经元之间的连接方式,但迄今为止,就连这种低级生物最基本的生存行为(如进食和交配) 是如何产生的,也还不清楚。这中间所失的一环,就是神经元活动和特定行为之间的关系。该研究在细胞层面共同实现大脑对位置和路径的认知,成为这一领域研究的典型代表。奥巴马政府已于去年宣布启动“脑计划”,在2014年的启动资金为1亿多美元,致力于开发能记录大群神经元,甚至是整片脑区的电活动的新技术。而在美国之外,全球还有很多其他大规模的脑科学项目。比如,欧盟的“人类大脑计划”,这一计划为期十年,将耗资16亿美元,致力于构建能真正模拟人脑的超级计算机。尽管中国的脑科学研究与世界先进水平仍有差距,如能推动中国脑科学计划的实施将会从整体上提高中国脑科学的研究水平。
该研究有助于理解神经精神疾病中脑回路异常的机制,对脑重大疾病的诊断和治疗提供新的思路。近年来随着脑功能成像的发展,以及对神经外科手术患者的研究均发现在人脑中存在Place cell 和Gridcell ,并且其放电形式及功能与动物研究一致,具有空间识别及记忆功能。空间识别及记忆功能丧失是认知功能障碍性疾病的主要临床表现。如阿尔茨海默病(Alzheime’sdisease ,AD) 患病初期就出现了迷路、无法辨识周边环境等症状。2008年,Jolm0’Keefe 将对Place cell 的研究推进到了更有实际意义的工作中,他发现在16个月T92576转基因AD 小鼠中,出现了明显的Place cell 空间识别功能障碍,表现为Place cell放电减少以及Place field增大,同时研究还指出Place cell的功能障碍程度与AD 小鼠的认知行为以及海马AB 斑块的沉积密度高度相关,这提示对Place cell 功能检测可以敏感的反映AD 小鼠认知功能及病理损伤程度,同时也可以成为AD 疗效评价的良好指标。