迷走神经介导性心房颤动研究进展

・综述・２５

迷走神经介导性心房颤动研究进展

李晓枫，方丕华（北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院心律失常诊治中心，北京１０００３７）

中图分类号：Ｒ５４１．７

文献标识码：Ａ

文章编号：１００８—１０７０（２００９）０９－００２５－０３

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８—１０７０．２００９．０９．０１１

自从１９０６年Ｅｉｎｔｈｏｖｅｎ发表了第一份心房颤动（ＡＦ）心电图以来，人类对于房颤的研究历史已逾百年。房颤是临床实践中最常见的心律失常，总体人群发生率０．４％～１％，大约占因心律失常住院患者的１／３…。其病因非常复杂，基础及临床研究表明，心脏局部的自主神经丛在房颤的发生及维持中起着重要作

用心］。测量心率变异性是评估自主神经张力的无创

方法，可以反映自主神经对心率的相对调节情况，但是并不能完全反映交感神经或迷走神经张力水平。早在

１９０９年，Ｒｏｔｈｂｅｒｇｅｒ和Ｗｉｎｔｅｒｂｅｒｇ两位维也纳电生理

学家在动物实验中发现刺激迷走神经可将房扑转化为房颤，１９７２年，Ｅｌ－Ｓｈｅｒｉｆ通过压迫颈动脉窦诱导出了ＡＦ或使心房扑动转为ＡＦ，且可用阿托品预防；随后ｗｉｌｓｏｎ等发现严重的恶心和呕吐可使ＡＦ发作，这些均证明迷走神经与房颤的发生密切相关。１９７８年

Ｃｏｕｍｅｌ等提出在心脏结构正常的患者中，房颤可能是

由迷走神经兴奋引起，随后迷走神经在房颤触发和维持中的作用已成为大家研究的热点，房颤发病机制的

神经源性理论引起人们越来越多的关注，并逐渐用于指导房颤的治疗。

ｌ心脏自主神经分布

支配心脏的自主神经包括交感神经和副交感神

经。心房的自主神经分布主要由副交感神经组成，而

心室则主要由交感神经组成。其中副交感神经系统起

源于延髓内侧，由下丘脑调节一Ｊ。心脏的迷走神经系统是由迷走神经干、迷走神经丛和迷走神经节后神经

元组成。双侧心脏迷走神经在支配心房前，常会聚在心房表面一定位置，构成神经结丛，然后再发出轴突支配心房。心脏表面神经节丛由大量神经节和神经纤维束彼此交织形成，神经节常在左心房后壁肺静脉开口处、上腔静脉和冠状窦附近聚集成柬…。经组织学检查发现神经节丛主要分布于心脏某些特定区域的心包

脏层下脂肪组织中，部分位于心肌层，心内膜只有极少

的神经纤维分布，这些脂肪组织在心包脏层上形成小

万方数据

岛样的结构，称为脂肪垫。Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ【４ｏ等对４３例成人尸检心脏进行了组织学及左房及肺静脉神经分布的定量研究。发现４条肺静脉口部神经密度高于远端；左

上肺静脉神经支配显著多于右下肺静脉；在心内膜只有细小的神经支配；人类心房的神经支配显示出分布梯度，左房多于右房，后壁多于前壁。而心房内神经支配的不均一是迷走神经刺激导致房颤的重要原因。１９７８年，Ｃｏｕｍｅｌ等首次报道了１８例反复发作的阵发性房颤患者，并依据临床发作特点将阵发性房颤分为迷走神经介导型和交感神经介导型房颤。迷走神

经介导型阵发性房颤以迷走神经张力增高为诱因。临床特点：男性明显多于女性（４：１），首发年龄多在３０～

房颤（一般指年龄＜６０岁无心肺疾患的房颤患者，发生率约占所有房颤的１２％，预后较好）。其发作特点为：以夜间为主，亦见于休息时、就餐后或饮酒后，很少

或从不发生在体力活动或情绪激动兴奋时；常在凌晨或清晨终止；几乎所有病人都随病程进展而发作趋向

频繁，反复发作持续多年，但没有或很少变为持续性房颤。心电图特点：发作前心电图见窦性心率减慢或窦性心动过缓，但当窦性心动过缓达到一定临界程度时才发生房颤，多数病例的临界心率在６０次／分以下；发作前的几分钟或几十分钟，常可出现房早或房早二联律，发作时心电图常混合存在心房扑动”１。

迷走神经

兴奋可缩短心房和肺静脉的有效不应期（ＡＥＲＰ），减慢心房内传导，增加ＡＥＲＰ离散度。

迷走神经兴奋使心房内传导速度减慢的主要机制

为生理因素改变。迷走神经兴奋时，心肌细胞内一氧

化氮合酶（ＮＯＳ）增加，从而使ｃＧＭＰ增加，从而导致

Ｃａ２＋通道开放概率降低；此外迷走神经还可以直接减少Ｃａ２＋通道开放，二者均可导致Ｃａ２＋内流减少，Ｏ期

２迷走神经性房颤

５９岁，几乎只见于无器质性心脏病的患者，即孤立性３发病机制

３．１迷走神经兴奋对心房电生理的影响

２６・综述・

去极化的速度和幅度降低，从而使传导性减慢№Ｊ。

迷走神经兴奋也增加ＡＥＲＰ的离散度并可导致不同形式的传导阻滞和微折返，引起房颤的发生和维持。迷走神经刺激引起的心房复极不均一性可能是由于迷走神经末端及胆碱能受体在心房的不均一分布有关，而ＡＥＲＰ的恢复与迷走神经张力成反比关系，因此迷走神经分布部位的ＡＥＲＰ恢复延迟，使ＡＥＲＰ离散度升高。研究认为心房空间分布的不同，ＡＥＲＰ也不同，使得ＡＥＲＰ变异性高，而ＡＦ的易损性与持续性与ＡＥＲＰ或波长的关系不明显，而是与ＡＥＲＰ的离散度有关，即ＡＥＲＰ的离散度是ＡＦ发生和维持的重要原因。

小时，药物治疗或电复律有较高的成功率，而持续时间越长则转复并维持窦律的可能性越小。房颤发作增加的倾向与发作持续时间延长后心房有效不应期进行性缩短有关，即心房的电生理重构。房颤发生时心房肌会发生的一系列电生理特性的改变，包括动作电位时程（ＡＰＤ）及心房有效不应期缩短（心房不应期短和延迟传导可以增加波群的数目，导致持续性房颤）；ＡＰＤ及ＡＥＲＰ的频率适应性降低；ＡＥＲＰ离散度增加；使房颤更易于诱发和维持，因此产生了一种：“心房颤动导致心房颤动”的观点，可见心房电重构在房颤维持机制中起着重要作用。

虽然迷走神经兴奋引起的心房电生理改变与房颤时电重构类似，但其作用机制不同：房颤后电重构引起ＡＥＲＰ缩短主要是Ｃａ“通道电流的降低，而迷走神经则主要是因Ｋ＋外流增加；房颤后电重构引起ＡＥＲＰ离散度增加主要是由于电重构引起的ＡＥＲＰ改变在空间上分布是不均匀，而迷走神经引起不应期离散度增加主要是由于迷走神经末端及胆碱能受体在心房的不均一分布；房颤后电重构引起心房内传导减慢主要是由于心房结构的改变，而迷走神经主要是由于生理因素的改变。因此由于机制的不同，阻断迷走神经并不能阻止房颤电重构的进展，但去迷走神经治疗能增加房颤介入治疗的成功率，说明迷走神经在房颤的发生和维持中起着一定的作用。

迷走神经或交感神经的兴奋可诱导房颤的发生。临床研究显示：交感及副交感神经系统对于房颧的介导均有重要的作用。与此理论一致的是，心率变异性分析显示在阵发性房颤发作前存在交感一迷走神经的失衡。最近的临床研究显示，去迷走神经化增强了房颤患者环肺静脉消融后预防复发的有效性。体外研究

万方数据

显示自主神经系统激活通过同时延长细胞内钙（交感作用）和缩短动作电位时程（副交感作用）来促进早期后除极和触发活动。２００６年ＡＣＣ／ＡＨＡ房颤指南中专门讨论了自主神经对心房颤动的影响，指南认为，作为房颤的预测因素，交感神经与迷走神经张力平衡和单纯交感神经或单纯迷走神经水平同样重要。而Ｃｏｕｍｅｌ认为的某些房颤特征性的表现为迷走神经介导的房颤或交感神经介导的房颤，则有可能是两类神经对房颤影响的极端形式…。而有研究报道房颤后也会对自主神经系统产生影响：房颤会引起心房内迷走神经突触处乙酰胆碱浓度、通道及离子通道的变化，使得迷走神经张力增高；房颤引起交感神经萌出、去甲肾上腺素（ＮＡ）积聚导致过度支配，并且由于空间分布存在明显变异而导致的不均一支配，以上原因使得房颤更易维持。

可见迷走神经与房颤之间存在相互作用：房颤的机制虽不清楚，但自主神经系统在房颤的发生、维持、终止及心室率的控制方面可能起到了有效的调节作用。在中枢、神经节、周围神经、组织、细胞和亚细胞水平上都存在着迷走神经系统和交感神经系统之间复杂的相互作用，会影响心脏不应性、传导性的变化以及触发活动的存在，而这些都对房颤产生影响。而房颤后的电重构也会影响自主神经，导致“自主神经重构”，使得交感神经与迷走神经的张力平衡被破坏，有可能造成房颤的持续或成为房颤复发的基础。

３．３心房易损性心房的易损性是房颤发作的电生理基础。在心房的易损期内，增强的易损性可以被一个偶然的触发活动诱发心律失常。期前收缩通常是阵发性房颤的触发因素。一般认为，心房的易损期位于

ＡＥＲＰ结束，相对不应期开始前，相当于心电图ＱＲＳ波

Ｒ波降支（或ｓ波的后支）。因此需要十分提前的房性期前收缩（简称房早）落入该区方可诱发ＡＦ。而迷走神经兴奋可使心房肌细胞的ＡＰＤ和ＡＲＥＰ缩短，并伴发房内兴奋传导的减弱。因此，不十分提前的房早也

可诱发ＡＦ，这是ＡＦ再发的主要原因。

３．４离子通道基础

迷走神经对心房肌的影响是通

过其末梢释放的递质乙酰胆碱（Ａｃｈ）作用于心肌细胞

膜上的胆碱能受体，进而影响心房肌细胞膜的离子通

道变化，以至使心房肌电生理产生变化。心脏的胆碱能受体主要为Ｍ：受体。Ａｃｈ与心肌细胞膜上的Ｍ：受体结合后，可激活心房毒蕈碱激活钾通道（Ｋ胁），促进Ｋ＋外流，使３期复极加速和舒张期超极化，导致

３．２房颤电重构临床观察发现：房颤持续时间＜２４

ＡＰＤ缩短。但Ｍ：受体及Ｋ。ｃｈ在左右房的分布密度不均一：左房的ＫＭ通道和Ｉｋ．。。密度比右房都高。Ａｃｈ

还直接抑制钙通道。减慢４期自动除极速率，使自律

性降低。一些药物如胺碘酮可直接作用于Ｋ枞抑制Ｉｋ删，因此可以用于治疗与迷走神经有关的房颤＂］。４射频消融治疗进展

４．１环肺静脉消融

随着在基础及临床领域对于房

颤发生及维持机制的研究进展，以及取得了突破性发

展的导管技术，使得房颤的射频消融从单纯的研究性

技术逐渐成熟起来，成为治疗房颤的首选的、安全、有效的方法。在发达国家的大型医疗中心，导管根治术已经成为房颤患者治疗的首选手段之一，成功率可以

达到８０％－９０％，但其中约３０％的患者需要接受２次消融，而在我国由于多数患者只接受了单次治疗，故成功率在６０％一８０％Ｉｓ

３。特别是环肺静脉消融（ＣＡＰＶ）１９］对于迷走性房颤常常有效，不仅阻断了房颤的触发病灶，也可能改变了房颤赖以维持的物质基础。国内学者进行动物实验研究单纯肺静脉隔离（ＰＶＩ）对迷走神经功能及心房颤动易感性的影响结果显示：ＰＶＩ能导致迷走神经介导的窦房结抑制、心房

不应期缩短能力及房颤易感窗口增加能力明显下降。

说明ＰＶＩ后迷走神经介导的房颤诱发率明显下降¨０｜。然而这是由于迷走神经的分布的特点造成的：迷走神

经在左心房、４条肺静脉口部的密度较高，因此在左心房内环肺静脉线性消融过程中也会影响到心内的自主神经节丛。临床研究也发现肺静脉口周围消融过程中

发生去迷走效应可伴有房颤消融成功率的明显增加，发生去迷走效应的位点大多位于左上肺静脉口周围，此效应似乎可维持相当长的时间¨¨。

４．２神经节消融２００４年，Ｐａｐｐｏｎｅ¨２’连续研究了

２９７例实施ＣＡＰＶ的阵发性房颤患者通过射频去迷走神经化对预防再发的影响。完全去迷走神经化

（ＣＶＤ）即将可引起迷走反射的所有肺静脉口部进行消融。随后进行为期１２个月的随访，监测ＨＲＶ３个月来了解反应迷走神经的衰减情况。结果发现共包括

３４．３％的患者，特别是那些具有迷走反射并经过完全

去迷走神经化的患者的复发率低。发现出现和未出现迷走反应的病人房颤消融成功率分别为９９％和７４％。且只有左房隔离面积的百分数和ＣＶＤ是ＣＡＰＶ后房颤复发的预测因子，提示去迷走神经及副交感神经活性降低在成功消融肺静脉中的重要作用。因此，彻底

消融左心房所有诱发出迷走反射的部位，达到完全的去迷走神经，是具有良好预后的标志。

万方数据

・综述・２７

２００５年Ｓｃｈａｕｅｒｔｅ和Ｊａｃｋｍａｎ【ｌ列等在６０例阵发和持续性房颤的病人中，２７例行肺静脉左房隔离术，

３３例在上述基础上加迷走神经节消融，术后短期随访

显示加迷走神经节消融可使房颤消融成功率由原来的７０％增加到９１％。以上研究表明迷走神经在房颤的发生和维持中起着一定的作用，去迷走神经可阻断迷

走神经与房颤的相互关系，从而提高房颤的消融治疗

成功率。

射频消融技术治愈心律失常技术主要依靠破坏异

常激动或传导的心肌组织。而最近基础及临床研究的结果显示：靶向消融在大血管及心脏包括心包在内的自主神经及神经节，可抑制心律失常的发生且对正常

心肌组织创伤较小【ｌ引。但是仍然有一些争议的问题，以什么是定位神经节的最好方法为焦点【１５｜。

总之，关于迷走神经对房颤的影响及具体机制，国内外学者都进行了大量基础及临床研究，深入研究心房颤动与迷走神经的关系对加深心房颤动的认识及指

导心房颤动的治疗很有意义。

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收稿日期：２００８一１０一Ｏｌ；修回日期：２００９—０１—０２