中药新药研究与开发的现状及探讨最终版

目 录

摘要 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„2

关键词 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„2

一、引言„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 2

二、中药新药研究开发现状 „„„„„„„„„„„„„„„„„„2

三、中药新药研究开发存在问题„„„„„„„„„„„„„„„„„3

（一）、新药欠缺实实在在的临床疗效„„„„„„„„„„„„„3

（二）、中药临床试验未达到标准化、规范化„„„„„„„„„„4

（三）、不重视基础研究，缺乏相应的激励机制„„„„„„„„„4

（四）、资源整合不完善„„„„„„„„„„„„„„„„„„„4

四、中药新药研究开发存在问题的解决方法„„„„„„„„„„ 4

五、面向21世纪中药新药研究、开发的探讨„„„„„„„„„„„„6

(一)、加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药 „„„„„6

（二）、进行新药的二次开发„„„„„„„„„„„„„„„„„6

（三）、从古方、验方研究开发中药新药„„„„„„„„„„„„6

（四）、加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平„„„„„6

（五）、将生物技术应用于中药新药的研究„„„„„„„„„„„6

（六）、测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证„„6

（七）、制剂工艺现代新技术新方法的应用„„„„„„„„„„„6

六、小结 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„7

参考文献 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„9

中药新药研究与开发的现状与探讨

姚 秀

摘要 回顾了中药新药国内外研究开发现状：从加强天然产物活性成分研究，从古方、验方研究开发新药，加强有效部位的研究，尤其是对复方有效部位中主要药效物质或者主要药效物质群的研究，应用生物技术开发中药新药，测试分析方法的现代化，中药新药制剂工艺的现代化，以及中药新药新释药系统的研究等诸方面论述了面向21世纪中药新药研究开发思路与方法。

关键词 中药新药 研究开发 现状 方法

一、引言

我国中药的研制历史相当悠久，早在两千多年前的现存第一部方书《五十二病方》中就记载了各种酒制、醋制等丸剂中成药。其后随着社会的需求、技术的发展，中药制剂不断丰富，除各种规格的丸剂外，还有散剂、膏剂、酒剂、锭剂等，大大满足了人们治疗、保健的需求。在化学药物的毒副作用越来越显现、西药治疗费用越来越昂贵的今天，相比之下毒副作用小、价格低、作用肯定的中医中药越来越受到世界医药学界的重视。到2020年，我国要发展成为医药科技强国、产业大国，综合创新能达到世界前5位，医药产业进入前3位，这是国家制定的宏伟目标，也是个艰巨的任务，并且世界财富的增长和人口的老龄化，人们对健康的重视程度和支付能力会不断提高，已有药物还远远不能满足社会的需求。这种情况下中药产业将会成为我国医药工业的重要支柱，必须在中药新药研发能力上有大幅度的提升。

当今社会科学技术发展突飞猛进，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化，这些趋势必将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论中药新药研究开发现状与探讨思考，以期加快中药新药创新的步伐。

二、中药新药研究开发现状

美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药①。

中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国Dr Schwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力。

我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重③②。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。

中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。

三、中药新药研究开发存在问题

（一）、新药欠缺实实在在的临床疗效

在中药新药研制和评审中，不重疗效重分类、不重质量重数量、重基础(药学、药理学、毒理学)轻临床等现象比较普遍。国家药监局批准进入临床研究的中药新药以及批准生产的新药很多，可是真正在临床确有疗效，带来较好经济效益的中药新药却很少，新药上市后的临床再评价更是稀有。造成这种现象的根源，还在于药物“疗效”的中心位置未得到重视，同时与众多厂家和研究院所急功近利不无关系。我国每年都有上百种中药新药投入市场，新④

药治疗病种甚为广泛，但是由于对有效处方的前期筛选工作不够重视，一味追求高而新的制剂水平，往往忽视了处方本身的药效；对中药新药的临床研究要求不够严格，即重视临床前的研究工作，但一旦获得新药临床试验批文，则基本上都能顺利拿到生产批文；在新药药学研究部分，侧重于成分提取和质控研究，所以新药疗效值得反思。

（二）、中药临床试验未达到标准化、规范化

我国近年来在新药临床研究方面无论在政策和技术上都取得了显著成绩，但整体水平仍然低于欧美发达国家，临床试验规范（GCP）的应用对药品价值的体现至关重要，在临床研究管理水平和监督力度等方面我国较欧美发达国家相比仍处于较低水平。传统中医中药重视整体反应，主要体现在症状的改善，而欧美等国家重视新药的前期研究阶段，确保临床研究的科学性、真实性、完整性，所以中药的病与证、症，病种和病类，证名与证候等概念常常引起理解各异，难以与国际接轨。 ⑥⑤

（三）、不重视基础研究，缺乏相应的激励机制

每一味中药所含成分都非常复杂，药物中所含每一类或每一个成分都有其相应药理作用。我国中药共有一万多个品种，但较深入研究的仅几百种。由于经济利益的驱动，药学工作者都不愿从事耗时耗力的基础研究工作，使得我国药学基础研究匮乏，从而制约了制剂的发展。

（四）、资源整合不完善

科研院所、大学拥有强大的研发力量，但其研究工作不是直接针对市场进行，而是偏重于科研。科研院所、高校资源与企业联系不紧密，因此虽然每年各科研院所和大学也投人大量人力、物力进行科研，但往往因没有充足的资金支持而半途而废，以至于很多研究都流于表面，没有深入透彻研究，不能把研究成果转化为生产力，浪费了很多资源和人力、物力。而当前有很多中小规模的企业，自身不具备足够的科研能力，实验设计、科研态度不够严谨，操作不够规范，不能达到新药研发水平。

四、中药新药研究开发存在问题的解决方法

（一）、新药出发点和重点都要立足于提高临床实际疗效。

入选临床前，需要对于前期临床报告的真实性进行验证，可以委托第三家（需要由药监局盲法抽定）医院进行重复试验，进行验证，这样可以为中药新药“严进严出”打好基础。循征医学作为一种科学的医学科研方法，在新药研发过程中的作用非常重要，尤其对于中医药这种经验医学的典型代表，任何临床研究都必须有科学依据，即用大量设计正确、方法严谨的大样本或多中心临床试验的结果来指导医生的医疗实践。观察新药是否有效，能否去伪存真，从千变万化的临床现象中总结出科学的结论，在很大程度上取决于研究设计的严谨性和科学性，在临床疗效研究中，应严格贯彻随机、对照、盲法、均衡、可重复性的原则。在

中药新药的临床研究中执行盲法的随机对照得出的结论最为可靠，在设计方案中，一些技术环节一定要掌握好。

（二）、中药临床试验力求达到标准化、规范化

在实施GCP过程中，新药研发工作要着重体现出有效性、安全性、质量可控性3个方面，并注意与国际惯例保持一致，根据患者的实际情况对药物作用进行科学评价，用标准化临床数据提供科学依据。注重保护受试者的权益，确保临床研究申报材料的科学性、真实性、完整性，除了“随机、盲法、对照”的原则以及GCP的有关规定外，对临床研究基地、医院的审评委员会、研制单位等相关机构进行不定期的现场实地核查。遵循国际临床疗效判定标准，实事求是，以疗效为中心，改变临床试验与国际规范脱节的局面。一方面重建新药研发体系，改变新药开发理念，改造及新建一些符合国际惯例的新药合成、筛选、检测、药理、毒理、药效试验、临床实际疗效试验中心，通过技术开发、合作与制药企业一同建立起有分工、有合作的新药研发和成果转化体系；另一方面，应加快建立和推广中药国际化标准，使我国中药早日打入国际医药市场，为人类造福。

（三）、重视基础研究，设立相应的激励机制

重视中药学基础研究，逐步建立现代中药理论体系，明确中药有效成分和药理药效间的对应关系。同时国家应该逐步完善激励基础研究的体制。制定相应的政策，鼓励中药的基础研究，加大对专门人才的培养力度，建设国家级中药研发队伍，建立健全知识产权保护制度及专利保护制度，以吸引更多的药学工作者能投入到中药学的基础研究中，为中药制剂的现代化奠定坚实的基础。

（四）、优化整合资源

建立起企业、学校、科研院所之间的密切合作关系，借鉴西方国家新药研发中企业唱主角，逐步形成以企业为龙头的大型中药现代化研究基地。新药研发中应该充分利用高校资源，为企业提供必要的技术支撑。要建立畅通的合作渠道，使研究机构和企业建立紧密联系，建立“官、产、学、研”紧密结合的合作模式，共同把中药新药的研制水平不断提高，避免低水平重复和资金的浪费。近些年这方面已出现了一些成功的范例，如山东新华制药有限公司与中国药科大学合作成立“新中新药研究开发中心”，由武汉健民药业集团、武汉市生物技术研究开发中心、原同济医科大学、湖北中医学．院、湖北大学等单位共同发起组建而成的“武汉市中药现代化工程技术研究中心”等，这些研究中心以企业为作为投入与产业化的主体，以学校、科研院所为技术依托，充分整合中药科研、工程化、产业化链条上的资源，不但能够承担国家级重点课题，同时能将科研成果迅速转化为生产力，创造了巨大的经济和社会效益。我们应该在全国范围内推广这种模式，并在实践中不断完善之，使各方面都能发挥自己最大的作用，投入到中药新药研究开发的产业中，使我国中药新药能尽快地打人国际市场。

五、面向21世纪中药新药研究、开发的探讨

我国中药资源丰富，且具有数千年的运用历史。目前最具权威性的《中华本草》所记载的中药总数已达8980种；而历史上最大的一部方书《中医方剂大辞典》记载的历代有方名的方剂就达96592首。这是我国研制有国际竞争力新药的有利条件。

如何选择好有开发前景的方药，是新药开发的关键。可以从以下几个途径进行选择：一是至今仍广为运用的传统名方，特别是组成药味数不多的小方。即从基本方入手，这是复方研究的第一步，也是复方研究的基础。二是被现代医家忽略的古代名方。这从方剂文献的调研中可以被再发现。如首载于《是斋百一选方》中治痰喘的“观音人参胡桃汤”，问世后直至清代，转载引用的文献多达20余种，仅异名就有8 个，可见该方曾受到历代许多医家的重视。三是疗效确切，但作用峻猛，组方中含有药性较剧烈的品种，有效剂量中毒剂量极为接近，入汤剂量难以把握，或不能作汤剂的复方。四是常用或非常用中药功效的再发现，如银杏叶对心脑血管的作用等。

对病证的选择，一是要从目前临床常见病、多发病、慢性病，且药物尚未开发或开发不多的疾病入手，如抑郁症、焦虚症、高血压等。二是西药疗效不佳，或虽疗效肯定，但毒副作用明显的，如高脂血症、痛风、三叉神经痛等。三是中西药疗效均不能肯定的各种疑难杂病，如慢性肾炎、尿毒症、再生障碍性贫血、类风湿性关节炎、红斑狼疮、老年性痴呆、银屑病、白癜风、恶性肿瘤等。四是因西药、手术、放疗等治疗手段或某些诊断方法引起的各种医源性疾病，如放化疗引起的骨髓抑制、胃肠道反应、术后肠粘连等。五是预防与保健类药，如预防感冒、呼吸道感染、哮喘、肝炎、脑血管意外等的药物。

在中成药的剂型改革方面应以研制安全有效、性能稳定、奏效快而持久、制剂剂量小、便于服用、便于携带、制药成本低的新剂型为目的。那些不能增强疗效、也不方便服用携带，而只增加药价的改变剂型的中成药应加以可能地加以限制。

(一)、加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药

1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵

经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路。

（二）、进行新药的二次开发

对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂。

（三）、从古方、验方研究开发中药新药

古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。

（四）、加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平

中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色。乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的⑧⑦⑦

研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。

（五）、将生物技术应用于中药新药的研究

应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术。

（六）、测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证

电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。。

（七）、制剂工艺现代新技术新方法的应用

如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β环糊精包合等技术的应用。

（八）、其它

重视中药新药新释药系统(drug delivery system,DDS)的研究和海洋药物⑨及中药非处方药的研究开发。开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景。

六、小结

总而言之，未来中药新药研究与开发是探索人、药以及人药关系三方面的复杂性。我们现在正处在世界药学史的第三次浪潮中，现代医学的治疗战略正在从对抗疗法转向调节对策，而后者恰是中医药的优势和特点所在。免疫药理学家Hadder预言：未来我们将远离抗病毒、抗肿瘤、抗细菌和抗寄生虫的研究，而将趋向于改变机体、促进机体防御能力的研究，对疾病采取“亲宿主”(ProPost)的治疗。著名科学家钱学森把现代医药学称为分析时代的科学，21世纪将是系统科学时代，亦即中医时代，并将引起整个科学界面貌的改观。

当代的药物有三大特点：专属性更强，更接近病灶，更多地采用天然物质作为药物。这⑩⑨

里描绘的是西药的未来，与前述未来中药学三项基本特征的方向、目标全然不同。毫无疑问，中药学要尽可能采用分子药物的成就来丰富自己，但是如果以分子药物的途径来代替或掩盖中药学发展道路，那就没有中药学的未来可言。

中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路。

自从我国加入WTO后，具有自主知识产权的中药产业迎来了新的发展机遇，成为我国医药产业新的增长点。中药新药的研究开发中，中医药理论和经验是基础，现代科学技术方法是保证。结合中医和西医的优点，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药的研发将在创新研究方面呈现广阔的前景，中药进入国际主流药品市场可望在不远的将来成为现实。

参考文献

①廖丰：中药新药研究与开发的战略思考[J].现代医院，2009，9（3）：71-72.

②张玥.张力平：新世纪中药新药研究开发的现状及思考[期刊论文]-中国实用医2008,3(15) ③张磊： 新法规背景下的中药新药研制需关注的三个重要问题[期刊论文]- 2010,01(2) ④肖小何，孙小军：论中药和中药现代化的新内涵及意义[J].中国中药杂志，2010，28（3）。 ⑤李东华：走向新世纪的中医学[J].中国医药学报，2011，16（3）：4。

⑥张相麟，叶祖光：刍议美国FDA药品审评和研究中心年度工作报告[J].中国新药杂志，2010，12（2）：81。

⑦蔡定国:中药新药与临床药理，2010；9(3)：137～140。

⑧丁海，黄泰康，吴春福．中药现代化发展的进程和趋势 [J]．中草药，2012，36(1）147-149。⑨黄骥，裴盛基，王元忠．云南黄连自然资源及其保护问题的研究 [J]．中草药，2010，36(1）112-115．

⑩霍道臣．对加强管理促进中药国际化的几点建议 [J]．中草药，2012，36(2）161-163．