创新疫苗的研制--多糖和蛋白质的结合疫苗
创新疫苗的研制——多糖和蛋白质的结合疫苗
细菌多糖疫苗对肺炎和流行性脑膜炎的预防效果十分显著，但这类疫苗对儿童，尤其是婴幼儿的免疫效果却很差。如果用化学的方法将细菌多糖与蛋白质偶联起来，就可以克服这个缺点，例如 b 型嗜血流感杆菌多糖一蛋白质结合疫苗的临床试验证明，它可为婴幼儿提供安全、有效和持久的免疫保护力。
将脂多糖作为疫苗或结合疫苗的组成部分，首先要剔除有毒性的类脂 A ，然后再与蛋白质载体连接而成结合疫苗。例如痢疾杆菌脱毒脂多糖一蛋白质结合疫苗能诱发很好的免疫反应和产生有效的免疫保护效果。由多糖抗原与蛋白质偶联而成。多糖对人体无毒性、容易产生、结构稳定，广泛存在这细菌表面抗原结构中。
结合疫苗的优点 ①能增强婴幼儿对细菌多糖的免疫反应。重复接种能产生记忆性免疫增强作用，使主要为IgG 的抗细菌多糖抗原的抗体水平剧增，
对婴幼儿接种后能产生较为持久的免疫保护力。
②细菌的多糖一蛋白质结合疫苗可成为二价疫苗。这是因为结合疫苗可同时产生针对多糖和蛋白质载体的抗体反应。例如于 1987年经过美国 FDA 审核后批准上市的 b 型嗜血流感杆菌多糖和白喉类毒素偶联的疫苗能够同时预防流感和白喉这两种传染病。
③能增强老年人和某些免疫功能低下或有缺陷的病人对细菌多糖抗原的免疫反应。老年人的免疫功能随年龄的增大而下降，因此对细菌多糖的免疫应答能力很差。例如肺炎是老年人的常见病，肺炎多糖和蛋白质的结合疫苗就可以增强疫苗对老年人的免疫保护力。
结合疫苗也可使一些缺乏对细菌多糖抗原产生免疫反应的个体产生高效价的抗多糖抗原的抗体。
④结合疫苗具有载体蛋白质的效应。事先或同时接种蛋白质载体会刺激 T 淋巴细胞的增殖，因而能增强结合疫苗的免疫原性
载体的选择
载体的选择必须选择安全有效的蛋白质作为结合疫苗的载体。这种蛋白质必须对人体没有毒性，也不会引起变态反应，同时又能增强多糖的免疫原性。目前使用的载体主要为相关蛋白质，例如现成的白喉和破伤风类毒素疫苗，经基因突变发生减毒的白喉毒素以及细菌的外膜蛋白质等，而且已经用于临床。
蛋白质载体也可以源于与多糖同一的致病菌，例如 b 型嗜血流感杆菌多糖偶联疫苗可以用该菌的外膜蛋白质作为载体；肺炎多糖偶联疫苗时以用肺炎的溶血素蛋白质作载体，其优点是能具有对不同型别的肺炎球菌感染有交叉免疫保护效果。
还有一些细菌的毒素蛋白质也可作为载体，例如霍乱毒素、霍乱毒素的 B 亚单位和大肠杆菌的不耐热肠毒素，因为它们具有佐剂的效应。
目前，在细菌性结合疫苗中所使用的载体蛋白有：白喉毒素、霍乱毒素、重组蛋白D 、膜蛋白质、外膜蛋白质、链球菌C 外膜蛋白质以及与多糖抗原同源的细菌外源蛋白等。多糖成分有：脱氧乙酰基C 多糖、C 多糖、聚核糖磷酸核糖醇、A 多糖、Vi 多糖等。
由于多糖抗原与载体蛋白采取偶联的方式，故在设计中应注意连接模式，现在常用的是末端连接模式和交叉连接模式两种。
末端连接是将糖链末端与蛋白质连接，使蛋白质分子与糖链的连接呈放射状；交叉连接是利用蛋白质分子和糖链上的多个可以相互连接的基团，形成网状蛋白糖链结构。
此外，设计中应注意不同疫苗间不要使用相同的载体蛋白，因为载体蛋白在机体中可产生免疫反应。新结合疫苗接种后，可能被机体抗载体蛋白抗体清除，达不到疫苗的效果。