中国临床药理学杂志
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第23卷 第1期 2007年1月(总第105期)
戊酸雌二醇片在肾功能衰竭腹膜透析绝经妇女体内的
代谢研究
论著
Studyonmetabolismofestrogentabletinpostmenopausalwomenwithendstagerenalfailurereceivingperttonealdialysis
孙万卉,白文佩,毛广平,
1b21c
汪 涛,胡建英,孙培红,
1c1b2
秦小琪,王 兰,常
虹,
3
张小群
1a31a1a
摘要:目的 研究戊酸雌二醇(长效雌激素)在绝经后肾功能衰竭(ESRD)腹膜透析患者体内的代谢特征。方法 6位ESRD并接受腹膜透析绝经后妇女为受试者(试验组),6位绝经后健康妇女作为对照(对照组),均单次口服戊酸雌二醇1mg,抽血,均留取尿液标本;试验组还留取腹膜透析液,检测雌二醇(E2)含量;并在用药前和用药72h测定2组血中血清白蛋白、性激素结合球蛋白(SABG)及黄体生成素、卵泡刺激素、雄激素、泌乳酸(PRL)浓
(北京大学第一医院,1a.妇产科;1b.肾内科;1c.统计室,北京 100034;2.北京大学环境学
度。结果 用药前后,试验组总E2清除率、明显低于对照组;而血中游离E2明显差异;但实验组E2;若长期用药,推荐减半剂院,北京100871;3.北京儿童医院,北京
100045)
SUNWan-hui,BAIW1b
MAOGuang,
1c
HUJian-yingPei,
1b
QINGXiao-,WANGLan,
23
CHANGHong,ZHANGXiao-qun
(1a.DepartmentofObstetricsandGy2necology;1b.UrinaryInternal;1c.StatisticalDepartment,TheFirstHospi2tal
of
Peking
University,
Beijing
100034,China;2.
TheEnvironmental
1a:;肾功能衰竭;雌二醇片;代谢
:R711.75;R692.5;R984 文献标识码:A文章编号:1001-6821(2007)01-0010-04
Abstract:Objective Toinvestigatethemetabolismofestrogenonpostmenopausalwomenwithend-stagerenaldisease(ESRD)undergo2ingperitonealdialysis(PD).Methods SixpostmenopausalfemaleswithESRDreceivingPD(trial)andsixpostmenopausalfemaleswithnor2
malrenalfunction(control)wereinvolvedinthisstudy.Bloodsampleswerecollectedatthetimeafterorallyofestradiol(E2)atasingledose1mg.UrinesamplesofallthesubjectswerecollectedinthesamewaywithPD.E2concentrationsinbothtwogroupsweredetermined.Albumin,sex-hormonebindingglobulin(SHBG),luteinizinthormone(LH),follicle-stimulatinghormone(FSH),testosterone(T),progesterone(P)andprolactin(PRL)inserumweredeterminedatthetimeof0,72h.Results PeakserumconcentrationsofE2intrialwerehigherthanthecontrol.TotalclearanceofE2inESRDsubjectsoftrialwaslowerthanthecontrol.AlbuminandSHBGintrialbeforeandafteradministrationwassignificantlowerthancontrol.Albumin,SHBG,LH,FSH,E2,TandPatthetimeof0,72hweresimilarwiththetwogroups.WhilePRLintrialwashigherthanthecontrol.Conclusion TheaccumulationwasfoundintrialafteroralE2withtheyreceivingPD.Sothispopulationsshouldberecommendedsmallerdosage,maybehalfofthedoseinalongtermtreatment.
CollegeofPekingUniversity,Beijing100871,China;3.TheChildrenHospi2talofPeking,Beijing100045,China)
收稿日期:2006-09-11
修回日期:2006-10-18
基金项目:北京大学985工程基金资助项目(No.
985-2-015-24)
作者简介:孙万卉(1971-),女,主治医师,硕
士研究生,主要从事妇产科临床研究
通讯作者:白文佩,副主任医师,硕士生导师
Tel:(010)66551122Email:[email protected]
*
现 址:密云县医院,北京101500
Vol.23No.1Jan.2007(SerialNo.105
)
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Keywords:peritonealdialysis;renalfailure;estrogentablet;metabolism
目前,全世界约有115000余因肾功能不全而接受腹膜透析的治疗患者,占透析患者的14%,肾功能不全可累及全身各个系统。其中的女性患者常因下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱,表现低雌激素状态和高泌乳素血症者
[3]
[1]
同法留取尿液标本。4 标本处理和测定指标
血液标本在室温静置1h后,将其与尿液标本及腹透液标本均以2500r・min离心10min;均取上清液于-80℃保存。待成批,于北京大学环境学院浓
缩100倍后,检测。
以放免法(DPC,双抗法)测定雌二醇(E2)浓度。测定各标本的E2水平,测定用药前和用药72h血清白蛋白和性激素结合球蛋白(SHBG)浓度,以及用药前后血中的孕激素(P)、雄激素(T)、卵泡刺激素(FSH)、泌乳酸(PRL)、E2水平,白蛋白均于北京大学第一医院生化室统一检测;SHBG标本送北京市法医鉴定中心检测。
5 数据分析和统计学方法
和.。药
-1
。临床上出现月经紊乱、性欲低下、
[2]
不孕、溢乳等,常需要同时使用性激素。有研究
曾予肾功能不全患者经皮肤吸收雌激素治疗,患
者雌激素水平上升,泌乳素水平明显下降,骨密度明显升高,性活动增加。目前有11%绝经、终末期肾衰的女性患者接受激素替代治疗
[4]
。但对肾功能不全、
腹透患者雌激素药代动力学研究尚未见报道。本研究将口服雌激素治疗引入肾功能不全并接受腹膜透析治疗领域,探讨其对绝经后该类患者的体内代谢特点,探讨适宜的给药剂量。
材料、对象与方法
1 研究对象
(rugAndStatisticsforW)E2清除率用尿中E2的量计算。腹膜的E2清除率用腹透液中E2的量除以AUC计算。
于2004-03—2005-04,内科腹透中心受试者,量血压、,。
入选标准 40～60岁女性患者,绝经1年以上,
-1
雌二醇(E2)40IU・L
-1
结 果
1 一般情况
,终末期肾功能衰竭同时行腹膜透析者,透析
时间>6个月,乳腺检查未提示异常,子宫内膜厚度
实验组入组6名患者,其中1名患者每日透析1
次,2名患者每日透析2次,3名患者每日透析4次。每日尿量为0～1500mL,血肌酐为235～769mmol・L
-1
排除标准 3个月内接受过雌激素、孕激素治疗;子宫肌瘤直径>3cm;乳腺癌;子宫内膜癌史;深静脉血栓史和栓塞性疾病病史;需用胰岛素治疗的糖尿病;不明原因的阴道流血;肝功能异常;腹膜炎及血红蛋白浓度(Hct)
,血尿素氮为13.24～34.5mmol・L。2组比较
-1
无显著性差异,有可比性,见表1。
Table1.Generalimformationbothtwogroups
GroupTrialControl
Age
(year)
BMI(kg・m-2)
Menopausetime(year)4.42±2.834.62±2.52
Dialysistime(month)8.00±2.28
51.17±5.3823.81±2.8051.50±4.9323.67±2.86
—
戊酸雌二醇(商品名:补佳乐),规格:每片1mg,批号:34040B,广州先灵药业有限公司生产。
LD5-2A离心机,北京医用离心机厂产品。3 分组、给药及样品采集
mean+SD;Trial(n=6):Postmenopausalwomenwithendstagerenalfail2urereceivingperitonealdialysis;Control(n=6):Healthypostmenopausalwomen
2 血药浓度—时间曲线2.1 总雌二醇
以同样标准选择体质量指数相匹配的健康绝经
-1
妇女(血肌酐
于用药前、用药后2,4,6,8,12,24,48和72h抽血,并将24h腹膜透析液混匀留作1份标本,共3次。
试验组及对照组各时点血总雌二醇E2浓度-时间曲线如图1。
由图1可见,E2血药浓度曲线为双峰,这与其肝肠循环有关。试验组口服E21mg后,血中E2平均达
-1
峰时间为2h,峰值为(56.55±34.8)pg・mL;对照
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组血中E2平均达峰时间为6h,峰值为(36.27±9.13)pg・mL。
-1
4 雌二醇在腹透液及尿中含量
6名患者共18份腹透液标本,E2浓度在0～280pg・mL
urine
Time(h)First24Second24Third24
PD(ng)Trial
2146(74.8,243600)
700(0,113242)6416(8.4,158172)
Control
Urine(ng)Trial
Control
-1
;仅2份标本未测出E2浓度,结果见表3。
Table3.Estradiol(E2)levelinperitonealdialysate(PD
)and
———0.49(0,5.43)12.13±2.960.22(0,1.25)5.60±3.630.13(0,0.90)1.98±0.27
—:Wasnotdetected
从表3可以看出,试验组腹透液和尿中均可测出
Figure1.Theconcentration-timecurvesoftotalestradiol(E2)inplasma
雌激素,可见腹膜透析可以透出部分雌激素。5 药代动力学参数
2.2 游离E2
药代动力学参数见表4。
Table4.PharmacokineticpafE2afterasingledosemg
CL)
(-1)
-1
试验组及对照组各时点血游离E2浓度-
时间曲线如图2。
]
268±12136.6±9.460.00±0.000.39±0.051.34±0.423.51±3.410.02±0.0142.38±23.91
Control324.9±10524.1±4.70.05±0.00
E2renalclerancerate
[mL・(min・kg)-1]E2clerancerateofPD [mL・(min・kg)-1]FreeE2(pg・mL-1)Absorbtion(Ka)Excretion(Ke)
t1/2(h)
—
0.57±0.122.63±2.190.01±0.0058.19±11.23
6 生化指标变化
Figure2.Theconcentration-timecurvesoffreeE2
生化指标结果显示,试验组PRL水平明显高于对照组;而其他指标2组相似。
3 用药前后白蛋白和性激素结合球蛋白的变化
试验组及对照组0,72h白蛋白和性激素结合球
蛋白(SHBG)结果见表2。用药前后,白蛋白及SHBG水平试验组明显低于对照组,其差别有统计学意义(P
Table2.Sex-hormonebindingglobulin(SHBG)andalbu2minlevel(ALB)atthetimebeforeand72hourspost-medi2cation
Item
ALB(g・L-1)SHBG
Time(h)
0720
-1
讨 论
单剂量、单次给药的药代动力学研究实验设计,受试者应在6例以上组均选6例。
雌二醇主要经肝脏代谢,低活性的代谢产物雌三醇、雌酮经尿液排出或进入肝肠循环,肾功能不全将影响E2的清除
[6]
[5]
。文献报道的肾衰血透患者
的雌激素代谢的研究样本量为6例。为此,本研究2
。肾功能不全、接受血液透析患者,
[7]
Trial36.35±2.8236.52±2.5671.92±28.2878.38±33.60
Control40.88±2.2940.37±2.00122.00±80.65132.92±90.57
单剂量口服E21,2mg后的结果提示,给予肾衰血
透患者(6例)连续序贯口服E20.5mg及配伍安宫黄体酮2.5mg的研究结果提示,推荐用于正常妇女激素治疗(HT)的雌激素用量,对肾功能不全、血液透析者剂量可能过高。
[4]
(nmol・L)72
Comparedwiththetwogroups,P
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13
本研究结果显示,E2血药浓度曲线为双峰,这与
其肝肠循环有关。同样给予E21mg,结果表明,2组总E2清除率及游离E2,肾功能衰竭患者较正常者剂量过大;终末试验、接受腹透的患者口服E21mg后有蓄积效应。因此,肾衰腹膜透析患者接受激素替代治
[8]
疗,亦应减量。本研究根据文献报道的单次、单剂量给药所取得的药代动力学数据,推算出多次给药的剂量和给药时间间隔,由此推算出终末肾衰、腹透患者用戊酸雌二醇剂量应减半或隔日给药1次。
本实验将腹透液浓缩100倍后,只有少量标本未测出E2浓度。本研究提示,残肾功能越差,其腹透液样本测出E2浓度越高,血中雌激素也无过高蓄积,说明当雌激素不能从肾脏排出时,从腹透液中清除的比例将增大;但是,腹透液清除能力不能完全代替肾脏的功能。
[9-12]
研究提示,给予肾功能正常的绝经后妇女口服雌二醇3个月后,SHBG升高45%;而口服或经阴道给药,则SHBG水平无明显变化。本实验用药前后SHBG水平2组差异无统计学意义,可能与用药时间短有关(单次给药1mg)。
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组,对照组,1mg有蓄积效应,终末肾衰、腹膜透析患者口服
戊酸雌二醇应减量,推荐长期服用时,用半量或隔日给药。但此结论仍需大样本的临床验证。
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