哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路与胶质瘤

・２２０１・

・综述・

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路与胶质瘤

程刚　李学元　李新钢

　　哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）是一个重要的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，ｍＴＯＲ信号通路通过调节细胞周期、蛋白质合成等途径发挥重要的作用，处于生长调节的中心环节，其异常活跃与胶质瘤等恶性肿瘤的发生、发展有关。ＧＯＬＰＨ３是新近发现的癌基因，可同时激活ｍＴＯＲＣ１和ｍＴＯＲＣ２，导致细胞内Ｓ６Ｋ１、Ａｋｔ同时增高，加速蛋白合成、细胞分裂，抑制细胞凋亡／程序死亡。ｍＴＯＲ信号通路的各个关键激酶和ＧＯＬＰＨ３可作为胶质瘤治疗的靶点。

一、ｍＴＯＲ信号通路ＴＯＲ最初是于１９９１年在酵母中作为雷帕霉素靶蛋白被发现的，在哺乳动物中同样存在结构和功能相应的ＴＯＲ，称为

［１唱２］大小为２８９ｋＤ，对于低等和高等动物的生长、发育都是必不可少的ｍＴＯＲ。ｍＴＯＲ是ＰＩＫＫ（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｋｉｎａｓｅ唱ｒｅｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ）家族成员之一，是一种不典型的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，分子量。ｍＴＯＲ与细胞增殖和凋亡关系密切，其异常活化与多

［３唱５］种人类肿瘤的发生发展有关，肺癌、肾癌、乳腺癌、白血病和胶质母细胞瘤等多种肿瘤均存在ｍＴＯＲ信号通路的过度激活。

细胞内存在两种不同的ｍＴＯＲ复合体，一种是ｍＴＯＲ与ｒａｐｔｏｒ（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ唱ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｏｆｍＴＯＲ）蛋白结合形成雷帕霉素敏感的复合体ｍＴＯＲＣ１，另一种是ｍＴＯＲ与ｒｉｃｔｏｒ（ｒａｐａｍｙｃｉｎ唱ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅｃｏｍｐａｎｉｏｎｏｆｍＴＯＲ）蛋白结合形成雷帕霉素不敏感的复合体ｍＴＯＲＣ２。ｍＴＯＲＣ１激活后磷酸化Ｓ６Ｋ的第３８９位苏氨酸使之激活［５］

ｍＲＮＡ经常编码一些核糖体蛋白和其他翻译调节蛋白，并可作用于低氧诱导因子１，使细胞适应低氧环境下生长ｍＴＯＲＣ１还可磷酸化４ＥＢＰ１，解除其对ｅＩＦ４Ｅ的结合，增加促进细胞生长的关键蛋白的翻译［７］，增强含嘧啶基序列ｍＲＮＡ的翻译功能，这些［６］；活化的

Ｄ１、Ｒｂ蛋白、低氧诱导因子唱１（ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ唱１，ＨＩＦ唱１）、ｃ唱Ｍｙｃ和血管内皮细胞生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｍＴＯＲＣ１，这些蛋白包括细胞周期蛋白ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）、ＣＬＩＰ唱１７０等；而ｍＴＯＲＣ２则能磷酸化Ａｋｔ的第４７３位丝氨酸使之激活，激活后的Ａｋｔ能抑制细胞凋亡／程序死亡，并可通过磷酸化结节性硬化复合物（ｔｕｂｅｒｏｕｓｓｃｌｅｒｏｓｉｓｃｏｍｐｌｅｘ，ＴＳＣ１／ＴＳＣ２）使之丧失对ｍＴＯＲＣ１的抑制作用，或直接激活

［８］。因此ｍＴＯＲ在细胞增殖、分化中起重要作用，如果能抑制ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２，就能把细胞周期阻滞在Ｇ１期，从而

触发细胞凋亡／程序死亡。

　　二、ｍＴＯＲ信号通路的调节

肿瘤中常被过度激活，使细胞周期调节失控，引起细胞转化和肿瘤进展。新近研究发现，以前常被人们所忽视的细胞器，如高尔基体也可能与肿瘤有关。Ｓｃｏｔｔ等［９］ｍＴＯＲ是细胞生长和增殖的关键调节分子，其活性调控相当复杂，它可接收生长因子、营养、能量等多种信号，通过ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ途径、氨基酸、能量和环境压力信号途径来发挥作用（图１）。目前研究较多的是ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ途径，该途径在通过对多种实体肿瘤细胞基因组上５ｐ１３拷贝数突变区域进行系统性分析发现，Ｇｏｌｇｉ蛋白ＧＯＬＰＨ３是ｍＴＯＲ信号通路调节的又一因素。

１畅胰岛素、生长因子：胰岛素和多种生长因子可与细胞表面受体酪氨酸激酶（ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓ，ＲＴＫｓ）相结合而激活后者，活化的ＲＴＫｓ可以触发激活ＰＩ３Ｋ（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ唱３唱ｋｉｎａｓｅ），活化的ＰＩ３Ｋ催化ＰｔｄＩｉｎｓＰ２（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌＰ２）变成ＰｔｄＩｉｎｓＰ３，两者仍留在膜上，可以募集下游分子Ａｋｔ到细胞膜上。ＰｔｄＩｉｎｓＰ３可激活磷脂酰肌醇依赖性激酶１（ＰＤＫ唱１），后者可使Ａｋｔ激活，活化的Ａｋｔ可直接激活ｍＴＯＲＣ１，也可通过抑制ＴＳＣ１／ＴＳＣ２来激活ｍＴＯＲＣ１。正常情况下ＴＳＣ１／ＴＳＣ２可以抑制Ｒｈｅｂ（Ｒａｓ唱ｈｏｍｏｌｏｇｅｎｒｉｃｈｅｄｉｎｂｒａｉｎ）的活性，而Ｒｈｅｂ是ｍＴＯＲＣ１的刺激蛋白，因此ＴＳＣ１／ＴＳＣ２具有抑制ｍＴＯＲＣ１的功能。当Ａｋｔ磷酸化ＴＳＣ２的Ｓｅｒ９３９和Ｔｈｒ１４６２后，抑制了ＴＳＣ１／ＴＳＣ２的形成，导致ｍＴＯＲＣ１激活。在ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ途径中，ＰＴＥＮＡｋｔ的激活（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅａｎｄｔｅｎｓｉｎｈｏｍｏｌｏｇ）是该通路的负调节剂，它通过抑制ＰＩ３Ｋ和Ａｋｔ实现负调节作用，ＰＴＥＮ的缺失或失活会导致

［１０］。在正常情况下ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲＣ１通路受上游酪氨酸激酶受体尤其是胰岛素样生长因子唱１受体（ＩＧＦ唱ＩＲ）的

［１１］调控，ｍＴＯＲＣ１激活后可活化Ｓ６Ｋ，而细胞内高浓度的Ｓ６Ｋ，又可磷酸化胰岛素受体底物蛋白（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅ，ＩＲＳ）的（图２）。６３６／６３９位丝氨酸，使之失活，通过ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ抑制ｍＴＯＲＣ１，形成负反馈环路

　　２畅氨基酸、能量和环境压力信号：ｍＴＯＲ信号通路控制的ｍＲＮＡ的翻译和核糖体的生物合成都需要能量，这就提示细胞的能量水平可能与ｍＴＯＲ信号通路的活性有关。营养缺乏、低能和环境压力加大可以导致细胞生长受抑制。关于氨基酸、能量和环境压力对ｍＴＯＲ信号通路影响的机制至今没有成型的模型，在ｍＴＯＲ信号通路的调节研究中，研究较多的是氨基酸的

ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１０．１１．０２８基金项目：国家自然科学基金（３０６７２１６３）；山东省自然科学基金（Ｙ２００７Ｃ１０８）

作者单位：２５２０００　山东省，聊城市第四人民医院外科（程刚）；山东省聊城市脑科医院神经外科（李学元）；山东大学齐鲁医院神经外科（李新钢）

通讯作者：李新钢，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｘｕｅｙｕａｎ１２３＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ

・２２０２・［１２］影响。研究发现培养的哺乳动物细胞在氨基酸尤其是亮氨酸缺乏时，细胞内会发生Ｓ６Ｋ１和４ＥＢＰ１去磷酸化，氨基酸水

平降低对５′ＴＯＰｍＲＮＡ和非５′ＴＯＰｍＲＮＡ的翻译都有影响，这种影响可能是低氨基酸水平影响了ｍＴＯＲＣ１与Ｒｈｅｂ的结

［１３］合，这一过程可能受到了ＴＳＣ２的调节。而另外一些实验表明在去除了ＴＳＣ２的细胞中，去除氨基酸仍然导致了Ｓ６Ｋ１、

［１３］４ＥＢＰ和ｅｌＦ２去磷酸化，这意味着这种作用可能是非ＴＳＣ２依赖性的。进一步的研究发现氨基酸调节４ＥＢＰ１Ｎ端ＲＡＩＰｍｏｔｉｆ的磷酸化是非雷帕霉素靶敏感性的，可能与ｍＴＯＲＣ２有关。ｍＴＯＲＣ１也可能直接感受氨基酸水平的变化。能量减少［１４］对ｍＴＯＲ信号通路的调节可能依赖于ＴＳＣ２，能量的降低使得Ｒｈｅｂ活性降低，而这种调节可能与ＡＭＰＫ和ｍＴＯＲ信号通

路之间存在联系有关，ＡＭＰＫ可通过ＴＳＣ２抑制ｍＴＯＲＣ１。但也有实验表明能量减少导致的ｍＴＯＲ信号减弱独立于

［１３］ＴＳＣ２。环境压力与ｍＴＯＲ信号通路的关系目前还不清楚。低葡萄糖、低氧会通过ＡＭＰＫ激活ＴＳＣ２进而抑制Ｒｈｅｂ和ｍＴＯＲ，但也不能排除存在其他途径的可能。３畅ＧＯＬＰＨ３：又称ＧＰＰ３４、ＧＭｘ３３，由５ｐ１３编码，最初是在对小鼠高尔基体进行蛋白质组学分析时发现的，它属于高尔基体基质蛋白，从酵母到人类高度保守。ＧＯＬＰＨ３翻译后修饰，与高尔基体反面的基质动态相连，快速从反面高尔基体管网状结

［１５］构（ＴＧＮ）移动到细胞质，并分布于细胞内分泌泡和细胞质膜。像其他ＴＧＮ蛋白一样，人们起初并未把ＧＯＬＰＨ３与肿瘤联

系在一起，直到最近Ｓｃｏｔｔ对多种实体肿瘤细胞的基因组上５ｐ１３拷贝数增加区域进行系统性分析发现，高乐基蛋白ＧＯＬＰＨ３

［９］可能是癌症发生的一个关键因素。ＧＯＬＰＨ３与ｒｅｔｒｏｍｅｒ复合体相互作用，其过表达可引起细胞体积增大，分裂加快，而应用

特异性干扰ＲＮＡ降低ＧＯＬＰＨ３，导致细胞体积减小。ＧＯＬＰＨ３表达增高可增强ＥＧＦ引起的Ｓ６Ｋ升高，促进细胞生长、分裂，同时可通过Ｓｅｒ４７３磷酸化激活Ａｋｔ，抑制细胞凋亡／程序死亡。即ＧＯＬＰＨ３可通过ｍＴＯＲＣ１和ｍＴＯＲＣ２刺激ｍＴＯＲ信号通路，促进肿瘤细胞的生长、增殖（图

３）。

　　三、ｍＴＯＲ信号通路与胶质瘤的发生、发展ｍＴＯＲ信号转导通路活化可以抑制多种刺激诱发的细胞凋亡，促进细胞周期进展，从而促进细胞的生存和增殖，同时参与血管形成，在肿瘤的形成和发展中扮演非常重要的角色。

１畅抑制细胞凋亡、促进细胞生存：ｍＴＯＲ与ｒｉｃｔｏｒ结合，形成ｍＴＯＲＣ２激活Ａｋｔ，通过调控多个与细胞凋亡有关的家族抑制细胞凋亡。（１）抑制Ｆｏｒｋｈｅａｄ家族转录因子活性，从而下调凋亡诱导过程。（２）通过抑制前凋亡蛋白ｃａｓｐａｓｅ唱３活性，阻止其

［１６］１３６磷酸化，继而与线粒体膜上的Ｂｃｌ唱２或Ｂｃｌ唱ｘｌ解离，发生抑制细胞凋亡的作用。促凋亡作用；Ａｋｔ活化可使ＢＡＤ的Ｓｅｒ唱

（３）上调ＮＦ唱κＢ和Ｂｃｌ唱２，从而抑制细胞凋亡，促进细胞存活。（４）上调凋亡抑制蛋白（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＩＡＰｓ）的表

［１７］达，发挥其抑凋亡作用。（５）ｍＴＯＲ与ｒａｐｔｏｒ结合形成ｍＴＯＲＣ１，通过磷酸化激活Ｓ６Ｋ及４Ｅ唱ＢＰ１启动下游信号，促进细胞

蛋白质的合成及细胞分化并可上调细胞周期主要蛋白如细胞周期素（Ｃｙｃｌｉｎ）、细胞周期依赖性蛋白激酶４（ＣＤＫ４）的翻译，促进Ｇ１期进展，使细胞周期加速，促进细胞增殖和分化，从而促进肿瘤的发生与发展。

２畅促使细胞适应低氧环境下生存及促进肿瘤血管形成：低氧及其他因素如胰岛素、生长因子可诱导低氧诱导因子１α（ＨＩＦ唱１α）的表达，进而导致其下游ＶＥＧＦ等血管形成基因的转录，而ｍＴＯＲＣ１的活化可上调ＨＩＦ唱１α，促进ＶＥＧＦ的表达，使内

［６］皮细胞迁移形成新生血管，增加肿瘤细胞的血供。Ａｋｔ的活化可上调环氧合酶２（ＣＯＸ唱２），催化前列腺素样物质合成，进而

・２２０３・参与肿瘤的血管生成。

四、ｍＴＯＲ信号通路与胶质瘤的治疗

［１８］ＭｃＢｒｉｄｅ等通过对４５例新诊断的胶质瘤标本进行研究，发现在多数低级别胶质瘤中存在ｍＴＯＲ信号通路异常激活，提

示ｍＴＯＲ抑制剂可能对胶质瘤的治疗有效。而其他学者发现约７０％胶质母细胞瘤存在ＰＴＥＮ的突变和ＥＧＦＲ的活性增高，导

［１９］致ｍＴＯＲ信号通路异常激活，并且ｍＴＯＲＣ１特异性抑制剂雷帕霉素能促进ＡＣＮＵ诱导的Ｕ２５１胶质瘤细胞凋亡，由此提出

可通过抑制ｍＴＯＲ信号通路的各个关键蛋白治疗胶质瘤。

１畅靶向ｍＴＯＲＣ１：在哺乳动物细胞中，ｍＴＯＲ通过磷酸化Ｓｅｒ７２７调控转录激活因子ＳＴＡＴ３，使之达到最大转录活化状态，

［２０］促进靶基因的转录，而ＳＴＡＴ３已被定义为癌基因；ｍＴＯＲＣ１及其底物Ｓ６Ｋ、ｅｌＦ４Ｅ是细胞内多种重要信号传导通路的枢纽，

调控翻译、转录、蛋白合成等功能，促进细胞的生存、增殖，当其异常激活时可导致细胞不正常的增生和分化。因此，ｍＴＯＲＣ１通路成为抗癌药物靶向治疗上的一个理想目标。ｍＴＯＲＣ１特异性抑制剂雷帕霉素可与ＦＫＢＰ１２蛋白结合形成复合体，结合ｍＴＯＲ的ＦＲＢ结构域，竞争性抑制ｍＴＯＲ与ｒａｐｔｏｒ结合，阻断ｍＴＯＲＣ１信号通路，体外细胞培养证实雷帕霉素可抑制胶质瘤、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、肝癌等肿瘤细胞生长，目前已被ＦＤＡ批准进行肿瘤治疗的临床试验。Ｓ６Ｋ是ｍＴＯＲＣ１的下游效应蛋白，在多种人类肿瘤中呈高表达，并与肿瘤的预后相关，应用ｓｈＲＮＡ干扰Ｓ６Ｋ１的表达，可明显抑制［６］Ｕ２５１、Ｕ３７３细胞的生长，由此提示Ｓ６Ｋ可作为靶基因治疗胶质瘤；ｅｌＦ４Ｅ是ｍＴＯＲＣ１的又一效应蛋白，体外细胞培养证实ｅｌＦ４Ｅ高表达可充分转化细胞，因此ｅｌＦ４Ｅ可作为肿瘤治疗的又一靶点。２畅靶向ｍＴＯＲＣ２：雷帕霉素可抑制ｍＴＯＲ与ｒａｐｔｏｒ结合，降低Ｓ６Ｋ、ｅｌＦ４Ｅ水平，抑制细胞异常增生、分裂，但研究证实其效果有限，并不能完全逆转肿瘤进程。２００２年在酵母中发现对雷帕霉素不敏感的ＴＯＲ复合体即ＴＯＲ与ｒｉｃｔｏｒ结合形成ＴＯＲＣ２，哺乳动物中同样存在ｍＴＯＲＣ２。雷帕霉素可抑制ｍＴＯＲＣ１，一方面降低细胞内Ｓ６Ｋ、ｅｌＦ４Ｅ水平，抑制异常增生，但同时减弱了Ｓ６Ｋ对ＩＲＳ的抑制作用，使得ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲＣ１活性增强（图２）；同时雷帕霉素不能抑制ｍＴＯＲＣ２，而后者可通过Ｓｅｒ４７３磷［１６］酸化激活Ａｋｔ，抑制细胞凋亡／程序死亡，所以可通过靶向ｍＴＯＲＣ２通路治疗肿瘤。进一步的研究显示敲除Ｒｉｃｔｏｒ，对于ＴＳＣ２和Ｓ６Ｋ没有作用，只影响Ｆｏｒｋｈｅａｄ转录因子Ｆｏｘｏ１和Ｆｏｘｏ３，提示ｍＴＯＲＣ２只是影响Ａｋｔ／ＰＫＢ的特定部分，不是全部活性。Ａｋｔ是ｍＴＯＲＣ２的下游蛋白，通过激活ｍＴＯＲＣ１，促进抑制蛋白家族（ＩＡＰＳ）的表达促进细胞生长，抑制分化、凋亡／程序死亡，因此Ａｋｔ可作为基因治疗的靶点。目前Ａｋｔ的抑制剂如ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ、磷脂酰肌醇醚脂、ＰＸ唱３ｌ６、ＡＰＩ唱２等已经上市。Ｓｕｒｖｉｖｉｎ为ＩＡＰＳ家族成员，是迄今发现最强的凋亡抑制因子，其表达具有高度的肿瘤特异性，在正常分化组织中极少表达，针对它的靶向治疗具有良好的特异性和安全性，Ｓｕｒｖｉｖｉｎ参与胶质瘤恶性增殖、血管生成和侵袭性生长，可作为基因治疗的另一靶点。

３畅靶向ＧＯＬＰＨ３：非小细胞性肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌以及黑色素瘤细胞５ｐ１３区域常发生拷贝数突变，Ｓｃｏｔｔ［９］等对该区域进行分析后发现ＧＯＬＰＨ３和ＳＵＢ１与该区域拷贝数增加有关，通过基因敲除／ＲＮＡ干扰确定ＧＯＬＰＨ３是一个癌基因，双杂交系统发现ＧＯＬＰＨ３与ＶＰＳ３５高度相关，而后者是ｒｅｔｒｏｍｅｒ复合体的重要组成部分，由此把ＧＯＬＰＨ３与ｍＴＯＲ连接起来，推测ＧＯＬＰＨ３通过ｍＴＯＲ信号通路实现其致癌性。其过表达可引起细胞体积增大，分裂加快，而应用特异性ｓｉＲＮＡ抑制其在Ａ５４９细胞中表达，可见细胞体积缩小，与经雷帕霉素治疗效果相似。随后的工作发现ＧＯＬＰＨ３可同时激活ｍＴＯＲＣ１和ｍＴＯＲＣ２，导致细胞内Ｓ６Ｋ１、Ａｋｔ同时增高，加速蛋白合成、细胞分裂，抑制细胞凋亡／程序死亡。由此提出

［９，２１］ＧＯＬＰＨ３调控细胞大小和ｍＴＯＲ底物的磷酸化，影响细胞分化、增殖，可能是癌症发生的一个关键因素，并且肿瘤细胞

［９］ＧＯＬＰＨ３水平与对雷帕霉素的敏感性呈正相关。胶质瘤细胞中ｍＴＯＲ信号通路异常激活，其靶向治疗是目前研究的重

点，已有多种药物进入临床试验，取得一定的效果。ＧＯＬＰＨ３作为新发现的癌基因，能通过ｍＴＯＲＣ１和ｍＴＯＲＣ２参与肿瘤进程，作为靶向治疗的又一选择，可与雷帕霉素或其他靶点抑制剂联合应用。但胶质瘤细胞中是否有ＧＯＬＰＨ３表达，及其与恶性程度、预后的相关性有待进一步研究。

参　考　文　献

［１］　ＩｎｏｋｉＫ，ＣｏｒｒａｄｅｔｔｉＭＮ，ＧｕａｎＫＬ．ＤｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＴＳＣ唱ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｉｎｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅ．ＮａｔＧｅｎｅｔ，２００５，３７（１）：１９唱２４．

［２］　ＴａｋａｈａｓｈｉＫ，ＭｕｒａｋａｍｉＭ，ＹａｍａｎａｋａＳ．Ｒｏｌｅｏｆｔｈｅｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３唱ｋｉｎａｓｅｐａｔｈｗａｙｉｎｍｏｕｓｅｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｔｅｍ（ＥＳ）ｃｅｌｌｓ．ＢｉｏｃｈｅｍＳｏｃＴｒａｎｓ，

２００５，３３（Ｐｔ６）：１５２２唱１５２５．

［３］　ＳｅｅｌｉｇｅｒＨ，ＧｕｂａＭ，ＫｌｅｅｓｐｉｅｓＡ，ｅｔａｌ．ＲｏｌｅｏｆｍＴＯＲｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓｙｓｔｅｍｓ：ａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｔａｒｇｅｔａｇａｉｎｓｔｐｒｉｍａｒｙｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈ，ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ，ａｎｄ［４］　ＹｕＫ，ＳｈｉＣ，Ｔｏｒａｌ唱ＢａｒｚａＬ，ｅｔａｌ．Ｂｅｙｏｎｄｒａｐａｌｏｇｔｈｅｒａｐｙ：ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＷＹＥ唱１２５１３２，ａｎＡＴＰ唱［５］　ＡｎｎｏｖａｚｚｉＬ，ＭｅｌｌａｉＭ，ＣａｌｄｅｒａＶ，ｅｔａｌ．ｍＴＯＲ，Ｓ６ａｎｄＡＫＴｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ／ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｇｌｉｏｍａ．［６］　ＮａｋａｍｕｒａＪＬ，ＧａｒｃｉａＥ，ＰｉｅｐｅｒＲＯ．Ｓ６Ｋ１ｐｌａｙｓａｋｅｙｒｏｌｅｉｎｇｌｉａｌｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００８，６８（１６）：６５１６唱６５２３．

［７］　ＨａｙＮ，ＳｏｎｅｎｂｅｒｇＮ．ＵｐｓｔｒｅｍａａｎｄｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｏｆｍＴＯＲ．ＧｅｎｅｓＤｅｖ，２００４，１８（１６）：１９２６唱１９４５．

［８］　ＨｒｅｓｋｏＲＣ，ＭｕｅｃｋｌｅｒＭ．ｍＴＯＲ．ＲＩＣＴＯＲｉｓｔｈｅＳｅｒ４７３ｋｉｎａｓｅｆｏｒＡｋｔ／ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢｉｎ３Ｔ３唱Ｌ１ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００５，２８０（４９）：

４０４０６唱４０４１６．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ，２００９，２９（８）：３０８７唱３０９４．ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍＴＯＲＣ１ａｎｄｍＴＯＲＣ２．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１０，７０（２）：６２１唱６３１．ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＣａｎｃｅｒＭｅｔａｓｔａｓｉｓＲｅｖ，２００７，２６（３／４）：６１１唱６２１．

・２２０４・［９］　ＳｃｏｔｔＫＬ，ＫａｂｂａｒａｈＯ，ＬｉａｎｇＭＣ，ｅｔａｌ．ＧＯＬＰＨ３ｍｏｄｕｌａｔｅｓｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｌｉｎｇａｎｄｒａｐａｍｙｃｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４５９

（７２５０）：１０８５唱１０９０．

［１０］　ＨｕＸ，ＰａｎｄｏｌｆｉＰＰ，ＬｉＹ，ｅｔａｌ．ｍＴＯＲｐｒｏｍｏｔｅｓｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄａｓｔｒｏｃｙｔｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙＰｔｅｎ／ＡＫＴｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．［１１］　ＨａｒｒｉｎｇｔｏｎＬＳ，ＦｉｎｄｌａｙＧＭ，ＧｒａｙＡ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＴＳＣ１唱２ｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｏｎｔｒｏｌｓｉｎｓｕｌｉｎ唱ＰＩ３ＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＩＲＳｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＪＣｅｌｌ［１２］　ＷｕｌｌｓｃｈｌｅｇｅｒＳ，ＬｏｅｗｉｔｈＲ，ＨａｌｌＭＮ．ＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｅｌｌ，２００６，１２４（３）：４７１唱４８４．

［１３］　ＳｍｉｔｈＥＭ，ＦｉｎｎＳＧ，ＴｅｅＡＲ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｔｕｂｅｒｏｕｓｓｃｌｅｒｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎＴＳＣ２ｉｓｎｏｔｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎｂｙ［１４］　ＡｖｒｕｃｈＪ，ＨａｒａＫ，ＬｉｎＹ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｕｌｉｎａｎｄａｍｉｎｏ唱ａｃｉｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＲｈｅｂＧＴＰａｓｅ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，

２００６，２５（４８）：６３６１唱６３７２．

［１５］　ＳｎｙｄｅｒＣＭ，ＭａｒｄｏｎｅｓＧＡ，ＬａｄｉｎｓｋｙＭＳ，ｅｔａｌ．ＧＭｘ３３ａｓｓｏｃｉａｔｅｓｗｉｔｈｔｈｅｔｒａｎｓ唱Ｇｏｌｇｉｍａｔｒｉｘｉｎａｄｙｎａｍｉｃｍａｎｎｅｒａｎｄｓｏｒｔｓｗｉｔｈｉｎｔｕｂｕｌｅｓｅｘｉｔｉｎｇ［１６］　ＡｎｎｏｖａｚｚｉＬ，ＭｅｌｌａｉＭ，ＣａｌｄｅｒａＶ，ｅｔａｌ．ｍＴＯＲ，Ｓ６ａｎｄＡＫＴｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ／ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｇｌｉｏｍａ．［１７］　ＨｕＰ，ＨａｎＺ，ＣｏｕｖｉｌｌｏｎＡＤ，ｅｔａｌ．ＣｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｏｆｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＡｋｔ／ＩＡＰｓａｎｄＭＥＫ１／ＥＲＫｐａｔｈｗａｙｓｉｎｃｏｕｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ唱［１８］　ＭｃＢｒｉｄｅＳＭ，ＰｅｒｅｚＤＡ，ＰｏｌｌｅｙＭＹ，ｅｔａｌ．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｏｃｃｕｒｓｉｎｍｏｓｔａｄｕｌｔｌｏｗ唱ｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａｓａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｓｐａｔｉｅｎｔｓｕｒｖｉｖａｌ．［１９］　ＴａｎａｋａＫ，ＳａｓａｙａｍａＴ，ＭｉｚｕｋａｗａＫ，ｅｔａｌ．ＳｐｅｃｉｆｉｃｍＴＯＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｒａｐａｍｙｃｉｎｅｎｈａｎｃｅｓｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙａｌｋｙｌａｔｉｎｇａｇｅｎｔ１唱（４唱ａｍｉｎｏ唱

２唱ｍｅｔｈｙｌ唱５唱ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ唱３唱（２唱ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ）唱３唱ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ（ＡＣＮＵ）ｉｎｈｕｍａｎＵ２５１ｍａｌｉｇｎａｎｔｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓ．ＪＮｅｕｒｏｏｎｃｏｌ，２００７，８４（３）：２３３唱２４４．

［２０］　ＴｅｅＡＲ，ＡｎｊｕｍＲ，ＢｌｅｎｉｓＪ．Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｕｂｅｒｏｕｓｓｃｌｅｒｏｓｉｓｃｏｍｐｌｅｘ唱１ａｎｄ唱２ｇｅｎｅｐｒｏｄｕｃｔｓｏｃｃｕｒｓｂｙｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３唱ｋｉｎａｓｅ／Ａｋｔ唱［２１］　ＡｂｒａｈａｍＲＴ．ＧＯＬＰＨ３ｌｉｎｋｓｔｈｅＧｏｌｇｉｎｅｔｗｏｒｋｔｏｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒ．ＰｉｇｍｅｎｔＣｅｌｌＭｅｌａｎｏｍａＲｅｓ，２００９，２２（４）：３７８唱３７９．

（收稿日期：２０１０唱０４唱１９）ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｄ唱ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｕｂｅｒｉｎ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００３，２７８（３９）：３７２８８唱３７２９６．ＪＮｅｕｒｏｏｎｃｏｌ，２０１０，９７（１）：３３唱４０．ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００４，２７９（４７）：４９４２０唱４９４２９．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ，２００９，２９（８）：３０８７唱３０９４．ｔｈｅＧｏｌｇｉ．ＭｏｌＢｉｏｌＣｅｌｌ，２００６，１７（１）：５１１唱５２４．ａｍｉｎｏａｃｉｄｓａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｓｔｒｅｓｓｅｓ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００５，２８０（１９）：１８７１７唱１８７２７．Ｂｉｏｌ，２００４，１６６（２）：２１３唱２２３．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００５，７（４）：３５６唱３６８．

（本文编辑：郝锐）

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路与胶质瘤［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１０，４（１１）：２２０１唱２２０４．　　程刚，李学元，李新钢．