生酮饮食抗肿瘤治疗研究
中国医药指南2009年5月g7卷第lO期GuideofChinaMedicine,May
of
testisantigensin
2009,V01.7,No.1055
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pr岫arymucosalmelanoma
oftheheadcomeinNonll:8055.8062
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GenesAreCoordinatelyExpressed
AreMarkersofPoorOut-
生酮饮食抗肿瘤治疗研究
王丽莉
【关键词】生酮饮食;肿瘤;Warburg效应中图分类号:R730.5
文献标识码:A
吴乾渝
文章编号:1671-8194(2000)1㈣∞5—02
的随机临床实验中,血糖水平得到明显改善,空腹血糖及餐后血糖降低明显口】。动物实验中限制总量的KD组血糖降低68%,酮体水平增高明显【8l。②血脂变化:KD与低脂饮食相比,降低空腹LDL-C及餐后三酰甘油水平更加显著,提高HDL-C水平更为明显∞.9l。⑦胰岛素变化:KD实验中血胰岛素水平降低[10]t胰岛素降低可以促进三酰甘油降解,有助于脂肪酸的利用及脂肪的消耗。研究发现KD可降低胰岛紊样生长因子1(IGF・1)水平,提高胰岛素样生长因子l受体(IGF-IR),胰岛索样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3),葡萄糖转运体(GLUT)mRNA的表达11”,降低胰岛素水平对抑制肿瘤的生长可能具有重要的意义。④抑制肿瘤部位血管生成及促凋亡作用:限制总量的生酮饮食组肿瘤部位微血管密度明显小于其对照组,且凋亡指数明显高于对照组,KD具有抗肿瘤血管生成作用[12-13]。
3
早在1921年Wilde一”提出生酮饮食(ketogeniediet,KD)能够治疗难治性癫痫。疗效确切。近十年来再度引起广泛关注与进一步研究,而且KD在肥胖【2。31及恶性肿瘤治疗¨等其他医学领域取得了新的进展,本文对KD治疗恶性肿瘤的研究进展加以综述。
1
KD概述
KD是由高比例脂肪、足够的蛋白质和低碳水化合物构成的饮食
方案pJ,主要依靠脂肪酸在线粒体内氧化生成大量乙酰CoA合成酮体供应能量。目前用于抗肿瘤酮食与抗癫痫酮食大致相同,主要有3种类型:长链三酰甘油(LCT)饮食为传统类型也是最常用类型,脂肪与碳水化合物和蛋白质的比例通常为4:1I中链三酰甘油(MCT)饮食,MCT为脂肪含量的60%。口味较好,易引起胃肠胀气及腹部不适等消化道症状;改良型饮食,同时含有30%MCT,40%LCT。三种饮食产生酮体效果虽有差别,但临床疗效相似。KD是一种安全有效的饮食疗法嘲,虽然KD治疗有一些不良反应,如短期可出现低血糖,脱水及恶心、呕吐,食欲不振胃肠反应等;长期可出现肾结石、便秘、酸中毒、生长迟缓、维生素及矿物质缺乏、贫血、骨质疏松等,但在临床医师认真监测,患者及家属密切配合下,可有效避免及恰当处理。
22.1
KD治疗恶性肿瘤研究进展
目前KD抗肿瘤仅见于治疗脑恶性肿瘤、前列腺癌、胃癌,其他
恶性肿瘤研究未见报告,关于上述肿瘤治疗的研究情况分述如下:
3.1
KD治疗脑恶性肿瘤的研究
3.1.1临床研究
一些肿瘤,特别是中枢神经系统的恶性肿瘤主要依赖于葡萄糖作为主要的能量来源,由于肿瘤细胞缺乏主要的线粒体酶系,限制了利用替代能源.酮体。1995年Nebeling等首次尝试应用KD治疗2例儿童晚期恶性星形细胞瘤(多形性成胶质细胞瘤Ⅳ期,小脑星形细胞瘤Ⅲ期),KD治疗7d内血糖降到低于正常水平,血酮体升高20~30倍,PET扫描结果为2例患儿肿瘤部位葡萄糖摄取率平均降低21.8%,在2个月的治疗研究过程中,其中l例患儿精神状态明显改善,继续治疗12个月后,肿瘤并没有进一步发展H】。3.1.2动物实验
Zhou等建立鼠CT-2A及人U87脑恶性肿瘤动物模型,在限制总量的KD组分别与未限制总量的标准饮食(standarddiet,SD)组和KD组相比较,肿瘤生长速度分别降低约65%和35%,饮食耐受情况良好,实验动物具有较好的健康状态和生命活力,血糖水平明显降低而血D.羟丁酸(D.OHB)水平升高5 ̄9倍,肿瘤微血管密度降度明显,线粒体酶系0.羟丁酸脱氢酶、琥珀酰CoA和丙酮酸转移酶在肿瘤部位表达均减少。表明肿瘤利用酮体代谢供能能力减弱。研究发现限制总量的KD具有抗肿瘤和抗血管生成作用,KD治疗脑恶性肿瘤作用
KD作用与肿瘤治疗的关系r,D-与Warburg效应
OttoWarburg在1924年最先观察到快速生长肿瘤细胞的普遍特
征:在有氧条件下主要以糖酵解的方式利用碳水化合物产生能量而不同于健康细胞在线粒体中代谢产能。肿瘤组织糖酵解能力显著高于正常组织,在有氧条件下肿瘤组织以糖酵解作为主要产能方式,这种现象被称为“Warburg效应”或。有氧糖酵解”。在细胞质内进行糖酵解是一种低效的产能方式,Warburg认为这种由线粒体呼吸作用损伤所导致的代谢改变是细胞恶性转化或癌细胞起源的基础pl。在过去的几十年里,Warburg效应在人类癌症中被广泛观测到,肿瘤细胞糖酵解活性增强源于内源性代谢改变还是由缺氧环境所造成的存在着不同争论,但其代谢结果是相似的,即肿瘤细胞主要依靠糖酵解获得能量维持生存。Warburg效应为肿瘤治疗提供了新的途径和切入点,即抑制糖酵解或抑制糖酵解所需的碳水化合物摄入,因此糖酵解抑制剂和KD可能成为抑制肿瘤生长的新方法。
2.2
KD作用
目前KD抗肿瘤治疗处于初步研究阶段,其作用机制尚不清楚。
通过现有临床及动物实验表明应用KD可引起以下基本改变:①血糖变化;大多数研究表明KD能够控制血糖水平,在KD治疗肥胖1年
上海市同济大学附属东方医院妇产科(200120)
万方数据
中国医药指南2009年5月g7卷弟10期GuideofChinaMedicine,May2009,V01.7,No.10
主要取决于摄入总量的减少,降低血糖水平,从而降低快速生长肿瘤细胞对葡萄糖的需要量.阻断了依赖葡萄糖的传统供能方式,同时也限制了酮体代谢供能,所以能够减慢脑肿瘤的生长速度,此项研究表明限制总量的KD是一种安全有效的饮食疗法,可以成为脑恶性肿瘤的治疗方法之一【l2】。该研究同时与SeyfriedTN等建立鼠CT02A星形细胞瘤动物模型结论相一致”‘1,在PumaMukherjee等研究的动物实验中同样得出相同的结论””。
3.2
KD治疗前列腺癌的研究
目前一些资料表明饮食结构与前列腺癌发病风险相关。动物实验
表明限制碳水化合物及总量摄入对前列腺癌能够起到积极的作用”月。Fre圮dland等建立SCID小鼠前列腺癌动物模型,给予无碳水化合物生酮饮食(84%脂肪,0%碳水化合物,16%蛋白质)饲养(no.carbohydrateketogenicdiet,NCKD),研究发现NCKD组对比西方饮食组(44%脂肪,“%碳水化合物,16%蛋白质)肿瘤体积缩小33%,NCKD组小鼠生存率同对照组相比为最高,肝脂肪浸润同比明显减少,血胰岛素水平及胰岛素样生长因子I(IGF-1)下降而促凋亡激素IGFBP一3升高,IGF—l:IGFBP一3降低,表明游离或有生物活性IGF.1降低,IGF-1能够通过增加氨基酸和葡萄糖分子的吸收直接对蛋自质和碳水化合物的合成代谢发挥作用。IGF一1是多种细胞有效的分裂素,对细胞的增殖、分化和凋亡具有长程影响,上述激素水平变化与抑制肿瘤生长速度相关。研究表明NCKD能够减慢肿瘤生长速度,提高荷瘤生存率[HI。
3.3
KD治疗胃癌的研究
最近德国ChristophOtto等报道了富含∞一3脂肪酸和MCT的KD对人
胃癌裸鼠的实验研究。研究发现KD组裸鼠血D—OHB水平明显升高而血糖未发生明显改变,胰岛索轻微降低但与SD组没有差异,KD组较SD组能够明显提高裸鼠生存时间(34.2士8.5d
vs
23.3±3.9d),KD组肿瘤生长速度,重量和体积都低于SD组,且KD组肿瘤坏死面积远大于SD组(35.4%vsl3.6%),同样该研究发现KD组有较低的肿瘤微血管密度。研究表明在不限制热卡总量且富含∞-3脂肪酸和MCT的KD能够减慢肿瘤生长速度。具有抗肿瘤作用”6】。4结论与展望
Warburg效应已成为细胞恶性转化过程中的最根本的代谢改变之一,肿瘤细胞依靠糖酵解代谢产能这一生化基础为癌症治疗提供了新的方向。目前KD抗肿瘤研究尚处于起步阶段,国、内外对于KD治疗子宫内膜癌的研究未见相关报道。子宫内膜癌发病与高胰岛素血症及各种因素导致子宫内膜组织中的IGF系统失衡相关,所致组织或血液中IGF・1的升高或IGFBP-1或1GFBP.3的降低。传统化疗、放疗等治疗方法不仅对肿瘤细胞有杀伤作用,同时也以损伤健康细胞为代价,KD以生成大量酮体作为替代能量,改变肿瘤细胞产能方式,为我们提供了治疗肿瘤的新方法。KD具有抗肿瘤、促凋亡、减轻体质量,改善血压血糖的作用,而高血压、糖尿病和肥胖等是子宫内膜癌发病的高危因素。KD引起机体产生一系列相关改变,是否与改善子宫内膜癌。三高。发病危险相关,是否影响子宫内膜癌的发展、治疗、转归是众多妇产科医师所关注的,可以预见,以Warburg效应为基础,以代谢控制为原则的KD作为治疗手段,将对子宫内膜癌及其他肿瘤治疗提供新的思路,值得进一步研究。参考文献
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