川芎嗪在抗动脉粥样硬化中的作用和机制_崔磊

・3491・

川芎嗪在抗动脉粥样硬化中的作用和机制

崔　磊

1

(综述),王守训

1

,刘新泳

2

(审校)

(1.潍坊医学院基础医学部,山东潍坊261042;2.山东大学药学院,济南250012)

中图分类号:R541.4　　　　　文献标识码:A　　　　　文章编号:100622084(2008)2223491203

实验证实,川芎嗪可提高

超氧化物歧化酶的活性并抑制过氧化脂质的反应,并发现川芎嗪及其代谢产物均具有

TheEffectiveMechanismofTetramethylpyrazineinAnti2atherosclerosis　CUILei1,WANGShou2[10]

。xun1,LIUXin2yong2.(1.DepartmentofBasicMedicine,WeifangMedicalUniversity,Weifang261042Chi2很强的羟自由基清除作用

na;2.SchoolofPharmaceuticalSciences,ShandongUniversity,Jinan250012,China)

1.3　降低细胞内钙离子负荷Abstract:Lipidperoxidationandcalciumoverloadcausedbyfreeradicalsleadtovascularendothe2

liocytedamage,whichplayakeyroleinatherosclerosis.TheclinicaleffectsofTMPforatherosclerosis2re2　,通过lateddiseaseshavebeenconfirmed.Itwillcontributetoidentifynewtherapeutictargetsfortheeffective

treatmentofatheroscleroticdiseasesthroughresearchingthemechanismofTMP.

Keywords:Tetramethylpyrazine;Atherosclerosis;Freeradical;Calciumoverlcells,防止细胞damage2+

。Ga是

　　,,因此有研究指出自由基导致的内皮,[11,12]

细胞损伤至少部分是通过钙超载介导的。在损。川

(osis,AS)的非循环伤发生发展过程中,活性氧的大量产生可能是重要机制主要在于其抗氧自由基和阻滞钙内流、减轻内的始发因素,作用强而短暂,而钙超载可能是活性氧

[123]

皮细胞损伤和修复内皮细胞功能。及其后继因素损伤内皮细胞引起AS的共同途径。1　川芎嗪在保护内皮细胞损伤中的作用川芎嗪减轻细胞钙超载的作用可能与自由基的

2+

1.1　减少自由基的生成　研究表明,川芎嗪可通过清除,质膜、内质网及线粒体Ga转移系统功能的恢抑制主要存在于毛细血管内皮细胞中的黄嘌呤氧化复有关。细胞膜功能和结构的恢复将使得膜通透

[326]

酶和黄嘌呤脱氢酶,减少自由基的生成。又可通性、膜酶活性、离子通道均得以逐步恢复正常的生理过下列途径减少或阻断自由基反应:①抑制去极化功能;线粒体、内质网功能的稳定又能恢复产能呼吸

2++2+2+

引起的Ca内流;②使紊乱的Na2Ca交换正常链以及Ga转移通路的正常作用,无论从能量还是化;③通过直接刺激细胞内ATP依赖性离子泵降低钙转移通路方面都得到极大的改善,这都将促进钙

2+

细胞内Ca浓度,从而促使线粒体功能的恢复,通过离子的代谢正常。也有研究表明,川芎嗪与失活的细胞色素氧化酶系统将进入细胞内的氧还原成水,钙离子通道也有很高的亲和力,二者极易结合从而发

2+[13]

减少体内自由基的产生,减轻内皮细胞的损伤,促进挥阻滞Ga异常内流的作用,维持细胞内钙稳态。

[7]

内皮细胞功能的恢复。因此可以认为,川芎嗪具有的钙通道阻滞作用,可作为1.2　增加体内自由基的清除能力　川芎嗪可提高其临床多样化疗效“一元化”的解释,即川芎嗪的钙通

[14]

细胞内超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧道阻滞作用是川芎嗪多种药理作用的基础。化氢酶等抗氧化酶类的合成或活性来直接清除机体2　川芎嗪抗AS作用其他机制

[8]

内的自由基。陈江斌等在动物实验以及临床研究不仅与其清除氧自由基、抗脂质过氧化、减轻细中都证实了以上观点。线粒体功能恢复将有助于钙胞内钙超载保护内皮细胞维持正常生理作用有关,超载的缓解和消除,使得含Mn的超氧化物歧化酶合还在更多方面对AS的各个发展阶段的病理形成均成增多,更利于清除氧离子自由基,保护细胞;谷胱有着积极地改善和逆转作用。多位学者在研究中指甘肽过氧化物酶是机体内另一种重要的催化过氧化出川芎嗪可舒张血管平滑肌、减少平滑肌异常增殖、物分解的酶,催化还原型谷胱甘肽对H2O2的还原反抗血小板聚集和血栓形成以及改善微循环、降低血

[15217]

应,分解H2O2或LOOH为水或醇。过氧化氢酶融合液黏稠度。蛋白可直接以天然活性形式穿透细胞,而无需通过2.1　抗血小板聚集和抗血栓作用　川芎嗪减轻细胞分子伴侣的重折叠作用,并且转导的蛋白能有效地钙超载的作用可能同样作用于血小板,通过激活血小

[9]2+

保护内皮细胞免受H2O2诱导的氧化应激损伤。板细胞膜上的“钙泵”使血小板内Ga浓度降低,阻断

　　摘要:自由基所致的脂质过氧化和继发的钙超载造成的血管内皮细胞损伤在动脉粥样硬化

(AS)发生、发展中起关键作用。川芎嗪(TMP)应用于AS相关性疾病临床疗效已得到证实。探讨川芎嗪在抗AS尤其是内皮细胞损伤中的作用机制,将为AS性疾病的有效治疗提高新的靶点。

关键词:川芎嗪;动脉粥样硬化;自由基;钙超载;内皮细胞损伤

・3492・或抑制血小板的激活起到抗血小板聚集的作用。

川芎嗪降低血黏度、抗血小板聚集、抗血栓形成的作用机制主要认为有以下几方面:①调节血栓素A22前列腺素I2平衡:前列腺素I2是花生四烯酸代谢产物,是强有力的抗血小板聚集剂,并有抗血栓形成特性;血栓素A2由血小板合成释放,是最强有力的血小板聚集剂。川芎嗪可抑制血小板花生四烯酸代谢,对血小板血栓素A2样物质的生物合成和生物活性均有抑制作用,同时又通过对血管内皮细胞的保护促进产生前列腺素I增加血小板cAMP含量,2;②

抑制血小板聚集和释放反应;③使血小板内钙离子浓度降低,阻断钙离子对血小板激活和前列腺素的

[18]

代谢;④增强NO合酶(NOsynthase,NOS)的活性,刺激血小板中NO的生成;⑤在高切变率下,血小板活化、聚集、形成血栓,这一过程由血管性血友病因子与血小板受体蛋白GPIba、GPⅡb/Ⅲa的相互作用介导,[19]

导的相互作用,栓调节蛋白、等物质,,从而起到阻止

[1]

血栓形成的作用。2.2　改善血管平滑肌的顺应性,减少平滑肌细胞的迁移2.2.1　对血管舒张因子的影响及机制　川芎嗪能激活NOS,提高体内重要血管舒张因子NO的水[20]

平。NO是由血管内皮细胞释放的一种内源性弛缓因子,具有强力的血管舒张,抑制氧源性自由基产生,防止白细胞黏附于血管壁及抑制血管增生等多种作用,对血小板黏附和聚集功能均具有明显的抑制作用;还可稳定溶酶体膜,抗自由基损伤,保护细胞免受超氧阴离子的损伤,抑制脂质过氧化,是细胞的保护因子。NO可以直接消除活性氧而减轻氧化压力,而过量的活性氧则会加速灭活NO。四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)是NO产生的重要辅助因子。氧化压力能耗竭AS血管中的BH4,只有高饱和的BH4存在才能形成一个饱和的双聚体的eNOS,未充分结合BH4的eNOS双聚体只能产生2-O。BH4与氧化的BH4的代谢产物(如7,82BH2)的比例控制了eNOS的活性。川芎嗪在激活NOS方面的作用可能在于其激活抗氧化酶类活性、清除氧自由基减轻氧化压力的作用,从而使得AS血管中的BH4达到饱和有关。2.2.2　对平滑肌顺应性的影响和机制　川芎嗪也能使细胞内cAMP水平升高,通过cAMP系统的介

2+

导,降低细胞内Ga浓度。这都能改善血管平滑肌

[21]

的顺应性,引起血管平滑肌的舒张。

平滑肌肌球蛋白轻链是调节细胞迁移的关键因素,其磷酸化活化需要依赖两个钙离子依赖性酶:肌

[23]

球蛋白轻链激酶和肌球蛋白轻链磷酸酶的平衡。正常平滑肌中缺乏钙离子,主要依靠Rho2Rho激酶途径使平滑肌肌球蛋白轻链磷酸化维持正常生理功能。H2O2通过激活电压依赖性钙离子通道使细胞外的钙离子内流,导致细胞内的钙离子浓度增加,肌球蛋白轻链激酶和肌球蛋白轻链磷酸酶的平衡失[24]2+

调。川芎嗪能阻滞Ca的跨膜内流,并抑制细胞

2+

内Ca向胞质的释放,从而限制钙离子通道以及钙离子依赖性酶的激活促使平滑肌松弛、抑制平滑肌的迁移、减少泡沫细胞的生成,阻断的发展。2.3　　AS斑块中,AS斑块形成过程中,单核细1和血管细胞黏附分子1在单核细胞迁

[25]

移至内皮下间隙的过程中起重要作用。川芎嗪可通过清除氧自由基来抑制转录因子核因子κB(nu2

κclearfactorκB,NF2B)活化下调单核细胞趋化因子1κ的表达。NF2B是炎症的核心调节因子,AS炎性反

κ应过程所涉及的许多基因都是由NF2B激活的。有

κ研究表明,川芎嗪能抑制血管紧张素Ⅱ引起的NF2B

κ激活,这表明川芎嗪具有抑制NF2B激活的作

[26]

用。因此可以认为,川芎嗪是通过抑制或阻断AS

κ危险因素诱导的NF2B活化及核内移位,抑制血管

壁细胞血管细胞黏附分子1和单核细胞趋化因子1

[26]

表达,从而起到抗AS的作用。3　结　语

鉴于对活性氧的大量产生可能是AS重要的始发因素,而钙超载可能是活性氧及其后继因素损伤内皮细胞引起AS的共同的最后途径的认识,考虑川芎嗪的抗AS机制可能首先是对自由基的清除,减少内皮细胞结构和功能的损伤,维持正常的胞内钙离

κ子浓度和信号转导,抑制Rho激酶、NF2B活化,进

而增加NOSmRNA的转录以及内皮细胞mRNA的稳定性,促进内皮性NO合成,NO又能进一步促进川芎嗪的抗AS作用。

综上所述,川芎嗪的抗AS作用是多方面的,但是都与其清除自由基、减轻钙超载保护内皮细胞有着重要的关系。随着对川芎嗪抗AS作用机制研究的不断深入,将有助于为AS性疾病的有效治疗确定新的治疗靶点。参考文献

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收稿日期:2008208206　修回日期:2008210207

中医药治疗青春期崩漏进展

杨桂芹

(山东省淄博市张店区人民医院医务科,山东淄博255025)

中图分类号:R271.12　　　　　文献标识码:A　　　　　文章编号:100622084(2008)2223493205

　　摘要:本文归纳了青春期崩漏的病因和发病机制,并从补肾治疗、辨证分型治疗、分段治疗、周期治疗、中西结合治疗和专方治疗等方面概括了青春期崩漏的治疗研究进展。

关键词:青春期崩漏;中医药治疗

AdvanceinTreatmentofAdolescariaFunctionalMetrorrhagiabyChineseMedicine　YANGGui2qin.

(DepartmentofMedical,People′sHospitalofZhangdianDistrictinZiboCity,Zibo255025,China)

Abstract:Thispapersummarizedtheetiologyandpathogenesisofadolescariafunctionalmetrorrhagia,andreviewedtheadvanceinChinesemedicinetreatmentofadolescariafunctionalmetrorrhagiafromdifferentaspects,suchasreinforcingthekidneyandregulatingmenstruation,differentiationforsyndromeclassifica2tion,treatmentaccordingtopathological2developedandperiod,combinationoftraditionalChineseandWest2ernmedicinetreatment,andspecialprescriptiontreatment.

Keywords:Adolescariafunctionalmetrorrhagia;Chinesemedicinetreatment

任2胞宫2月经”生理机制,肾虚是发病的根本,发病机制目前一致认为是由于下丘脑2垂体2卵巢轴功能不全,正负反馈机制尚未建立,以致缺乏黄体生成素高峰而致排卵障碍,故青春期崩漏的治疗的关键是诱发排卵。有学者统计,70%～80%的患

　　青春期崩漏为青春期功能失调性子宫出血。其病因病机为少女肾气未充、冲任未健,各种诱因导致冲任损伤,以致不能固摄经血,经血非时而下而成崩漏。病位主要在肾,涉及心、脾、肝等脏器。治疗以“急则治其标,缓则治其本”为总的治疗原则,以“塞流、澄源、复旧”为根本大法,在临床应用中,先“塞流”———应用止血药物,血止后则应以“复旧”———即调节恢复正常的月经周期为要务。青春期崩漏多见于月经初潮后1～2年中,根据《内经》“肾2天癸2冲

者有因各种问题引起紧张情绪,这种情绪影响了性

腺激素的分泌和卵巢功能,使子宫内膜不按正常规律变化导致子宫大量出血,对于青春期崩漏患者,与情志不畅、肝气郁结,气郁化热、耗伤肝阴、肝阴亏虚,穷必及肾有着重要关系,并归结了以补肾、疏肝、

[1]

补脾为主的综合治疗大法。1　青春期崩漏的病因病机

1.1　肾虚　肾为先天之本,元气之根,藏精而为气

血之始,内寓元阴元阳,而胞络系于肾。《素问・上