浅谈药品生产企业监督检查要点及技巧

浅谈药品生产企业监督检查要点及技巧

发布时间: 2011-03-03 来源：拱墅分局 作者：陈建新 发布部门：

局办公室

近年来，分局紧紧围绕药品生产质量安全这个中心，督促企业开展风险排查，严格按照GMP要求组织生产。通过几年的监管实践，我们对药品生产企业监督检查要点及技巧进行了梳理，供同行参考：

一、检查要点

一查企业生产资质。企业应保持资质的一致性。一是企业实际生产药品的场所、范围等应与药品生产许可证和GMP认证证书内容一致。二是企业在生产许可证和GMP认证证书有效期内，生产条件、检验手段、生产处方工艺发生变化的，应按规定许可备案。具体查看：《药品生产许可证》、《药品GMP认证证书》、《营业执照》的有效性。是否存在生产的药品超出认证或许可范围，是否存在伪造和冒用认证证书或许可证现象。可能存在的问题：超范围生产或生产条件、检验手段、生产处方工艺发生变化后，未按规定许可备案。

二查生产原辅料。企业应保证原辅料合法安全有效。一是按规定履行对物料抽样全检和进货验收制度。二是建立供货商档案，索取原辅料生产（经营）许可证、营业执照、业务员授权委托书、法定批准文件等材料，重要原辅料应现场审计。三是企业建立和保存原辅料贮存、保馆、领用出库等记录。具体查看：1、查看现场原辅料抽样情况，有无按规定抽取。取样数量：一般总件数ｎ≤3时，每件取样；ｎ为4-300时，取样数为n的开平方+1；ｎ>300时，取样数为二分之n的开平方+1。中药材一般总件数ｎ≤5或为贵细药材时，每件取样；ｎ为5-99时，取样数为5；ｎ为100-1000时，按n的5%取样；ｎ>1000时，超出部分按1%取样。；抽样件

须贴有取样证，注明名称、批号抽样者和抽样日期等信息。2、查看验收台帐，进货日期、原辅料名称、来源、数量、批号、结论、验收人等信息是否齐全。 3、查看堆放区域有无明显标志，标明待验、合格、不合格等标识。4、查看有无建立货位卡和出入记录。日期、名称、产地、批号、数量、去向、收料人、发料人等内容齐全。5、查看供应商档案是否齐全。可能存在的问题：索证不齐或关键原辅料未现场审计、抽样未按企业规程实施、验收台帐内容不全等

三查生产过程控制。企业应保证按照法定工艺处方生产合格药品。一是企业生产过程原始记录应完整和准确。二是企业应在省局数据库录入法定工艺处方。三是企业应建立详细的工艺规程，并适时予以修改。四企业应保障药品生产过程洁净度要求。具体查看：1、查看法定处方工艺（参考省局数据库），比照企业现行工艺规程和生产批记录，是否有擅自添加其他成份或改变生产过程现象。2、查看企业厂区、生产车间的卫生环境情况、生产设备使用情况及生产流程场地有无重大变更；生产人员是否着洁净服、卫生是否良好（不能化妆、戴手饰），每个人都必须有健康体检档案（每年不少于一次）。3、查看批生产记录的填写是否及时，字迹清晰，内容真实、可靠，数据完整，有操作人、复核人签名。操作人员现场填写是否符合要求：记录中不得留有空格，如不需填写要用“—或/”表示；填写内容与上项相同时应重复抄写，不得用“……”或“同上”表示；品名及操作者、复核者应填全名，不得简写或用代号；日期要横写，不要写成1/10或者10/1，应写成10月1日等；更改时应可辨认原数据，一般在原数据上划线，然后在上方写上正确的数据，并签上更改人的姓名；保持整洁，不得撕毁和任意涂改现象。4、查看生产车间洁净室（区）检测报告结果是否符合要求；净化空调设备运行时压差、温湿度等是否

符合要求；初、中、高效过滤器是否按规定清洗、更换；送、回风过滤器的框架是否采用易脱屑、产尘、长菌的材质。可能存在的问题：过程记录无台帐，记录不完整、不规范。变更处方工艺未审批，生产设备等变更未备案。生产过程中洁净度管理不到位。

四查看企业检验能力和状况。企业应具备与生产药品品种相适应的检验能力。一是企业应具有成品和原辅料检验原始记录。二是企业检验人员应具备相应检验能力。三是企业委托检验应检查受委托检验机构资质，并签订委托检验合同或协议。四是企业应具备必备的检验设备，并在计量检定或校准的法定有效期内使用。具体查看：1、成品和原辅料检验原始记录是否完整，检验是否按法定标准全检，投料时间是否在有效期以内。2、企业检验人员是否具有相关学历或资质证明，企业是否对员工岗位针对性培训并考核。3、企业委托检验是否有委托检验合同或协议，是否备案，是否在有效期内。4、企业是否具有必备的检验设备，其精密度是否符合要求，是否按国家规定进行定期（周期性）校验，计量检定合格证是否在规定的有效期内，贴于相应的计量器具上。可能存在的问题：检验不全或伪造，计量器具超期未检。

五查不合格药品处理。一是企业应建立不合格药品处理程序和制度。二是建立存在质量风险隐患药品召回处置制度。具体查看：1、《不合格药品处理台帐》是否内容完整，是否有原因调查和处理结果。2、药品生产企业是否建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录内容是否包括品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。3、退货或收回药品是否存放于货退区，做好货位卡和台帐。4、退货和收回药品是否及时予以处理。可能存在的问题：台帐资料不齐，召回药品未处理到位等。

六查从业人员健康及培训情况。企业从业人员健康情况必须

符合《药品管理法》等法律法规要求。一是企业应建立从业人员健康检查制度和健康档案制度。二是企业应建立和保存对从业人员的药品质量安全知识培训记录。具体查看：企业员工花名册、从业人员健康档案、培训记录等。可能存在问题：从业人员未按规定健康体检，未进行有针对性培训。

七查药品标签说明书管理。一是药品标签、说明书应与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。二是标签、说明书应经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。三是标签、说明书应按品种、规格专柜或专库存放，应凭批包装指令发放。具体查看：1、标签说明书内容、式样、文字应与药品监督管理部门批准的是否一致。包括文字内容、颜色装饰性内容、纸质、规格、核对用编码（在印刷包装材料边上一定位置印刷一种色块，当混入其他大小相同，但内容不同的印刷包装材料时，易于检查出来）或计算机条码等。2、药品标签及类标签样稿是否经质量部校对无误后印制。专职保管员依据车间生产计划填写印制审批表，是否经批准后交印刷单位；印刷单位样张是否经质量部门审核后印制；印制完成后是否经质量部门检验合格后发放、使用。3、标签及类标签是否放入专库（柜）内存放，按品种、规格存放，并上锁；是否根据批包装指令下达的标签、说明书批领取数量发放。可能存在问题：标签说明未按规定保管，印制不规范，领用数量不准确。

八查企业仓库管理。仓库应符合存放物料要求。具体查看：1、检查仓库条件(诸如飞禽、老鼠、虫害、温差程度、干湿程度、安全措施等)是否符合规定，保障物料质量。2、检查仓库分布平面布局合理性，划分标志是否明显3、防止差错和污染的措施是否到位，如：仓库设货位标识；使用货架/垫； 同一货架只存放同一品种同一批号或编号的物料；物料、中间体等开包取样后贴已取

样标签、包装再密封、取样器具及取样车的清洁措施；领发记录和建帐；中间产 品按品种、规格、批号、贮存条件存放等；进厂来料、物料、中间体、成品的待验、合格、不合格及拒收、放行、退回的管理。可能存在问题：物料堆放混乱，台帐不清，分区不明。

九查药品包装材料。企业使用的包装材料应符合国家相关标准。具体查看：1、包装材料进货索证是否齐全。2、包装材料保管是否良好，与药物相溶性是否符合要求。可能存在问题：索证不齐，使用包装材料不符合要求

二、检查技巧

一看。“看”是现场检查的一个重要手段。一般来说,不论什么目的的现场检查都应盯住两头,监控中间。所谓“盯住两头”,是指查看原辅料进出库和成品出库,查看生产的原辅料、包材是否合格,其使用量是否异常,在企业中是否有其生产并不需要的原辅料及包材等；查看出厂销售的药品是否经检验合格等。“监控中间”是指重点看生产操作环节,看质管人员如何工作,操作人员如何操作,检验人员如何操作等,特别注意质管人员的指导过程,仪器设备的清洗消毒过程,生产过程和检验过程等等。而判定的依据是每个过程是否符合工艺要求,是否符合GMP相关要求。

二读。“读”是指有针对性地调阅资料。一般是由生产指令入手,依次调阅已批准的工艺处方资料（参考省局数据库）,原辅料来源资料(包括供货方资质材料、原辅料药生产批件、质量标准、检验报告书、购货发票等),进厂检验资料(包括该企业的原始记录和报告书、委托检验证明等),入库验收资料(包括数量、生产日期、批号、储藏条件等),车间领料资料(包括领料单、领取量、剩余量等),投料资料(包括批生产记录等),半成品资料(包括数量、检验记录等),成品检验资料(包括检验记录,仪器、对照品等使用记录,

留样等),入库资料(包括数量、批号、储藏条件等),产品销售资料(包括去向、数量等)。由此就能将产品从头到尾跟踪检查一遍。对于有因案件稽查还可以采用抽查法,针对某些能集中反映问题的资料进行重点查阅。如查阅关键设备的维修保养记录、制水记录、药液贮罐和过滤器的清洗记录等；检验方面查阅大型仪器的检验存盘记录、对照品和培养基的购进、领取、配制及销毁记录等。对于生产现场检查应重点查阅工艺验证和清洁方法验证资料,从中往往能够找出新产品生产中的不安全因素。

三问。“问”是向企业相关质管人员和操作人员询问。要因事、因人、因环境,采取不同的方式。总体来说,检查人员的问话要尽量简练、干脆,把大量的空间留给被询问人。对于新人、新品种的相关询问可采用启发式、提醒式的问话方式,而对于涉案人员、老练世故者提问应一针见血,极专业地指出对方的问题等。总之,询问得当,将事倍功半,反之将会引发不快。

四追。“追”是指抓住疑点、追踪溯源。现场检查的关键是应能快速发现问题,找到关键,进行追踪,以达预期的效果。现场要特别关注异常,如物料存放的异常、数字书写的异常、仓库账目的异常、人员行为的异常等。对于异常不应轻易放过,应去寻找其背后的真相。