中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2014年版)
中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014年版）
2014-06-13 13:11来源：中华血液学杂志作者：中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会
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急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocyte leukemia，APL ）是一种有着特异基因与染色体核型改变的特殊类型急性白血病。临床表现凶险，起病及治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。
近二十年来，由于全反式维甲酸（ATRA ）及砷剂的临床应用，APL 已成为可以治愈的白血病之一。APL 易见于中青年人，平均发病年龄为39岁，流行病学研究证实国外APL 发病率占同期白血病的5.0%-23.8%，占急性髓系白血病（AMI ）的6.2%-40.2%。国内多位学者报道发病率占同期急性白血病的3.3%-21.2%。
1. 初诊患者入院检查、诊断
1.1 病史采集及重要体征
年龄。
此前有无血液病史（主要指骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等）。
是否为治疗相关性（包括放疗、化疗）。
有无重要脏器功能不全（主要指心、肝、肾功能）。
1.2 实验室检查
实验室检查的目的是为明确诊断、治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测提供依据。
血常规、血生化和出凝血检查：
血常规： WBC 、HGB 、PLT 和白细胞分类的检测对于诊断和预后分析具有重要意义。
血生化：常规生化电解质、肝肾功能。
出凝血检查：由于APL 极易发生出血，因此需要检测出凝血指标，如纤维蛋白原定量（Fg ）、凝血酶原时间（PT ）、活化的部分凝血活酶时间（APTT ）、纤维蛋白原降解产物（FDP ）、3P 试验及D-二聚体。
血液、指（趾）甲和（或）毛发砷含量测定（不是必须项目）。
骨髓细胞形态学：
细胞形态学：以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主（比例>0.300即可诊断APL ），且细胞形态较一致，胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的Auer 小体。FAB 分类根据颗粒的大小将APL 分为：
M3a （粗颗粒型）：颗粒粗大，密集或融合染深紫色，可掩盖核周围甚至整个胞核；
M3b （细颗粒型）：胞质中嗜苯胺蓝颗粒密集而细小，核扭曲、折叠或分叶，易与急性单核细胞白血病混淆；
M3c （微颗粒型）：少见，易与其他类型AML 混淆。
细胞化学： APL 的细胞化学具有典型特征，表现为过氧化酶强阳性，非特异性酯酶强阳性，且不被氟化钠抑制，碱性磷酸酶和糖原染色（PAS ）呈阴性或弱阳性。
组织病理学：对于高凝状态下的APL 患者可通过骨髓活检，在HE 染色和组织化学染色下诊断。
细胞遗传学：
包括常规染色体和荧光原位杂交（FISH ）检测。二种技术可检测约90%典型的t （15；17）和约5%不典型易位，如t （11；17）、t （5；17）、15q24异常和17q21等。5%的APL 患者核型正常。常规染色体检测还可发现除t （15；17）以外的染色体异常。FISH 可快速报告，利于尽早靶向治疗。
免疫分型：
多参数流式细胞仪（MPFC ）检测，典型的APL 表达CD13、CD33、CD117和MPO ，不表达或弱表达CD3、CD7、CD14、CD64、HLA-DR 、CD34、CD56。部分治疗后和复发的患者部分免疫表型发生改变，如CD2、CD34和CD56等。由于MPFC 检测快速、特异、敏感，其可与实时定量PCR （RQ-PCR ）检测结合用于APL 患者的诊断和微小残留病（MRD ）的检测。 分子生物学：
PML-RARa 融合基因： RQ-PCR 可检出99%APL患者的PML-RARa 融合基因，APL 患者99%存在着PML-RARα融合基因，检测PML-RARa 融合基因是诊断APL 的最特异、敏感的方法之一，也是APL 治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测最可靠的指标。但仍有1%的APL 患者可出现假阴性。
基因突变：部分APL 患者可伴有FLT3-ITD 突变。
1.3 诊断
具有典型的APL 细胞形态学表现，细胞遗传学检查t （15；17）阳性或分子生物学检查PML-RARa 阳性者为典型APL （非典型APL 显示为少见的PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、Stat5b-RARα、FIP1L1-RARα、PRKAR1A-RARα、BCOR-RARα等分子改变）。
2. APL的治疗
2.1 诱导治疗
诱导治疗按危险度（WBC 、PLT ）分层。
低/中危组：诱导治疗前外周血WBC≤10×109/L，低危组：PLT>40×109/L，中危组：PLT≤40×109/L。方案包括
ATRA+柔红霉素（DNR ）或去甲氧柔红霉素（IDA ）；
ATRA+亚砷酸或口服砷剂+蒽环类药物；
ATRA+亚砷酸或口服砷剂双诱导治疗。
高危组：诱导前外周血WBC>10×109/L。方案包括
ATRA+亚砷酸或口服砷剂+蒽环类药物；
ATRA+蒽环类药物；
ATRA+蒽环类药物±阿糖胞苷（Ara-C ）。
药物使用剂量（根据患者具体情况适当渊整）： ATRA ：20 mg·m-2·d-1口服至完全缓解（CR ）；亚砷酸：0.16mg·kg-1·d-1静脉滴注（静滴）至CR （28-35 d）；口服砷剂：60 mg·kg-1·d-1口服至CR 。
IDA ：8-12 mg·m-2·d-1静脉注射，第2、4、6或第8天；DNR ：25-45 mg·m-2·d-1静脉注射，第2、4、6或第8天；Ara-C 150 mg·m-2·d-1静脉注射，第1-7天。化疗起始时间：低危组患者可于ATRA 或双诱导治疗72 h后开始，高危组患者可考虑与ATRA 或双诱导治疗同时进行。
诱导阶段评估： ATRA 的诱导分化作用可以维持较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓评价一般在第4-6周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常。分子学反应一般在巩固2个疗程后判断。
2.2 APL初始诱导治疗失败患者的治疗
ATRA 联合蒽环类药物失败者：
亚砷酸或口服砷剂再诱导；
临床研究；
异基因造血干细胞移植。
ATRA+亚砷酸或口服砷剂±蒽环类药物失败者：
临床研究；
异基因造血干细胞移植。
2.3 APL缓解后巩固治疗
建议根据危险分层进行治疗。
2.3.1 ATRA联合蒽环类药物达到CR 者
低/中危组：ATRA+蒽环类药物×3 d，共2个疗程。
高危组：
ATRA+亚砷酸+蒽环类药物×3 d+Ara-C 150mg·m-2·d-1×7 d，共2-4个疗程。
ATRA+高三尖杉酯碱（HHT ）2 mg·m-2·d-1×3 d+Ara-C 1 g/m2每12h 1次×3 d，1-2个疗程。
以上方案ATRA 用法为20 mg·m-2·d-1×14 d。
2.3.2 ATRA+亚砷酸或口服砷剂达到CR 者
ATRA+亚砷酸×28 d，共巩固治疗6-8个疗程或ATRA+亚砷酸×14 d，共巩固治疗12-16个疗程。
以蒽环类为主的化疗：蒽环类药物×3 d+Ara-C 100 mg·m-2·d-1×5 d，共3个疗程（备注：以ATRA+口服砷剂达到CR 者的缓解后巩固治疗，依据JClin Oncol 2013年发表的中国多中心临床研究）。
亚砷酸0.15 mg·kg-1·d-1，每周5 d，共4周，间隔4周，共4个循环周期，ATRA 45 mg·m-2·d-1，共14 d，间隔14 d，共7个循环周期，结束治疗（备注：ATRA+亚砷酸达到CR 者的缓解后巩固治疗，依据N Eng1 J Med 2013，Lo-Coco F，eta1）。 巩固治疗结束后进行患者骨髓细胞融合基因的定性或定量PCR 检测。融合基因阴性者进入维持治疗；融合基因阳性者4周内复查，复查阴性者进入维持治疗，复查阳性者按复发处理。
2.4 APL化疗方案CR 患者的维持治疗
建议根据危险分层进行治疗。
低/中危组：
ATRA ： 20 mg·m-2·d-1×14 d，间歇14 d（第1个月）；亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1×14 d，间歇14 d后同等剂量再用14 d（第2-3个月）或亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1×28 d（第2个月）；完成5个循环周期。
ATRA ： 20 mg·m-2·d-1×14 d，间歇14 d（第1个月）；口服砷剂60 mg·kg-1·d-1×14 d，间歇14 d后同等剂量再用14 d（第2-3个月）；完成8个循环周期（2年）（备注：以口服砷剂达到CR 的APL 患者，需用3个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照J Clin Oncol2013年发表的中国多中心临床研究）。
高危组：
ATRA ： 20 mg·m-2·d-1×14 d，间歇14 d（第1个月）；亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1×14 d，间歇14 d后同等剂量再用14 d（第2-3个月）或亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1×28 d（第2个月）；甲氨蝶呤（MTX ）15 mg/m2，每周1次，共4次或6-巯基嘌呤（6-MP ）50 mg·m-2·d-1共2-4周（第3个月）；完成5个循环周期。
ATRA ： 20 mg·m-2·d-1×14 d，间歇14 d（第1个月）；口服砷剂60 mg·kg-1·d-1×14 d，间歇14 d后同等剂量再用14 d（第2-3个月）；完成8个循环周期（2年）（备注：以口服砷剂达到CR 的APL 患者，需用3个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照J Clin Oncol 2013年发表的中国多中心临床研究）。
2年内每3个月应用PCR 检测融合基因，融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者4周内复查，复查阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。
2.5 治疗后患者随访
完成维持治疗后患者第1年建议每3-6个月进行1次融合基因检测，第2年以后间隔6-12个月检测。融合基因持续阴性者，继续观察；融合基因阳性者，4周内复查阴性者进入维持治疗阶段，复查阳性者按复发处理。
对于长期生存患者随访中应关注治疗药物（包括蒽环类和砷剂）的长期毒性，包括心脏毒性和继发性第二肿瘤等。
2.6 首次复发APL 患者的治疗
一般采用亚砷酸±ATRA 进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL ）。
达二次缓解（细胞形态学）者进行融合基因检测，融合基因阴性者行白体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗（不适合移植者）6个疗程，融合基因阳性者行异基因造血干细胞移植或进入临床研究。
再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植。
2.7 支持治疗
临床凝血功能障碍和明显出血：首选为原发病的治疗。支持治疗如下：输注单采血小板以维持PLT≥30×109/L；输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持Fg>1500 mg/L，PT 和APTT 值接近正常。每日监测DIC 直至凝血功能正常。如有凝血纤溶异常应快速给予ATRA 。如有器官大出血，可应用重组人凝血因子Ⅶ。
高白细胞APL 患者的治疗：一般不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。
APL 分化综合征：警惕分化综合征的发生（通常初诊或复发时，与WBC>10×109/L并持续增长有关。表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出），应考虑停用ATRA 或亚砷酸或者减量，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10 mg，每日2次，应用2周以上）直至低氧血症解除。
砷剂不良反应监测：治疗前进行心电图（评估有无QTc 间期延长）检查，血电解质（钙、钾、镁离子）和肌酐的检查；治疗期间维持血钾离子浓度>4 mmol/L，维持血镁离子浓度>18 mg/L；同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。
CNSL 的预防和治疗：诊断时为低中危组患者，应进行2-4次预防性鞘内治疗；诊断为高危组或复发患者，因发生CNSL 的风险增加，对这些患者应进行6次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL 患者可连续鞘内给药及予以大剂量MTX 和Ara-C 治疗。 APL 诱导治疗期间一般不主张应用G-CSF ，但出现严重粒细胞缺乏伴发感染患者也可酌情应用。
对于有高凝及血栓的患者可应用抗凝药物进行治疗。
肺功能损害：治疗中应注意肺功能情况。
肾功能损害：间断复查肾功能，防止肾功能损害的出现。
2.8 蒽环类药物化疗毒性
注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危和老年患者更应注意心脏毒性，可在应用蒽环类药物前应用有丙亚胺预防性治疗。 中华血液学杂志 2014年5月 第35卷 第5期
这个自己找找书应该很容易找到的，不会百度下也有的！
红细胞的平均寿命约120天，正常人每天约释放6g 血红蛋白。衰老的红细胞被肝、脾、骨髓等单核吞噬系统细胞识别并吞噬，释放血红蛋白。血红蛋白随后分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白可降解为氨基酸供体内再利用。血红素则由单核吞噬系统细胞降解生成胆红素。
至于你说的胆绿素，是血红素经单核吞噬系统细胞降解生成胆红素过程的中间产物。
血红素由单核吞噬系统细胞系统细胞微粒体血红素加氧酶催化，在至少3分子氧和3分子NADPH （还原型辅酶Ⅱ）的存在下，血红素原卟啉Ⅳ环上的α甲炔基桥碳原子的两侧氧化断裂，释放出一分子一氧化碳和亚铁离子，并将两端的吡咯环羟化，形成线性四吡咯的水溶性胆绿素。胆绿素进一步在胞液活性很强的胆素素还原酶的催化下，从NADPH 获得两个氢原子，还原生成胆红素。
至于机体为什么要这么大费周章的生成胆红素，因为胆红素的基团使其分子形成脊瓦状内旋的刚性折叠结构，这种结构具有亲脂疏水性质，易自由透过细胞膜进入血液。 胆红素生成以后释放入血，在血浆中主要以胆红素-清蛋白复合体形式存在和运输。血液中与清蛋白结合运输的胆红素称为未结合胆红素，未结合胆红素因分子内氢键存在，不能直接与重氮试剂反应，只有在加入乙醇或尿素等破坏氢键后才能与重氮试剂反应，生成紫红色偶氮化合物，故未结合胆红素又称为间接胆红素。
血中的未结合胆红素运输入肝后，在被肝细胞摄取前与清蛋白分离，然后迅速被肝细胞摄取。胆红素进入肝细胞后，在胞质中主要与配体蛋白Y 和Z 以1：1比例结合，结合后将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。在滑面内质网UDP-葡糖醛酸转移酶的催化下，胆红素分子的丙酸基与葡糖醛酸以酯键结合，生成葡糖醛酸胆红素。胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素的一种生物转化解毒方式。肝与葡糖醛酸结合转化的胆红素就称为结合胆红素，与葡糖醛酸结合的胆红素因分子不再有氢键，分子中间的甲烯桥不再深埋于分子内部，可以迅速直接与重氮试剂反应，故结合胆红素又称为直接胆红素。
再传个图更加直观了