二甲双胍的降糖及降糖外作用

张浩，等：二甲双胍的降糖及降糖外作用

ｄｏｉ：１０．１

１７２４／ｊｄｍｕ．２０１６．０２．２３

二甲双胍的降糖及降糖外作用

张

浩１，贾

莉２，王

梅１，王华新１，李泓锐１

（１．大连医科大学基础医学院，辽宁大连１１６０４４；２．大连医科大学检验医学院，辽宁大连１１６０４４）

［摘要］二甲双胍减少肝脏糖异生作用，增加外周组织胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗和较少不良反应的优势，

为临床治疗２型糖尿病的一线用药并贯穿治疗始终达５０年之久。新近研究发现，除降血糖外，其还拥有改善脂代谢、保护心血管、抑制肿瘤、治疗非酒精性脂肪肝和多囊卵巢综合征等作用。临床治疗糖尿病合并其他疾病患者，发现其不良反应主要是胃肠道反应，罕见乳酸酸中毒。在循证医学和大量Ｉ】盏床实验支持下，二甲双胍的降糖外作用有望如降糖作用一般具有重要意义。［关键词］

二甲双胍；糖尿病；肿瘤；心血管事件；多囊卵巢综合征；非酒精性脂肪肝

Ｒ９６１

［中图分类号］

［文献标志码］

Ａ

文章编号：１６７１—７２９５（２０１６）０２—０２００—０５

［引用本文］张浩，贾莉，王梅，等．二甲双胍的降糖及降糖外作用［Ｊ］．大连医科大学学报，２０１６，３８（２）：２００—２０４，

２０８．

Ｅｆｆｅｃｔｓｗｉｔｈｉｎａｎｄｂｅｙｏｎｄｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃｏｆ

（１．Ｃｏｌｌｅｇｅｏｆ

Ｂａｓｉｃ

Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ

ＺＨＡＮＧＨａ０１，ＪＩＡＬｉ２，ＷＡＮＧＭｅｉｌ，ＷＡＮＧＨｕａ—ｘｉｎｌ，ＬＩＨｏｎｇ—ｒｕｌ’１

ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ１１６０４４，Ｃｈｉｎａ；２．Ｃｏｌｌｅｇｅｏｆ

ＭｅｄｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ１１６０４４，Ｃｈｉｎａ）

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｗｉｔｈ

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ｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｌｅｓｓａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｈａｓｂｅｅｎｔｈｅｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅｄｒｕｇｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓａｌｏｎｇｔｈｅｗｈｏｌｅ

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［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ；ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ；ｔｕｍｏｒ；ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅｖｅｎｔｓ；ＰＣＯＳ；ＮＡＦＬＤ

ｌ二甲双胍的发现

虽然自１９５７年上市以来，二甲双胍应用于糖尿病治疗才短短５０多年，但其发现史可追溯至中世纪。当时的糖尿病患者偶然发现一种名叫Ｇａｌｅｇａ

随着胍水平的升高，再一次暗示胍类与降血糖的关

系。１９１８年，科学家从山羊豆中提取了胍类物质，

但由于其严重肝毒性而未被应用于临床。随后的二三十年间，不少科学家试图合成胍类衍生物并最终

成功合成了苯乙双胍、丁双胍及二甲双胍，不幸的是

（山羊豆、法国紫丁香）的植物可以缓解自身多尿、

尿糖症状，而后续研究发现这种植物富含胍类成分，

恰逢胰岛素的出现，使胍类制剂的应用被搁置一边。

直到２０世纪６０年代初，二甲双胍才首次被批准应

这应该是人类第一次意识到胍类的降糖作用。随后有科学家发现切除甲状旁腺后，血糖降低的同时伴

用于临床，但美国“大学联合糖尿病研究计划（ＵＧ—

ＤＰ）”研究发现，其衍生物苯乙双胍、丁双胍会增加

作者简介：张浩（１９９３一），男，浙江绍兴人，在读本科生。Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｅｍｏｎｚｈａｎｇｈａｏ＠ｑｑ．ｃｏｒｎ通信作者：王华新，副教授。Ｅ—ｍａｉｌ：ｗｈｘｌ２４＠１６３．ｃｏｍ

万方数据

大连医科大学学报２０１６年第３８卷第２期（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＶ０１．３８Ｎｏ．２，２０１６）

２０１

心血管疾病病死率和严重乳酸酸中毒，因此被撤离市场。而凭借着不可替代的降糖作用、较少不良反

应，二甲双胍在１９９５年被批准上市。之后，各种寻

找二甲双胍适应证的研究层出不穷，发现其在改善脂代谢，保护心血管，以及治疗胰岛素抵抗相关的多

囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝、假性黑棘皮病等方

面都发挥着独特的作用¨。。目前，美国糖尿病联合

会（ＡＤＡ）和欧洲糖尿病研究学会（ＥＡＳＤ）达成共识，推荐二甲双胍是治疗Ｔ２ＤＭ的一线用药并贯穿始终。

二甲双胍含两个胍基及一个由两个甲基组成的

侧链，结构稳定，很少与血浆蛋白结合。主要在小肠

吸收，吸收率仅为５０％～６０％，口服后约２ｈ达血药峰浓度，其血浆半衰期约１．５ｈ。在体内主要聚集在

肠壁，约为血药浓度的１０～１００倍，肝、肾和唾液浓度约为血药浓度的２倍。不经肝脏代谢，大部分以原形从尿排出‘２ｏ。常见胃肠道不良反应，但绝大多

数患者可耐受。

２二甲双胍的临床应用

目前，在国际糖尿病联盟（ＩＤＦ）、美国糖尿病学

会（ＡＤＡ）、欧洲糖尿病学会（ＥＡＳＤ）及中国等多国

指南中，二甲双胍作为Ｔ２ＤＭ的一线治疗药物并贯

穿全程的地位进一步明确和巩固，特别是肥胖或超重者、血胰岛素偏高者应首选二甲双胍。使用磺脲类降糖药失效者也可改用或加用二甲双胍治疗。二甲双胍还可以与磺脲类、ｄ一糖苷类抑制剂、噻唑烷

二酮类等多种口服降糖药联合使用以增强降糖效

果。此外，二甲双胍还可与胰岛素合用以减少血糖

波动或预防胰岛素过量。而且，当Ｔ１ＤＭ患者用胰岛素治疗而血糖控制不甚稳定时，联合二甲双胍既

有助于稳定血糖又可预防胰岛素过量。

研究显示，二甲双胍的降糖作用在５００～３０００

ｍｇ时存在剂量依赖关系，故常用剂量一般为５００～

２０００

ｍｇ／ｄ（老年人应酌情减量），分２～３次于餐

前、餐中或餐后服。为防胃肠道不良反应，一般选择餐中或餐后服用，且常根据患者状况从小剂量开始服用并逐渐加量。例如临床医生可从２５０ｍｇ／次开始，２～３次／ｄ，每周增加剂量１次，根据血糖水平逐步调整用量，直至获得良好控制或达到最大耐受量（２０００ｍｇ／ｄ）。

３二甲双胍的降糖作用及机制

二甲双胍不但能明显降低Ｔ２ＤＭ的血糖浓度及

糖尿病伴血管并发症的风险，还能明显减少糖耐量万方数据

受损患者发展成为糖尿病的机率，且不会导致高胰

岛素血症，对正常人无明显降糖作用。

３．１主要降糖机制

二甲双胍不刺激胰岛素分泌，主要通过抑制肝脏糖异生和糖原分解，减少肝脏葡萄糖输出，抑制肠

道葡萄糖的吸收，促进外周靶组织对葡萄糖的摄取和利用而产生降糖作用旧Ｊ。３．２降糖机制新发现

胰升糖素样肽一１（ｇｌｕｃａｇｏｎ

ｌｉｋｅ

ｐｅｐｔｉｄｅ一１，

ＧＬＰ一１）属于肠促胰岛素，可以通过抑制胰高血糖素的分泌，刺激胰岛素的生物合成并增加胰岛Ｂ细胞的数量来调节餐后营养物平衡，尤其是餐后血糖。

但ＧＬＰ一１可被二肽基肽酶Ⅳ（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ

Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ—ＩＶ，ＤＰＰ—ＩＶ）迅速降解失活而使其降糖作用大大减弱，后者是一种广泛存在于机体各组织中的糖基化丝氨酸蛋白酶，其活性能被二甲双胍抑制，从而增加ＧＬＰ一１的分泌来发挥降糖作用【４Ｊ。

也有研究发现，二甲双胍还可通过增加外周组织胰岛素受体数目及亲和力，提高胰岛素受体酪氨

酸激酶的活性，增加骨骼肌细胞葡萄糖转运子一４

（ｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ一４，ＧＬＵＴ一４）的基因表达及活性等，改善外周组织的胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎ

ｒｅｓｉｓｔ—

ａｎｃｅ，ＩＲ）’５ｏ。在脂肪组织，还可促进游离脂肪酸

（ＦＦＡ）的再脂化并抑制脂解作用，减少脂毒性，从而

间接改善ＩＲ。

４二甲双胍的降糖外作用

４．１治疗代谢综合征

代谢综合征（ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＳ）是多种

代谢异常的症候群，核心是ＩＲ。主要包括肥胖、高血压、血脂异常、糖耐量减低等，与成人心血管病变关系密切。

多数Ｔ２ＤＭ患者体型肥胖或超重，研究证实，与

其它口服降糖药相比，二甲双胍能在降低血糖的同时控制患者体重增加，提高ＩＲ，减少心血管并发症风险，因此二甲双胍作为肥胖或超重Ｔ２ＤＭ患者的首选治疗药物。但应注意，服用二甲双胍需严格掌

握用药指征，对于有ＤＭ高危因素而又无法实施饮

食控制等行为干预的青少年，口服二甲双胍是一种选择但不应作为一种常规减肥治疗用药。Ｂｊ６ｒｋｈｅｍ—ＢｅｒｇｍａｎＬ等∞１报道，二甲双胍可减轻抗精神病药物引起的体质量增加。Ｒａｖｎ等‘７ｏ研究表明，二甲双胍可在饮食控制治疗的基础上辅助减轻

多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ）患者的体质量。

４．１．１减轻体质量作用

４．１．２调脂作用脂代谢紊乱，尤其是高甘油三酯（ＴＧ）血症可增加体内游离脂肪酸（ＦＦＡ），既能引起或加重ＩＲ，又能导致葡萄糖刺激胰岛素分泌障碍，加速胰岛Ｂ细

胞凋亡。二甲双胍可通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶（ＡＭＰＫ）参与体内多个能量调节途径，降低总胆固醇（ＴＣ）、低密度脂蛋白（ＬＤＬ—Ｃ）、甘油三酯

（ＴＧ），升高高密度脂蛋白（ＨＤＬ—Ｃ），从而调节脂代谢紊乱。４．１．３降压作用

研究发现，ＩＲ使外周血管阻力增加在高血压的发生、发展过程中起着重要作用。因盐引发的高血压反应提示中枢性交感神经抑制，可引起神经节阻滞性低血压反应，故盐敏感性增加是肥胖患者高血

压发病率上升的常见原因之一。二甲双胍具有降压作用，可对单纯收缩压、舒张压及两者同时起作用。

Ｈｏｆｆｍａｎｎ等旧。对肥胖的盐敏感患者进行生活方式

干预联合二甲双胍治疗，发现体重、空腹血糖、餐后

胰岛素水平显著下降，收缩压和舒张压分别下降（８．６±０．４）ｍｍＨｇ、（５．５±０．４）ｍｍＨｇ，这表明二甲双胍联合生活方式干预治疗对盐敏感的肥胖患者，其血压水平随盐敏感程度下降而显著下降。４．１．４对心血管的保护作用

Ｔ２ＤＭ与心血管疾病终点事件密切相关。ＵＫＰ—ＤＳ研究发现，新诊断Ｔ２ＤＭ糖尿病患者强化治疗，虽达到相同血糖控制水平，但二甲双胍梗死患病风

险明显低于磺脲类降糖药和胰岛素。以往研究认为，其血管保护作用主要来源于降糖作用，但现在普遍认为其作用不仅局限于降糖作用，还包括减轻高胰岛素血症；改善心肌舒张功能；降低ＴＣ、ＶＬＤＬ—Ｃ、ＴＧ和升高ＨＤＬ—Ｃ；降低氧化应激；降低血浆纤

溶酶原激活物抑制物（ＰＡＩ一１）活性；增加组织型纤溶酶原激活物（ｔＰＡ）活性；降低血管性血友病因子（ｖｗＦ）水平；抑制血小板黏附和聚集；改善血管舒张功能等方面。

４．２治疗非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝（ｎｏｎ—ａｌｃｏｈｏｌｉｃ

ｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓ．

ｅａｓｅ，ＮＡＦＬＤ）主要病变在肝小叶，弥漫性肝细胞脂肪变性和肝细胞内甘油三酯蓄积过多为其病理特征，是导致慢性肝病的常见原因。５０％以上的ＮＡＦＬＤ与肥胖、高血糖、高胰岛素血症等代谢综合征密切相关，致病机制可能为ＩＲ及氧化应激。二甲双胍可增强机体对胰岛素敏感性，改善ＩＲ，调节脂

代谢及抑制肝组织炎症，被广泛认为对ＮＡＦＬＤ有一

定益处。然而，近年亦有少数临床研究认为其对

万方数据

张浩，等：二甲双胍的降糖及降糖外作用

ＮＡＦＬＤ无效或疗效并不优于生活方式干预等方法，不一致的原因可能与二甲双胍的剂量、疗程、患者情

况不同等因素有关。鉴于此，二甲双胍较适用于伴有Ｔ２ＤＭ、糖耐量受损或代谢综合征的ＮＡＦＬＤ患者

的治疗，且联合用药疗效更佳。禁忌证为明显肝损害（如血清转氨酶＞３倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化。４．３治疗多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ

ｏｖａｒｙ

ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐ．

ＣＯＳ）是导致育龄妇女不孕的最常见内分泌疾病，以

高雄激素血症（男性化改变、月经稀少或闭经）、持续性无排卵、功能性子宫失调性出血和多囊性卵巢为主

要临床特征，常合并ＩＲ、肥胖等代谢综合征。其发病

机制是胰岛素抵抗作用，而二甲双胍恰是胰岛素增敏

剂，可降低患者胰岛素水平，减少胰岛素对卵巢的刺激，从而减少雄激素的产生；还可改善卵巢血供、改善

月经周期及促进排卵等。有研究发现二甲双胍是很有效的促排卵药物，且后者效应与改善胰岛素抵抗无关一ｊ。美国内分泌学会（ＥＳ）推荐生活方式干预、避孕药分别是治疗ＰＣＯＳ的一、二线治疗方式；中国《多

囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识》（２００８年）建

议二甲双胍可用于肥胖或ＩＲ的ＰＣＯＳ患者的治疗。

近年ＰＣＯＳ相关临床治疗实践和各指南、共识推荐有一定差异，但其实际临床应用可能更普遍，而不仅仅限于糖耐量受损的ＰＣＯＳ患者的治疗。ＰＣＯＳ患者可

从５００ｍｇ／ｄ开始，２７欠／ｄ，餐中或餐后口服，每周加量

５００

ｍｇ，直至２０００

ｍｇ／ｄ。

４．４抗肿瘤作用

不少学者在对糖尿病相关终点事件进行研究时发现，二甲双胍组的Ｔ２ＤＭ患者肿瘤相关病死率显著低于磺脲类或胰岛素治疗组，但当时由于研究设计不严谨，胰岛素治疗组的患者普遍病情较严重，因

此患者死于并发症的质疑声很多。直到２００９年，Ｃｕｒｒｉｅ等‘１０。对６２８０９例糖尿病患者进行回顾性队列研究发现，二甲双胍组的肿瘤患病率均比其它各组

低，提示二甲双胍联合胰岛素治疗比胰岛素单药治

疗更能延缓癌症发展。其后，更多的研究发现其还

可以降低许多消化道肿瘤（肝癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌）和前列腺癌等肿瘤风险¨。Ｉ。值得注

意的是，二甲双胍对不同来源的肿瘤细胞甚至是同一来源不同细胞系的肿瘤细胞的抑制效应及机制都不尽相同。

４．４．１

二甲双胍抑制乳腺癌的机制

二甲双胍激活磷酸腺苷蛋白激酶（ＡＭＰＫ）信号转导通路：二甲双胍的降糖效应，主要是通过激活

大连医科大学学报２０１６年第３８卷第２期（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＶ０１．３８Ｎｏ．２，２０１６）

２０３

ＡＭＰＫ途径减少肝脏糖异生作用。。２。，增加胰岛素外周敏感性和外周组织对葡萄糖的吸收作用。ＡＭＰＫ是细胞内主要的能量感受器‘１㈠，被激活后促进机体

分解代谢，抑制机体合成代谢，与肿瘤局部的能量需

求形成矛盾，从而抑制肿瘤生长和增殖。

二甲双胍抑制血管生成：二甲双胍可通过ＡＭＰＫ通路抑制乳腺癌细胞内血管内皮细胞生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）的表

达，从而抑制肿瘤生长０１４］。ＶＥＧＦ是肿瘤新生血管形成的一个重要因子，当肿瘤直径达到１～２

ｍｍ

后，若无新生血管为其提供营养，则不能继续生长、侵袭和转移。

二甲双胍抑制肿瘤干细胞：Ｈｉｔｃｈ等＿副研究发现，低剂量二甲双胍可抑制人乳腺癌细胞的转化；当二甲双胍与化疗药物合用时，不仅可以选择性杀伤乳腺癌干细胞还可以延缓乳腺癌复发。二甲双胍抑制线粒体呼吸作用：Ｓａｎｃｈｅｚ—Ａｌｖａｒｅｚ等¨６。研究发现，过表达ＵＣＰｌ、ＵＣＰ２、ＵＣＰ３的人乳腺癌细胞表现出自体吞噬增加，线粒体活性降低，导致氧化磷酸化合成的ＡＴＰ减少，从而抑制肿瘤生长。４．４．２二甲双胍抑制消化系统肿瘤的机制

二甲双胍诱导细胞周期停滞：细胞周期循环中存在Ｇ。／Ｓ和Ｇ：／Ｍ两个主要限制点，Ｋａｔｏ等¨“通过体内外实验发现二甲双胍可通过减少ｃｙｃｌｉｎ

Ｄ１、

ＣＤＫ４和ＣＤＫ６来抑制胃癌细胞从Ｇ．期进入Ｓ期，从而抑制肿瘤增殖。

二甲双胍诱导细胞凋亡：细胞凋亡是一种由体

内、外因素触发细胞内预存的死亡程序而发生的主动性死亡方式。Ｘｉｏｎｇ等¨８‘利用异体种植模型发现，二甲双胍可降低肝癌细胞（Ｈｅｐ—Ｇ２细胞）Ｂｃｌ一２／Ｂｃｌ—ｘｌ的表达，增加Ｂａｘ的表达，并呈剂量依赖性（高浓度促进其凋亡，低浓度诱导其衰老）；同时诱导细胞色素Ｃ从线粒体释放进入胞浆，ｃａｓｐａｓｅ一３也明显活化，这些结果均证实二甲双胍可通过由线粒体介导的内部通路来诱导肿瘤细胞凋亡。

二甲双胍提高食管癌细胞对ｘ射线电离辐射的敏感性：ＦｅｎｇＴｉｎｇｔｉｎｇ等‘１９。通过实验发现，低浓度二甲双胍结合ｘ射线可以抑制食管癌细胞（ＥＣａｌ０９）的增殖和转移，且呈浓度、剂量正依赖性，当１ｍｍｏｌ／Ｌ二甲双胍和２Ｇｙ

Ｘ射线组合时，几乎

无食管癌细胞生长。

二甲双胍下调转移性癌中ＣＤ２４＋比例：ＣＤ２４是一种糖基化的黏附分子，为造血系统的一种标志物，在多种恶性肿瘤中高表达，与肿瘤细胞转移密切相关’２…。其在转移过程中会与位于内皮细胞及血

万方数据

小板表面的Ｐ一选择素形成配体一受体来介导肿瘤细胞黏附于血管内皮细胞，促进其转移。二甲双胍可以明显下调高转移性癌细胞中ＣＤ２４表达及ＣＤ２４＋比例，从而抑制高转移性肿瘤（结肠癌、肝癌、胰腺癌等）细胞侵袭和转移的能力。

二甲双胍作用于肿瘤干细胞：Ｂａｏ等拉川研究发

现，二甲双胍可能通过调节ｍｉＲＮＡ和肿瘤干细胞的某些特定基因的表达来发挥抑制胰腺癌的作用。４．４．３二甲双胍抑制其它肿瘤的机制

除了上述肿瘤外，二甲双胍还可以作用于其他多种肿瘤，机制也不尽相同。Ｌｕｏ等旧２。通过研究证实：二甲双胍通过阻断细胞周期的Ｇ。／Ｇ。期转换和

诱导细胞凋亡来抑制人口腔鳞状细胞癌的生长。

Ｓｈｉ等。２３‘通过体外实验发现，二甲双胍可通过活化ＡＭＰＫ抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）通路来抑制淋巴瘤细胞生长。４．５治疗假性黑棘皮病

Ｇｉｋｉｓｏｎ于１９９２年提出假性黑棘皮病（ａｃａｎｔｈｏ．

ｓｉｓ

ｎｉｇｒｉｃａｎｓ，ＡＮ）是一种基于胰岛素抵抗、高胰岛

素血症、高雄激素血症的皮肤特征性改变。其致病机制可能是高胰岛素血症刺激卵巢的胰岛素样生长因子一１（ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ

ｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ一１，ＩＧＦ一１），增

加黄体生成素（ＬＨ）分泌而导致高雄激素血症，其中胰岛素和ＩＧＦ一１可刺激表皮细胞增生导致皮肤改变。起初由于二甲双胍对ＰＣＯＳ疗效确切，所以有学者将其引人对ＡＮ的治疗，结果提示，二甲双胍确实能改善ＩＲ，减轻体质量和体质指数（ＢＭＩ），改善ＡＮ患者皮肤质地，临床上常与罗格列酮合用。Ｖｉｇｅｒｓｋｙ等‘２４。观察了４例用左旋甲状腺激素替代治疗的甲状腺机能减退症患者（其中３例合并ＤＭ，２例合并ＮＡＦＬＤ），发现在治疗起始加用二甲双胍可使促甲状腺激素水平降低至低于正常水平但不引起甲状腺机能亢进症。同时，经二甲双胍治疗后游离甲状腺素（ＦＩ＇４）的平均水平有所上升，但与基础值相比无显著差异；停用后ＦＴ４的平均水平显著下降，与使用二甲双胍时有明显差异，但其机制尚不清楚，可能与药物的相互作用有关。若后续实验能证实二甲双胍可以引起甲状腺机能减退患者ＴＳＨ下降，则其将有可能成为甲状腺切除术后抑制ＴＳＨ的辅助治疗药物，尤其是针对甲状腺恶性肿瘤患者。虽然目前无法确定ＤＭ是否为骨质疏松（ｏｓｔｅｏ．ｐｏｒｏｓｉｓ，ＯＰ）的危险因素，但是ＤＭ患者的骨折风险明显增加，这可能与ＤＭ患者的高血糖、高胰岛素血

４．６二甲双胍对促甲状腺激素的影响

４．７治疗ＤＭ患者骨质疏松

症、晚期糖基化终产物（ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄ—

ｕｃｔｓ，ＡＧＥｓ）在胶原中沉积、血清ＩＧＦ一１水平的降

低、微血管病变、炎症状态等有关。二甲双胍可降低血糖，减少ＡＧＥｓ在胶原中的沉积，同时对骨髓问充质干细胞的分化，成骨细胞的增殖、分化、矿化以及

抑制破骨细胞活性均可发挥一定的作用，从而在一

定程度上降低ＤＭ患者的骨折风险，但不能作为骨

折患者治疗的一线常规药物悼５Ｉ。５二甲双胍的应用前景

二甲双胍在过去半个多世纪的临床应用中，已

显示出经济、安全、有效、全面控制血糖的优势，而且对于干预多种心血管危险因素、降低糖尿病相关临床终点事件亦有显著作用。２１世纪该药必将在除降糖作用外的其它疾病治疗中发挥意想不到的独特

和广泛作用。参考文献：

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ｏｎ

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万方数据

张浩，等：二甲双胍的降糖及降糖外作用

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ｅｒ

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ｆｒｏｍ

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ｇｒｏｗｔｈａｎｄＶＥＧＦｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＭＣＦ一７ｂｒｅａｓｔ

ｃａｎｃｅｒ

ｃｅｌｌｓｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＡＧＥｓｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｖｉａＡＭＰ—ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ

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ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｔａｒｇｅｔｓ

ｃａｎｃｅｒ

ｓｔｅｍ

ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ

ａｃｔｓ

ｔｏｇｅｔｈｅｒ

ｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｔｏｂｌｏｃｋｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈａｎｄｐｒｏｌｏｎｇ

ｒｅ—

ｍｉｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００９，６９（１９）：７５０７—７５１１．［１６］Ｓａｎｃｈｅｚ—Ａｌｖａｒｅｚ

Ｒ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ—ＯｕｔｓｅｈｏｏｒｎＵＥ，ＬａｍｂＲ，

ｅｔ

ａ１．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ

ｃｅｌｌｓｐｒｅ—

ｖｅｎｔｓｔｕｍｏｒ

ｇｒｏｗｔｈ：ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｗｉｔｈ

ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ［Ｊ］．ＣｅｌｌＣｙｃｌｅ，２０１３，１２（１）：１７２—１８２．［１７］Ｋａｔｏ

Ｋ，ＧｏｎｇＪ，１ｗａｍａＨ，ｅｔａ１．Ｔｈｅａｎｔｉ—ｄｉａｂｅｔｉｃｄｒｕｇ

ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｇａｓｔｒｉｃ

ｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ

ｉｎｖｉｔｍ

ａｎｄｉｎ

ｖｉｖｏ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，２０１２，１１（３）：５４９－５６０．

［１８］ＸｉｏｎｇＹ，Ｌｕ

ＱＪ，ＺｈａｏＪ，ｅｔａ１．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｇｒｏｗｔｈ

ｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎ—ｍｅｄｉａｔｅｄ

ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ａｓｉａｎ

ＰａｃＪＣａｎｃ—

ｅｒ

Ｐｒｅｙ，２０１２，１３（７）：３２７５—３２７９．

［１９］Ｆｅｎｇ

Ｔｒ，ＬｉＬ，ＬｉｎｇＳＢ，ｅｔａ１．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｅｎｈａｎｃｅｓｒａｄｉ—

ａｔｉｏｎｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆＥＣａｌ０９ｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＡＴＭａｎｄ

ＡＭＰＫ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１５，６９（２）：

２６０—２６６．

［２０］ＪｉａｏＸＬ，ＺｈａｏＣ，ＮｉｕＭ，ｅｔａ１．ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＣＤ２４

ｉｎｈｉｂｉｔｓｉｎｖａｓｉｖｅｇｒｏｗｔｈ，ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄ

ｅｎｈａｎｃｅｓ

ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒＡＧＳ

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ

Ｒｅｖ

ＭｅｄＰｈａｒｍａｃｏｌ

Ｓｃｉ，２０１３，１７（１３）：１７０９—１７１５．

［２１］ＢａｏＢ，ＷａｎｇＺ，Ａｌｉ

Ｓ，ｅｔａ１．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｃｅｌｌｐｒｏ・ｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ

ａｎｄ

ｉｎｖａｓｉｏｎ

ｂｙ

ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ

ＣＳＣ

ｆｕｎｃｔｉｏｎｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉＲＮＡｓｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃ

ｃａｎｃｅｒ

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ

Ｐｒｅｙ

Ｒｅｓ（Ｐｈｉｌａ），２０１２，５（３）：

３５５—３６４

（下转第２０８页）

２０８

徐勤，等：上颌前牙区多生牙导致前牙反牙合１例

反牙台形成的原因：（１）遗传因素：具有明显的家族史，且下颌骨及颜面畸形异常显著。（２）先天性疾病：唇腭裂术后患者常常出现上颌发育不足，易造成前牙反牙合及近中错牙台，下颌相对表现前突。（３）全身性疾病：由于腭扁桃体或舌扁桃体的慢性炎症而

向唇侧倾斜牙根与牙冠倾斜方向是反方向即向腭侧倾斜，与颌骨前端牙槽突的倾斜方向一致ＭＪ。

本病例ＣＢＣＴ结果可以明确诊断１１根部有一倒

置多生牙。而且多生牙与恒牙胚有接触，其中与牙根接触导致牙冠向舌侧倾斜，而牙根呈垂直方向，拔除多

刺激下颌前伸，久而久之，可导致前牙反牙合并下颌前突，佝偻病患者，其钙、磷代谢障碍及面颌肌肉异

常动力，常可导致较严重的下颌前突或前牙开牙台畸形。（４）后天局部原因：不良的哺乳姿势，如不适当的奶瓶喂奶，下颌需向前用力吸吮，可引起前牙反牙台。有咬上唇或下颌前伸不良习惯，导致前牙反

生牙后１．５个月，没有戴矫正器，反殆自行解除。

本病例提示，儿童口腔医师在单个恒前牙反殆

治疗中应重视多生牙与恒牙胚有接触而引起牙台，尽可能通过完善的影像学检查予以避免戴矫正器也无法矫正。且多生牙多见于上颌，发生率９０％～９８％，上颌前牙区多发’５Ｊ，常位于牙列腭侧，且为倒置多生，多数与恒牙或恒牙胚有接触，常造成牙列畸形，此时通过ＣＢＣＴ可发现根尖ｘ线片和曲面断层

牙合及下颌前突。乳牙滞留或早失，可造成个别前牙

反牙台或多数前牙反牙台。上乳磨牙早失，上恒前牙

后移，可形成前牙反殆。乳尖牙磨耗不足，高出牙

弓平面，为避免上、下颌乳尖牙可能产生的早接触，下颌将向前方或侧方移动，形成伴有前牙反牙台或前

全景片中观察不到的多生牙的立体解剖图像，ＣＢＣＴ

可以从多个任意角度旋转观察多生牙，直观的显示多生牙在颌骨内的位置。本病例及时进行了ＣＢＣＴ检查，使多生牙及早拔除，反牙台得到自行解决。治疗过程顺利。参考文献：

［１］葛立宏．儿童口腔医学［Ｍ］．４版．北京：人民卫生出版

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［２］文陈妮，李果，任家银，等．ＣＢＣＴ诊断上颌前牙区多生

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３９９—４０１．

牙交叉反牙合的假性下颌前突。上恒切牙先天缺失，如常见上颌侧切牙先天缺失，可引起上颌前部发育不足，都可造成前牙反牙台。前牙反牙台的早期矫治，

一般采用以下几种方法：前方牵引，调磨乳尖牙，活动矫治器，固定矫治器，功能性矫治器等…。

多生牙可发生在任何部位，但以上颌前牙区最

多见，颌骨内多生牙常导致牙间隙过大，邻牙扭曲，牙列不齐，含牙囊肿等并发症。２Ｊ，多生牙导致单个恒前牙反牙合并不常见，仅在多生牙与恒牙胚有接触，其中与牙根接触时候发生，有文献报道多生牙与

［３］葛立宏，王旭．多生牙发生分子生物学研究进展［Ｊ］．北

京大学学报，２０１３，４５（４）：６６１—６６５．

［４］周蕾，周力，吴浩，等．不同面部生长型正常及安氏Ⅱ类

恒牙胚有接触，其中与牙根接触为５４．４％，与牙冠

接触为１３．８％¨１。

由于生长发育期儿童的组织生物学反应较强，细胞代谢活跃，组织改进快，随着口腔颌面部的生长发育，乳牙列期及替牙列期牙合均在不断发生变化。

１分类错殆的前牙倾斜度及牙代偿特征［Ｊ］．华西口腔

医学杂志，２０１０，２８（５）：４９２—４９４．

［５］杨彩红，葛立宏，高岩，等．多生牙与正常牙组织形态学

对比［Ｊ］．现代口腔医学杂志，２００２，１６（３）：２７０—２７１．

了解各期牙合的特征，以及牙长轴倾斜度有利于错

颌畸形的诊断和治疗，一般来说，上下颌切牙牙冠均

（收稿日期：２０１５—０５—１９；修回日期：２０１６—０３—２１）

（上接第２０４页）

［２２］ＬｕｏＱ，Ｈｕ

ｔｕｍｏｒ

Ｄ，Ｈｕ

［２４］Ｖｉｇｅｒｓｋｙ

Ｓ，ｅｔａ１．Ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏａｎｔｉ—

ａｓ

ＲＡ，Ｆｉｌｍｏｒｅ—ＮａｓｓａｒＡ，ＧｌａｓｓＡＲ．Ｔｈｙｒｏｔｒｏｐ

ｂｙ

ｉｎ

ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ［Ｊ］．Ｊ

Ｃｌｉｎ

Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ

ｅｆｆｅｃｔｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎ

ｓｑｕａｍｏｕｓ

ａ

ｎｏｖｅｌ

ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｉｎ

Ｃａｎｃｅｒ，

Ｍｅｔａｂ，２００６，９１（１）：２２５—２２７．

ｈｕｍａｎｏｒａｌｃｅｌｌ

ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＢＭＣ

［２５］Ｌｅｃｋａ—Ｃｚｅｍｉｋ

Ｂｏｎｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｂ．ＳａｆｅｔｙｏｆＡｎｔｉ—ＤｉａｂｅｔｉｃＴｈｅｒａｐｉｅｓＲｅｖＢｏｎｅ

Ｍｉｎｅｒ

ｏｎ

２０１２，１２（１）：ｌ一１０．

Ｍｅｔａｂ，２０１３，１１（１）：

［２３］ｓｈｉｗＹ，ＸｉａｏＤ，ＷａｎｇＬ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｍｅｔｆｏｒｍｉｎ／

４９一Ｓ８

ＡＭＰＫａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｌｏｃｋｅｄｌｙｍｐｈｏｍａｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｖｉａｉｎｈｉｂｉ—

ｔｉｏｎ

ｏｆｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙ

ａｎｄｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆ

ａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．（收稿日期：２０１５—０８—３１；修回日期：２０１６—０３—１５）

ＣｅｌｌＤｅａｔｈ

Ｄｉｓ，２０１２，３（３）：ｅ２７５．

万方数据