液体除菌过滤在医药行业中的应用

ｚ。０７年。月

膜分耄曩景差篇嘉磊墨鼍文集

液体除菌过滤在医药行业中的应用

声忠宝

（上海一鸣过滤技术有限公司，上海２０１８００）

・，，

摘要：制药工业中的液体多种多样，有水、溶媒、药液等．成分比较复杂，物理、化学性质、工艺条件也有较大差异，过滤器的选择要比气体过滤复杂一些，影响过滤器寿命的因素也要多．

评违了微孔滤膜过滤器的分类、原理、选择方式、使用厦测试．关键词：过滤器分类；微孔膜稍备；过滤；完整性；ＧＭＰ微滤（ＭＦ）膜是出现最早，制备技术最成熟的膜

续表２

特

无纤维释放中等承污能力具有深层和膜的特性

性

合理寿命

膜内部颗粒吸附在膜基质上和物理拦截，膜表面大小排除机理变的情况

结

果

形式之一，孔径在０．０５～１０舯之间，可以将细菌、

微粒、亚微粒、胶团等不溶物除去，使滤液纯净，国际上统称为绝对过滤．在医药行业中精密过滤技术已经得到了广泛的应用．由微孔滤膜折叠制成的精密滤芯适可用于滤除硬质、软质、颗粒状、纤维状等各种固体颗粒．其具有过滤面积大、纳污力强、流量大、装卸方便等优点．

变

较高过滤质量，无基质污染

截留不随流速和压力改能使用在流速不稳定和改

较好的运行压差

１过滤器的分类

１．１深层过滤器（见表１）

：二器盛二：ｊ爿器

例如：纤维素酯涂纤维或聚酯片

１．３膜过滤器（见表３）

表３膜过滤器的特点

果

特

性

结

几乎无吸附

果

０．０１～０．２０ｒｎｍ非常薄

表１深层过滤器的特点

特

３～３０

性结

高产品残留

ｍｉｌｌ厚

宽广孔径分布随意结构

在动态条件下结构会移动

茬篙擎’无非破坏性完整

颗粒截流率：３０％～９０％过滤后高颗粒，有纤维脱落

狭窄孔结构强度好、坚硬铸造膜无纤维释放

喜冀望藿蠹妻’可作非破坏

截留率不随环境改变制造一致非常干净

颗粒吸附在膜基质上和物理颗粒可能由于过载移动发拦截生和穿透高承霸能力

截留率随流速和压力而改变低运行压差

长寿命

较好使用在非脉动流动中

Ｏ－－１５

罂２￡氅留机理・大小排非常高效截留率………一除，吸附

大颗粒截面在膜表面截留与冲击力无关

堵塞比其他类型膜快性能可靠。恒定

ｐ堍（Ｏ～０，１ＭＰａ）

０～３０画ｇ（Ｏ～Ｏ．２ＭＰａ）

好艇行压差

例如臧璃纤维式、线绕式、压板式

１．２表面过滤器（见表２）

表２表面过滤器的特点

特

薄

较窄孔径分布较多聚合物结构

性

结

较少残留／损失

较好截留率，不能进行非破

坏测试

性能较稳定，变化小

果

：二嚣蛊：二：．；怒；

例如：尼龙、聚醚砜、聚偏二氟乙烯

基于上列特点，微孔膜主要是用来对一些只含微量悬浮粒子的液体进行精密过滤．从而得到澄清度极高的液体，或用来检测、分离某些液体中残存的微量不溶性物质，以及对气体进行类似的处理．对于

含固量高的液体，则应结合深层过滤或其它预处理

方法来进行．

膜科学与技术

２００７矩

２微孔膜的制备

２．１铸造膜

干法：将铸膜液在金属或聚酯带上流延成薄层，在一定的温度、湿度、溶剂蒸气浓度、通风速度等的环境条件下，薄层中的溶剂缓缓蒸发而成膜．本公司

用此方法自主生产的Ｎ６、Ｎ６６、荷电、ＰＥＳ膜．

湿法：将膜液薄层浸入水中或其他凝固液中，使

溶剂与水立即相互扩散，急速的造成相分离，形成凝胶．待凝胶层中的剩余溶剂和添加剂进一步被凝固浴取代后而形成多孔膜．本公司用此方法自主生产ＰＶＤＦ膜、ｕＦＳ超滤膜．

图１尼龙膜生产线图２聚醚砜膜电镜照片图３尼龙膜电镜照片

图４ＰＶＤＦ膜生产线图５ＰＶＤＦ膜电镜照片图６超滤膜电镜照片

２，２烧结法

将粉状高分子聚合物均匀加热，控制温度及压力，使粉粒间存在一定空隙，只是粉粒的表面熔融但

并不全熔，从而相互粘结形成多孔的薄层或块物，再

进行机械加工成为薄膜．孔径的大小，主要由粉的粒度及温度来控制．本公司用此方法自主生产ＪＳ，Ｓ、ＪＬｓ．

图８ＦＩＦＥ膜电镜照片

得到高的熔融应力，再在无张力条件下退火，以完善

其必要的晶体状结构．然后进行纵向拉伸，使原来的

层状结构变形而成为相互交织的缝状孔隙．主要有ＰＴＦＥ、ＰＰ膜采用此方法得到．２．４核径迹法

图７烧结膜电镜照片

由放射性同位素裂变而产生的碎片在撞击和穿透某些固体物质时，在一定条件下能形成细小的径迹．如果将放射源校正成平行的射束，对准～些高分

２．３拉伸法

熔融挤压得到半晶体薄膜或纤维，然后延伸使

论文集卢忠宝：液体除菌过滤在医药行业中的应用

子薄膜，使膜上形成均匀和密度适当的径迹，然后用浸蚀剂将此径迹扩大，形成一定直径的通道．空隙率

９％～１０％．

颗粒类型、过滤膜类型．

４．１影响过滤截留的因素（流体）

影响过滤截留的因素有黏度、化学腐子成分、

较慢流速有较多接触、接触时间有较大影响．４．２影响过滤截留的因素（颗粒）

可变形颗粒（蛋白、脂、糖复台物、能穿过膜，破碎。压缩）；不可变形颗粒（树脂粒、药物晶体、炭粒、硅藻土，在膜上形成滤饼），在压力下颗粒会进入过滤膜内并穿过硬颗粒形成一层滤饼．４．３影响过滤截留的因素【操作）

颗粒速度、过滤压力、低流速较好截留、波动影响截留、颗粒和纤维从深层过滤膜析出速度／睚差对吸附截留有主要影响，对大小排除影响相当小．４．４影响过滤截留的因素【过滤器影响）

开孔率、结构（对称，不对称，指状孔）除菌过滤

３滤膜孔径

微孔膜能制成比较均匀的孔径，这是它最重要

的特点之一．在实际使用中，其可靠性的确是令人满意的。所以经常被作为起保护作用的手段．因此，微

孔滤膜还被称为“绝对过滤介质”．

商品滤膜所标明的孔径指标不尽相同，有“平均

孔径”、“公称孔径”、“最大孔径”等，可是为了能保证

大于一定直径的微粒都不能通过，应该最大孔径才是重要的指标．

一般滤膜的孔径分布似乎相当宽阔．但实际上用已知大小的细菌或颗粒所测定的结果证明其能全部拦截的有效直径基本都能在标定的孔径范围以内．可以认为，由于微孔滤膜实质上并非由整齐的毛

一绝对截留预过滤公称孔径每一个制造商有自己的

定义和方法．

细孔所构成，典型的微孔滤膜仍是一种多层相联的

具有不规则孔形的重叠筛网结构．虽然测到的或见

５典型过滤器

典型过滤器的特点，见表４

袁４典型过滤器的特点

到的最大孔径相当太，但是这些大孔由于它们的不

规则形态以及上下层网孔的重叠，而使其通道的有效直径大为缩小．

一般采用间接方法来测定微孔滤膜孔径，用这类方法所测得的最大孔径值，由于孔形的关系，实际上远远超过其通道的真实有效拦截直径．因此，一般来说在适当条件下可以保证所有大于标定孔径的细菌和微粒都不能通过．微孔滤膜的孔径大小虽然均匀，但总还有个幅度，见孔径分布图．

述

褂隶

垃

雹耧矗躜衄

６过滤精度和过滤效率

过滤精度不同于滤膜孔径，过滤精度的定义与过滤效率密切相关

孔径／ｐ，ｍ

围９典型孔径分布图

公称精度在美国流体动力协会（ＮＦＰＡ）定义：一个由过滤器制造商随意设定的微米数值，该数值

４过滤机理

大小排除：例如：拦截、筛分、表面捕获．

是根据过滤等于或大于某种颗粒尺寸的某个重量百分比而设定的，少有详细规格准则，也少能得到重复

的测试数值．

绝对精度在ＮＦＰＡ定义是在规定的测试条件下，能够通过的最大硬质球形颗粒的直径，它是过滤

吸附：颗粒由于化学和电荷作用被分离．

机械截留受以下因素影响流体特性、操作条件、

膜科学与技术

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器元件中最大孔径的读数．去除效率达到

９９．９９９９９％．

根据近年来的报道，微孔滤膜的除菌效率还与其它因素有关，例如与原始液中的细菌含量有关，只有当溶液中原始细菌含量不过高时，才能达到完全滤除的效果．

７液体过滤器的选型

主要影响因素

１）液体特性：选择何种滤材；２）流量（体积）：过滤器大小；

３）系统压力、温度伐韬－消毒）：外壳材料、而｝且委求；

４）有效压差、初装压差要求：过滤器大小；５）过滤程度（除菌或除颗粒等）：过滤精度；６）连续操作、间歇操作：过滤器大小；７）污染程度，前处理情况：是否需预过滤．７，１确定过滤器的过滤精度

按工艺要求进行：如：除菌采用０．２衄ｔ过滤

器；去除裸眼可见颗粒采用４０Ｉｔｍ过滤器．７．２选择合适的过滤材料

由液体特性决定，参考化学兼容性表．另外对水及水溶液尽量选亲水性膜过滤器．

本公司常用过滤芯性能简介：水、乙醇、水基药液：Ｎ６、Ｎ６６等．９０℃蒸馏水：ＰＥＳ

荷电：在水中可产生正电势，通过静电吸引去除热源、胶体等．ｐＨ＝３－－１０保持强电性．

唧：改性亲水性膜

Ｐｎ吧：疏水膜，在过滤溶酶方面有特性优势．

预过滤器：

ＪＰＦｑＩＩＤ：玻璃纤维滤材、树脂固结、孔隙率

高，在水溶液中可产生正电势．

ＣＲ：连续变径聚丙烯纤维缠绕而成的深层滤芯渐变孔径．

ＪＰＰ：聚丙烯滤材、膜式滤芯ＣＰ：以聚丙烯喷制而成

ＪＳＳ：金属粉末烧结滤芯、高温、高黏度液体除颗粒，蒸汽除颗粒过滤，可反吹．

ＪＪＳ：不锈钢纺织阿折叠而成滤芯ＪＳＴ：钛合金粉末烧结滤芯，过滤活性炭．ＰＡ、ＰＥ：聚乙烯加活性炭烧结而成．７．３壳体材料

室温，除颗粒：ＰＰ外壳，消毒、除菌、较严格液体

过滤：不锈钢３１６Ｌ或３０４对含ａ一溶液，还需ＰｒＦＥ内衬．

除菌级外壳选用卫生级：少用或不用螺纹、无死

角、易于清洗、内外表面镜面抛光，采用卫生级阀门、压力表．

７．４过滤器大小的确定

由有效压差、初装压差要求、过滤量、操作方式

确定．除菌过滤器，连续操作，一般初装压差为有效压差的１０％左右．

间歇操作，一般初装压差要求为有效压差的３０％左右．

初装压差：流量关系可由过滤器产品介绍中查

出．黏度增加１倍，压差增加１倍．对照水的压差与流量关系，计算所需溶液的压差．

实例：

除菌过滤无盐水，室温，流量为ｌ

０００

Ｌ／ｈＯｔ／ｈ），

一天连续过滤８ｈ，进口压力Ｏ．２ＭＰａ，出口不少于０．０５

ＭＰａ，有效压差０．１５ＭＰａ，初装压差：０．０１５

ＭＰａ．

水过滤除菌，选尼龙６，ＪＮ０．２２脚过滤器查流

量和压差关系：

０．０２００．０１５胁

ＭＰａ

８Ｌ／（ｍｉｎ・１旷）６

Ｌ／（ｍｉｎ・１０＂）

所以，需１０英寸（２５．４ａｎ）滤芯３个。可用１支３０英寸（７６．２ｃｒｎ），长滤芯或３支１０英寸（２５．４ａｎ）滤芯．７．５预过滤器的选择

使用预过滤器的目的，是延长终过滤器的寿命，

降低成本．如果前处理比较好，终过滤器寿命比较经济，可不选用．

对于一些特殊液体，需进行可滤性试验，确定最

佳（预—终）过滤组合，另外要进行经济核算．

深层预过滤器：容污力大，初装压差高，过滤过程中压差变化小，孔径分布宽，成本低．

过滤污染严重，低价值液体时选用．

膜式预过滤器：容污力小，初装压差低，但过滤过程中压差变化大，孔径分布窄，成本高．洁净度高，

高价值液体初装压差要求低时选用．

８过滤器的安装使用

８．１安装

未安装滤芯前，吹扫，冲洗，取出管道中杂质、焊渣等．

按滤芯安装标准程序安装滤芯并将滤壳安装复

原．（润湿Ｏ型圈，检查过滤外壳方向，不要过紧，避

论文集卢忠宝：液体除菌过滤在医药行业中的应用

免直接用于接触过滤器，使用前冲洗过滤器）

８．２蒸汽消毒８．２．１操作步骤

１）关闭Ｖ３、Ｖｊ阀，全开Ｖｊ阀；

道、过滤器壳体中容积水、冷凝水通过ｖ２阚排尽；

３）ｖ２阀关闭一半，ｖ３针形阀手柄按打开方向

‘

７）关闭Ｖ１阀，打开ｖ２阀，待蒸气排尽后关闭Ｖｊ、ｖ３阀，此时灭菌消毒过程完成．８．２．２注意事项

１）消毒用蒸汽必须是饱和蒸汽，蒸汽进入过滤器的压力Ｋｌ必须控制在０．１２ＭＰａ以下，否则滤膜将有可能被损坏；

２）蒸汽灭菌过程中，Ｖ２阀不可全关闭，Ｋｌ、Ｋ２压差必须控制在０．０３ＭＰａ以内，否则滤芯将有可能被损坏；

２）缓慢打开ｖｌ阀，调节ｖｌ阀开启度，以使管

旋转３６０。；

４）调节ｖ１阀，使Ｋｌ压力读数保持在０．１１ＭＰａ；５）ｖ３阀有蒸汽排出后，调节Ｖｌ、ｖ３阀，以使Ｋｌ压力读数保持在０．１１ＭＰａ，Ｋ２压力读数保持在

０．０８－０．０９

３）滤芯如用非水溶剂（如乙醇）作为介质使用

过（如测试），蒸汽灭菌前必须将非水溶剂清洗干净，

ＭＰａ，此时开始计算灭菌消毒时问；

ｒｎｉｎ；

否则在做蒸汽灭菌时滤膜将会被损坏．

８．３完整性检测

８．３．１为什么做完整性测试？

通常理解：

１）过滤是一个操作的关键步骤２）确认制造规格

３）检测Ｏ形环垫圈、密封垫的泄漏４）确认正确的过滤孔径５）确认消毒前完整性

６）确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性

６）灭菌消毒时间控制在３０

ｌ过滤器外壳；２．折叠式滤芯ｖ１．调节阀（蒸汽）；ｖ２．过滤器排污阀ｖ３．调节阀（针形阀）；ｖ４．下游系统阀

Ｋｔ、Ｋ２．压力表（蒸汽）图１０过滤器流程示意图

８．３

７）贸易需要８）法规要求

９）公司标准操作步骤１０）审查需要２完整性试验方法

图“完整性试验方法

１）油雾法（ＰＯＰ）

１３０Ｐ是美国ＦＤＡ认证为无毒害的油，在ＤＯＰ仪内喷成油雾状，其油滴的平均粒径为０．３｝Ⅱｎ，分布为１．３～０．０１ｔａｎ，这种油雾通过过滤器过滤，如果截流率达到９９．９９７％，通常可以成其为绝对滤除微生物．ＤＯＰ仪的效率档为９９．９９９９５％，精度最高

２）气泡法

气泡点是气体从湿润的最大膜孔快速流出的压

力气泡点显示过滤结构内保持液体的力的大小．是

最传统的非破坏性测试，

３）扩散流法

扩散流法适用于各种流体用过滤器可靠性的评价．比泡点法更定量、更精确．８．３．３典型的过滤器使用流程图

装配过滤系统一湿润过滤膜一使用前完整性测试一过滤器灭菌ｊ使用前完整性测试一使用过滤膜

档为０，０ｌｔａｎ，因此，如果滤芯通过ＤＯＰ仪的最高

档，那些滤芯就完全可以绝对滤除空气中的细菌和噬菌体．油雾法适用于气体用过滤器可靠性的评价．

膜科学与技术

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一冲洗过滤膜一用后进行完整性测试（溶剂或产品）

一去除滤芯，清洗设备

８．３．４对除菌滤器进行完整性试验

１）将滤芯用过滤器厂家推荐的液体（如水、乙

２

２）用１％ＮａＯＨ溶液（４０－－６０℃）将滤芯浸泡

ｈ，ＣＮ—ＣＡ滤芯不用此法处理．

３）用０．５％的ＨｃＩ溶液将滤芯浸泡１０４）用纯水冲洗干净９．３滤芯长期不使用的贮存

将滤芯用水冲洗干净，在５０～６０℃下烘干，套上塑料袋，置于干燥清洁处，切勿靠近锋利物体，以免损坏滤膜，造成不可挽回的损失．

ｍｉｎ

醇等）进行润湿．

２）按完整性测试仪标准程序及厂家提供的标

准值对滤芯进行检测．

完整性测试失败的可能原因有：滤芯湿润不完全、密封不好（滤壳密封圈，滤芯Ｏ型圈）、管线有泄漏（接头、阀门等）、滤芯损坏，８．３．５过滤

完整性试验通过后，即可进行液体过滤，注意轻

１０液体过滤器在制药工业中的应用

发酵罐补加液体的过滤、头孢噻肟钠结晶前的除菌过滤、氨苄青霉素钠冻干前的除菌过滤、青霉素

提炼工艺中、庆大霉素药液的除菌过滤、大输液、医药用水系统、柠檬酸、Ｖｃ的除炭过滤、除去水或某些水溶液中的热源

开阀门，滤壳排气．

８．３．６过滤后的处理

用适当的溶剂（水或药液用溶剂）将过滤液体换出，关闭阀门，保持至下一生产批次．

１１结束语

本文概括讨论了制药工艺中所使用的过滤系统．对一个应用于生产过程中的过滤系统，从选型到

９滤芯使用的几个问题

９．１更换滤芯的主要影响因素

１）过滤流量太小；２）压差达到有效压差；

验证都必须经过全面的考虑，根据具体情况确定方

案．目前，大输液生产、水针生产的终端除菌过滤用滤芯基本上国产化，而在热敏性药品过滤上，终端除菌过滤用滤芯基本上是进口滤芯，用于除菌工序的过滤系统是ＧＭＰ验证的重点，其可靠性是产品质量的保证，必须制定出完善的管理文件和验证方案．随着国内过滤技术的发展和ＧＭＰ的逐步完善，过滤器必然取代进口过滤器在制药行业中有更加广泛的应用前景．

３）达到累计消毒时间；

４）达到化学兼容性要求时间；５）不能通过完整性测试．９．２滤芯的清洗

１）推荐正向漂洗，不推荐反向清洗，反向清洗易损坏滤芯，效果也不明显．

如果滤芯是因为蛋白等凝胶物质堵塞，可用稀碱溶液等将其溶解、清洗除去，部分恢复过滤器性能．

液体除菌过滤在医药行业中的应用

作者：作者单位：

卢忠宝

上海一鸣过滤技术有限公司,上海,201800

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