低血糖与心血管事件风险_徐平

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实用医院临床杂志2012年3月第9卷第2期

低血糖与心血管事件风险

Hypoglycemia and the risk of cardiovascular events

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徐平，徐勇XU Ping ，XU Yong

（1．泸州医学院，四川泸州646000；2．泸州医学院附属医院内分泌科，四川泸州646000）

【摘要】尽管低血糖是糖尿病治疗的最常见的并发症，本文通过对低血糖的定义、生理作用及与其相关临床事件的阐

分析低血糖与心血管事件及临床死亡率的关系，提示在临床工作中不能盲目强化降糖，需要根据患者病情采用个性化的述，

降糖策略。

【关键词】低血糖；猝死；心血管事件【中图分类号】R459．7【文献标识码】B 【文章编号】1672-6170（2012）02-0174-04

低血糖是糖尿病降糖治疗的最常见并发症。据1型糖尿病患者每人每年发生轻度低血糖约报道，

30次，发生重度低血糖约3．2次；2型糖尿病患者低血糖发生频率明显较低，每人每年发生轻度低血糖

［1 3］

。发生重度低血糖约0．1 0．7次约2 10次，

长期以来，低血糖对于心血管系统的潜在生命威胁

强，每搏输出量以及心输出量增加

［9，10］

。这种短暂

的心脏负荷增加对于心血管系统正常的健康青年未

必有严重的功能影响，但却对那些年长的糖尿病特别是伴有心血管疾病的2型糖尿病患者可能产生危险性后果。

低血糖可以引起心电图变化，包括ST 段改变、QT 间期延长及心脏复极延迟，增加心律失常风险，据报道低血糖可出现多种异位心律包括室速及房［11］

颤。低血糖可引起T 波振幅降低以及T 波低平、延长，这些T 波改变能通过测量QT 间期长短量化（QT 间期受心率影响，故常用计算校正后的QT 间期即QTc ）。低血糖相关电生理改变与低钾血症有关，这也是儿茶酚胺大量分泌的结果。交感活性增加以及低血糖过程中其他激素及肽类（如强效血管收缩剂、内啡肽）同时分泌对血管内

血液粘滞度及凝血功能有明显作的血液流变学、用

［9］

常常被忽视，很多人错误认为糖尿病患者不太可能

出现需要长期依赖康复治疗的重度低血糖。但是最近多项研究证实伴有心血管疾病的2型糖尿病患者

低强化胰岛素治疗及严格血糖控制存在潜在危险，血糖与一些临床试验中过高的死亡率有关

［4 6］

。低

血糖反应可能促使严重心血管事件如心肌梗死及脑

卒中的发生，且与心血管疾病的不良预后密切相关。因此本文对近年相关文献进行回顾性分析，综述低血糖对于心血管事件的影响。1

低血糖的相关定义及病理生理改变

1．1低血糖的定义美国糖尿病协会（The American ADA ）对低血糖症定义为：所有对Diabetes Association ，

个体有潜在危害的异常低血糖发作，包括严重低血糖

（需要依赖救助提高血糖水平及促进神经学康复）、确定性症状低血糖（症状+血糖过低）、无症状低血糖、可能性症状低血糖（低血糖症状但未进行血糖检测）及相对性低血糖（糖尿病症状+血糖水平接近但未达到低血

［7］

糖标准）。及其他报道推荐的低血糖值为≤70mg /

7，8］

dL （3．9mmol /L）［1，，而国内第七版内科学以血浆葡

。血浆粘滞度增加由于红细胞浓缩所致，而凝

血活性增强是血小板活化以及VIII 因子等增殖的

结果。由于C 反应蛋白升高、白细胞动员及活化、血小板激活等原因低血糖可能出现内皮功能障碍。这些病理生理变化可能促进血管内凝血、血栓形成以及加重组织缺血，心肌细胞亦有潜在缺血可能。2低血糖相关临床事件

低血糖引起交感肾上腺系统激活及体内激素分泌，对人体特别是心血管系统产生明显的影响，对于合并冠脉系统疾病或心脏传导功能异常或其他重症患者可能产生严重甚至致命性后果，无对照的病例报道亦表明严重低血糖、急性心血管事件以及猝死

［12］

之间存在时间关联性。2．1

低血糖与糖尿病猝死19世纪60年代有人提

但直到1991年经过对一系出糖尿病与猝死的关联性，

萄糖浓度低于50mg /dL（2．8mmol /L）作为低血糖症

的标准。1．2

急性低血糖发作与

交感神经过度兴奋及儿茶酚胺大量释放有关，这种强烈的自主神经刺激引起血流动力学改变，包括内脏及大脑血流量增加，维持大脑血糖供应以及促进

［1，9］

。低血糖相关血流动力学改变包肝糖原的合成

括：心率增快，外周动脉血压升高，中心血压下降，外

低血糖的病理生理改变

列的1型糖尿病青年发生猝死的调查研究后才第一次

［9］

对这种关联进行具体的描述。多项研究发现1型糖尿病患者发生猝死的概率明显高于非糖尿患者群并拥

周动脉阻力下降（导致脉压差增大），心肌收缩力增

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2．4

危重症患者的低血糖风险重症患者大多由于营养不足、自身血糖合成及利用障碍，强化胰岛素且由于基础疾病或镇静治疗极易发生低血糖反应，

低血糖的神经系统症状不易被发现容易导等原因，

致对低血糖的漏诊，可能产生潜在的危险甚至危及因此对于重症患者持续可靠的血糖监测显得生命，至关重要

［8］

有相似的死亡方式，即大多数患者被发现躺在安静的

“，床上死亡，这种情景戏称为床上死亡综合征”且这种猝死发生频率不断增加

［9，13，14］

。

大量临床和实验证据表明低血糖能够触发异常

心电活动，强调糖尿病诱发猝死的前提。通过佩带式心电监护及同步的血糖检测（间歇性检测静脉血糖或持续血糖监测）研究发现临床低血糖发作引起QT 间期延长［15］。低血糖通过激活交感肾上腺系统及直接作用胰岛素诱发血清钾水平下降，而且低血糖可能本身具有直接抑制在心脏复极化过程中钾外

［9］

流离子通道的作用。2．2

低血糖与心绞痛发作病例报道显示心绞痛与急性低血糖有关，严重急性低血糖后可出现典型

［12］

。澳大利亚大型多中心随机对照研究

严格探讨重症监护室患者血糖控制与预后的关系，

血糖控制（4．5 6．0mmol /L）与标准血糖控制（＜10．0mmol /L）相比较，持续严格血糖控制的患者死亡率更高，且发生严重低血糖（＜2．2mmol /L）更常P ＜0．001）［19］。见（6．8%vs 0．5%，

对于重症患者的临床研究提供证据支持低血糖能增加心血管事件风险。因急性冠脉综合征入院的糖尿病患者伴发低血糖后的死亡率是无低血糖发作

ST 段抬高的急性冠脉综合征30天内患者的2倍，

死亡率在高于或低于（4．5mmol /L）入院后检测血

［9，20］

。在其他研呈“U ”形曲线糖的极端值时增加，

非糖尿病患者住院期间发生自发性低血糖后究中，

出现预后不良，且比胰岛素依赖的糖尿病患者发生低血糖病死率更高

［21］

的ECG 及心肌酶学改变的急性冠脉综合征。6

5例出现进展例2型糖尿病受试者诱发低血糖后，

性的心肌缺血心电图改变，而另一例因患慢性心律

失常出现意识丧失。伴有明确的缺血性心肌病的2型糖尿病患者同时检测血糖及行24小时动态心电

54例患者发作低血糖（血糖＜3．9mmol /图检查，

［16］

L ），其中10例伴随胸痛症状。但要证实任何成

人糖尿病患者发生的大部分临床心血管事件由低血

因为在临床工作中同时检测血糖糖诱发非常困难，及心电图不太可能。

2．3低血糖与心律失常

低血糖诱发的心律失常

心房纤包括窦性心动过缓（可能进展为心脏停搏）、

大量病例报道强调了两者的相颤及室性心动过速，

关性，但部分由于伦理学的原因限制了低血糖与心

［9］

律失常相关性的进一步研究。

低血糖诱发的心脏复极异常与心脏自主神经病变相互作用可能导致糖尿病患者出现猝死风险。糖尿病自主神经病变与病死率增加有关，伴有自主神经病变的糖尿病患者静息心电图QT 间期较不伴有通过研究证实实验性低自主神经病变的患者延长，

血糖损伤心血管自主神经达16小时的简短期亦为

［17］

这种临床相关性的额外证据。

但是，并不是所有证据都支持这个结果，因为伴

。尽管在这种情况下低血糖

可能作为疾病严重程度的替代指标，但亦可以直接

导致致命性后果。那些患者发生心律失常机会可能由于发生低血糖而增加，低血糖减弱心脏迷走神经的压力反射敏感性以及药源性低血压诱发的交感神

从而减轻心血管的自主神经反射达16小经反应，

时，该项研究结果亦可能为低血糖诱发心律失常的［17］

机制。33．1

血糖控制与长期生存率血糖控制与心血管事件

医院之外的间接证

据提示严格血糖控制发生严重低血糖的风险更高，可能对长期生存率有潜在的影响。英国一项研究探

分别使用单一或多种口讨HbA1c 与存活率的关系，

对采用服药物或以胰岛素为基础的降糖治疗，

HbA1c 值十分位数分类的病死率的修正风险比（hazard ratios ，HRs ）呈“U ”形曲线，且与HbA1c 值

其中HbA1c 值最低（＜的检测时间及方式无关，

6．7%）的10%患者死亡率比除HbA1c 值最高

（＞9．9%）的10%患者外的其他患者死亡率高［22］。这项结果表明发生心血管事件及死亡的最大的风险与HbA1c 值最低或最高有关。尽管低血糖发生心血管事件的证据十分间接，但是该研究支持血糖控制必须与个体的年龄相适应，特别应该考虑患者合并症及血糖控制方式。

3．2三大临床试验［9］对低血糖及心血管事件的研究

心血管事件是2型糖尿病患者的主要死因，而

有自主神经病变的患者在实验性低血糖的过程中

QT 间期增加幅度较不伴有自主神经病变的患者更小，伴有神经病变（部分与糖尿病持续时间相关）与反复发作低血糖的糖尿病患者中可以发现交感肾上

［18］

这与上述的这种明显的矛盾有关。腺活性下降，

因此，一方面因为低血糖加重的自主神经病变与严重的低血糖发作导致强烈的交感肾上腺系统激活反

另一方应可能明显增加心律失常诱发猝死的风险，面反复发作低血糖对于交感肾上腺系统激活反应受［9］

损及长期糖尿病患者可能具有保护作用。

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且降低心血管事件风险已经成为3个大型的血糖控制试验的焦点，这3个试验包括控制糖尿病心血管

［4］

糖尿病治疗和血管保事件风险行动（ACCORD ）、

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州新奥尔良市举行的美国糖尿病协会会议期间对此

进行了报道。相反，在ADVANCE 研究中，严重低血在随机分配的强化糖的总体发生率比ACCORD 低，

未发现总体死亡率及心血管事件导致血糖控制组，

的死亡率增加。然而，严重低血糖与多种临床不良有人建议鉴于严重低血糖可能导致预后强烈相关，

那些不良预后，可以选择性的将其作为那些不良事

件的预测因子。4

小结

多项研究表明低血糖激活自主神经系统导致儿茶酚胺大量释放，诱发心律失常、心脑血管病发作，增加心血管事件风险，与临床死亡率增加有关。严格血糖控制在减少微血管病变的同时，不可避免地进而可能增加心增加低血糖和严重低血糖的发生，血管事件，对患者打来不利影响。因此，临床工作中应根据患者的具体情况选择合适的降糖方案，避免

特别是对于已合并明确盲目地使用强化降糖方案，

心血管系统疾病的患者或重症患者应采用个性化的

以减少更多心血管事件或死亡的发血糖控制方案，生。

【参考文献】

［1］Yakubovich N ，Gerstein HC．Serious cardiovascular outcomes in dia-J ］．Circulation ，2011，123（3）：342-betes ：the role of hypoglycemia ［348．

［2］UK Hypoglycaemia Study Group．Risk of hypoglycaemia in types 1

and 2diabetes ：effects of treatment modalities and their duration ［J ］．Diabetologia ，2007，50（6）：1140-1147．

［3］Frier BM．How hypoglycaemia can affect the life of a person with dia-betes ［J ］．Diabetes Metab Res Rev ，2008，24（2）：87-92．

［4］Gerstein HC ，Miller ME ，Byington RP ，et al．Effects of intensive glu-2008，358cose lowering in type 2diabetes ［J ］．N Engl J Med ，（24）：2545-2559．

［5］Patel A ，MacMahon S ，Chalmers J ，et al．Intensive blood glucose con-trol and vascular outcomes in patients with type 2diabetes ［J ］．N 2008，358（24）：2560-2572．Engl J Med ，

［6］Duckworth W ，Abraira C ，Moritz T ，et al．Glucose control and vascu-lar complications in veterans with type 2diabetes ［J ］．N Engl J 2009，360（2）：129-139．Med ，

［7］Cryer PE．Hypoglycemia in Type 1Diabetes Mellitus ［J ］．Endocrinol

Metab Clin North Am ，2010，39（3）：641-654．

［8］Lacherade JC ，Jacqueminet S ，Preiser JC．An overview of hypoglyce-mia in the critically ill ［J ］．J Diabetes Sci Technol ，2009，3（6）：1242-1249．

［9］Frier BM ，Schernthaner G ，Heller SR．Hypoglycemia and cardiovas-cular risks ［J ］．Diabetes Care ，2011，34（Suppl 2）：132-137．［10］Wright RJ ，Frier BM．Vascular disease and diabetes ：is hypoglycae-mia an aggravating factor ［J ］．Diabetes Metab Res Rev ，2008，24（5）：353-363．

［11］Koivikko ML ，Karsikas M ，Salmela PI ，et al．Effects of controlled hy-poglycaemia on cardiac repolarisation in patients with type 1diabe-tes ［J ］．Diabetologia ，2008，51（3）：426-435．

护行动即百普乐与达美康缓释片对照评估研究

（ADVANCE ）［5］、美国退伍军人糖尿病试验（VADT ）［6］。这三项研究随机分配约24000例长期高风险的2型糖尿病患者，这些患者采用标准或强化血糖控制至少5年确保HbA1c 水平＜7%。但是，三项研究提示强化血糖控制组心血管疾病死亡率及

严格血糖控制并总体死亡率明显高于标准治疗组，

未明显减少心血管事件发生，且没有试验证明严格

血糖控制对减少心血管事件及死亡具有积极作用。ACCORD 试验由于严格血糖控制患者更严重的是，

过高的死亡率而被提前中断。

在三项试验中，强化血糖控制严重低血糖发生率高于标准血糖控制：ACCORD 试验（16．2%vs 5．1%）；VADT （21．2vs 9．9%）；ADVANCE 试验（2．7vs 1．5%）。ACCORD 试验严重低血糖发生率非常低的原因可能是由于参加试验的患者看起来处于糖

发病时间相对短2 3年，尽管极少尿病较早阶段，

［23］

使用胰岛素但HbA1c 值相对较低。

ACCORD 试验研究者对多次析因分析结果进

但不能肯定严格血糖控制引起高死亡率的行报道，

潜在病因。不同研究组中有症状的严重低血糖与高死亡率有关。强化血糖控制组中那些发作一次或多次低血糖需要医疗救助的患者未调整的年死亡率为2．8%，相比较而言未发作低血糖的患者年死亡率为1．2%。标准血糖控制组可以发现类似的结果，发作及未发作低血糖的年死亡率分别为3．7%及1．0%。然而发生低血糖患者中强化血糖控制组死亡率比标准血糖控制组低。最终ACCORD 研究者得出以下结论：直到强化血糖控制组试验中止为止，有症状的严重低血糖应该不能解释两个研究组死亡率的差异。

然而，严重低血糖能增加具有潜在心血管疾病可能的患者因心血管事件死亡的风险，在生物学方面看起来是合理的。低血糖意识障碍的发生可能使该风险进一步增加，特别是合并心血管自主神经病变的患者

［24］

。强化治疗组中低血糖增加死亡率的

作用很难在像ACCORD 这样的大型研究中得到证实，因为低血糖导致的死亡可能被错误的归因于冠心病，因为死亡发生之前可能没有持续血糖检测而且死后尸检亦不能检测低血糖。

VADT 研究表明近期严与ACCORD 研究相比，

重低血糖是心血管事件死亡及其他病因死亡的重要

Dr．WD 及其同事在2009年路易斯安那预测因子，

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结石性胆囊炎致十二指肠球部狭窄1例报告

李小安，赵奎

（成都医学院第一附属医院消化内科，四川成都610081）

【中图分类号】R575．61；R657．4【文献标识码】D 【文章编号】1672-6170（2012）02-0177-01

58岁，患者，男，农民，住院号252131。因反复

呕吐伴上腹部不适3个月，于2010年11月25恶心、

日入院。患者入院前3月无明显诱因出现恶心、呕吐，呕吐物为隔夜食物，有酸腐味，伴有上腹部胀，打

但不伴有发热、腹痛、黄疸等症状。在当地医院嗝，

，就诊，先后两次胃镜检查均提示“胃潴留”给予药物治疗症状未得到缓解。患病以来精神尚可，饮食差，小便正常，大便3 5天/次，体重下降20kg 。入院查体：生命体征平稳。全身浅表淋巴结未触及。心肺未见明显异常。中上腹部稍膨隆，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾未触及，莫非征阴性，未触中上腹部有振水音。入院后行胃镜检查提及包块，

示：胃腔内见大量食物，十二指肠球部狭窄，直径约4mm ，腔内黏膜光滑，胃镜无法通过。腹部CT 检查提示：胃幽门前区胃壁毛糙，明显增厚，性质待定。请胃肠外科会诊，建议行剖腹探查，患者及家属同意后转入外科，于2010年12月3日在全麻下行剖腹探查术，术中发现胆囊结石穿孔形成胆十二指肠瘘，十二指肠球部瘢痕狭窄导致胃潴留，即行胆囊切除

+胃大部切除Y 吻合术。术后病理报告：坏疽性胆

囊炎；胃幽门部浆膜面与胆囊粘连处中度炎症反应，伴出血坏死；胃体黏膜轻度慢性炎；小弯及大弯侧网膜组织中度炎症反应；胆囊坏死处网膜组织重度炎正常进食无恶症反应伴出血坏死。术后11天出院，

心、呕吐、腹胀等症状。十二指肠球部狭窄在临床上或胃镜检查时是较为常见表现，原因有胃肠道本身疾病和（或）肠外疾病导致，性质有良性或恶性狭窄。临床上导致球部狭窄的疾病最为常见的是十二指肠球部溃疡，反复的炎症反应局部疤痕导致狭窄；其次是恶性十二指肠原发腺癌、胃部肿瘤浸润、胆囊癌、胰肿瘤、

腺癌等导致的球部狭窄。球部狭窄的治疗有药物治疗、内镜下扩张或支架治疗以及外科手术治疗，良性狭窄可考虑前两者，但慎用支架治疗。不能根治的恶性肿瘤可选择支架治疗也能得到很好治疗效果。药物及内镜治疗效果不佳的良性狭窄和有手术条件的恶性狭窄应选择手术治疗，达到长期通畅的目的。

（收稿日期：2011-07-19；修回日期：2011-09-04）

讨论

櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒

［12］Graveling AJ ，Frier BM．Does hypoglycaemia cause cardiovascular e-vents ［J ］．Br J Diabetes Vasc Dis ，2010，10（1）：5-13．

［13］Skrivarhaug T ，Bangstad HJ ，Stene LC ，et al．Longterm mortality in a

nationwide cohort of childhood-onset type 1diabetic patients in Nor-way ［J ］．Diabetologia ，2006，49（2）：298-305．

［14］Tu E ，Twigg SM ，Duflou J ，et al．Causes of death in young Australians

with type 1diabetes ：a review of coronial postmortem examinations ［J ］．Med J Aust ，2008，188（12）：699-702．

［15］Robinson RT ，Harris ND ，Ireland RH ，et al．Changes in cardiac repo-larization during clinical episodes of nocturnal hypoglycaemia in a-dults with type 1diabetes ［J ］．Diabetologia ，2004，47（2）：312-315．［16］Desouza C ，Salazar H ，Cheong B ，et al．Association of hypoglycemia

and cardiac ischemia ：a study based on continuous monitoring ［J ］．Diabetes Care ，2003，26（5）：1485-1489．

［17］Adler GK ，Bonyhay I ，Failing H ，et al．Antecedent hypoglycemia im-pairs autonomic cardiovascular function ：implications for rigorous gly-cemic control ［J ］．Diabetes ，2009，58（2）：360-366．

［18］Lee SP ，Yeoh L ，Harris ND ，et al．Influence of autonomic neuropathy

on QTc interval lengthening during hypoglycemia in type 1diabetes ［J ］．Diabetes ，2004，53（6）：1535-1542．

［19］Finfer S ，Chittock DR ，Su SY ，et al．Intensive versus conventional

glucose control in critically ill patients ［J ］．N Engl J Med ，2009，360（13）：1283-1297．

［20］Pinto DS ，Kirtane AJ ，Pride YB ，et al．Association of blood glucose with

angiographic and clinical outcomes among patients with ST-segment ele-J ］．vation myocardial infarction （from the CLARITYTIMI-28study ）［Am J Cardiol ，2008，101（3）：303-307．

［21］Kosiborod M ，Inzucchi SE ，Goyal A ，et al．Relationship between

spontaneous and iatrogenic hypoglycemia and mortality in patients hospitalized with acute myocardial infarction ［J ］．JAMA ，2009，301（15）：1556-1564．

［22］Currie CJ ，Peters JR ，Tynan A ，et al．Survival as a function of HbA

（1c ）in people with type 2diabetes ：a retrospective cohort study ［J ］．Lancet ，2010，375（9713）：481-489．

［23］Schernthaner G．Diabetes and cardiovascular disease ：is intensive glu-cose control beneficial or deadly ？Lessons from accord ，advance ，vadt ，ukpds ，proactive ，and nice-sugar ［J ］．Wien Med Wochenschr ，2010，160（1-2）：8-19．

［24］Pop-Busui R ，Evans GW ，Gerstein HC ，et al．Effects of cardiac auto-nomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardio-vascular Risk in Diabetes （ACCORD ）trial ［J ］．Diabetes Care ，2010，33（7）：1578-1584．

［25］Zoungas S ，Patel A ，Chalmers J ，et al．Severe hypoglycemia and risks

of vascular events and death ［J ］．N Engl JMed ，2010，363（15）：1410-1418．

（收稿日期：2011-12-20；修回日期：2012-01-10）