神经科疑难病例--进行性核上性眼肌麻痹

病例7

病 史

患者，女性，48岁，为进一步诊治收入神经科。两年半前首发行走不稳，下楼时为著。行走不稳持续进展，偶尔伴跌倒。同时其对业余爱好丧失兴趣、离职，言谈及笑容减少。此后不久，她出现了视力问题，看近物以及阅读、看电视尤为困难。她的丈夫诉其不能与他目光直视，而且形容患者总是看起来“恐惧的样子”。

系统回顾有意义的有吞咽困难，液体重于固体；尿频、有时尿失禁，但无大便失禁。

既往史：产伤继发的右上肢无力，左侧角膜移植术后，卵巢破裂及子宫切除术后。 家族史：无神经系统疾病家族史。

个人史：无烟酒嗜好及静脉吸毒史。

过敏史：（-）。

用药史：咪哆吡及普瑞马林。

内科系统体格检查

生命体征：坐位血压104/60mm/Hg，心率88次/分；立位血压100/58 mm/Hg，心率92次/分。常规查体无特殊发现。

神经系统专科检查

智能状态：神志清晰，时间定向力可。简易精神智能状态检查28/30（连续减7失2分）。语言：缓慢、流畅、有重复，理解力及命名正常。唇音、舌音及喉音无困难。

颅神经:眼底检查正常。左侧瞳孔术后状态，无光反射。眼球运动见下图。其余颅神经检查

正常。

运动系统检查：四肢肌张力均增高。

上肢

肌肉 右 左

3/5

3/5

5/5

5/5 下肢

指屈肌 3/5

指伸肌 5/5 3/5 3/5

感觉系统检查：针刺觉、温度觉、震动觉及本体感觉对称无异常。

反射：

反射

肱桡

膝

踝 右 1+ 2+ 2+ 左 2+ 2+ 3+ 2+ 下颌 眉间 吸吮 掌颌 无 无 无 对称存在 二头肌 1+ Hoffman 无

小脑检查：指鼻及跟膝胫试验正常。无辨距不良及蹒跚步态，无震颤。

步态：稳定、缓慢、轻微僵直，摆臂减少。足尖行走正常，足跟和足跟-足尖走直线走路困难。

辅 助 检 查

血常规：正常。血生化：K 3.3 meq/l（参考范围 3.5-5.0 meq/l），余正常。尿常规：正常。凝血时间：正常。甲状腺功能：正常。肝炎筛查：（-）。HIV ：（-）。梅毒血清学：（-）。血清蛋白电泳：正常。血沉：2mm/h （（参考范围：0-15 mm/h）。CPK ：52U/L （参考范围：5-200U/L）。叶酸：4.5ng/ml（参考范围：>1.5ng/ml）。维生素B12：正常。APOE 基因型：E 3/E4。参考范围：人口研究发现三种纯合子型（E 2/E2, E3/E3, E4/E4）和三种杂合子型（E 2/E3, E 2/E4, E3/E4）。E 4等位基因被认为是阿尔茨海默病（A.D. ）的一个危险因素，尤其是晚发家族型中具有E 4/E4基因型的患者90％在80岁前发展为A.D. 。散发型A.D. 患者中64％具有至少一个E 4等位基因。E 4等位基因仅为A.D. 的危险因素，但并不具有诊断性。

脑脊液：

1、脑脊液生化/细胞/VDRL：

CSF-Chem/Cells/VDRL 参考范围

外观

葡萄糖

蛋白

红细胞

白细胞

单核细胞

VDRL 筛查 清亮, 无色 结果 清亮, 无色 40-70 mg/dL 71 10-50 mg/dL 26 /mm3 0-5 /mm3 /mm3 无反应 0 1 1 无反应

2、脑脊液培养：真菌（-），AFB （-），常规（-）。

3、脑脊液抗体/抗原：（-）。

4、脑脊液电泳：脑脊液检查正常，未见寡克隆区带。

常规EEG ：枕部优势节律9 Hz。前部导联可见8-9 Hz 电活动及18-22 Hz 的低电压活动。 过度换气：3分钟过度换气未见明显改变。印象:正常范围EEG 。未见局灶性或单侧性癫痫样放电。

胸片： 正常。

头部MRI ：垂体右侧凸起边缘下可见一小片约6mm 的低信号无增强的区域。提示可能为6mm 左右的微腺瘤。蝶鞍旁及海绵窦未见异常。脑部检查显示脑室、脑沟正常，未见局部病灶。

神经心理评估：患者语言表达能力在平均范围内。目前结果显示轻度认知下降，患者对此未意识到。薄弱点包括语言能力仅为一般水平，信息处理速度缓慢，散文延迟回忆低于平均水平，当加工处理要求提高时对机械语言学习任务检索不良，词语流畅性减慢，以及动机不足。上述发现提示额叶皮质下功能障碍，但由于存在有临床意义的抑郁证据，而抑郁可被器官功能障碍所掩盖，所以以上关系并不确定。建议随访评估认知障碍的进展。

诊 断 和 讨 论

诊断：进行性核上性眼肌麻痹 （Progressive Supranuclear Palsy, PSP）

患者女性，48岁，病史2年，因无力、平衡障碍（主要为姿势性不稳）、构音障碍、视觉异常及不伴慌张步态的缓慢、轻度僵直步态收入神经科诊治。

此患者的眼部症候是其诊断的重要线索。眼底检查显示双眼黄斑、血管及周围完全正常。双眼杯盘比0.2，无视盘水肿或视神经萎缩。各方向眼动检查中，向上为-3，向下为-3.5，水平动眼正常。垂直方向玩偶眼无异常。Bell 现象双侧无异常。总之，其垂直方向凝视麻痹，可被垂直玩偶眼纠正，提示上视的核性及核下性机制无受累，受累部位在核以上。

患者同时有执行功能减退和动作迟缓。她的面部表情少、瞬目减少、语言少、构音困难、吞咽困难。鉴别诊断考虑基底节功能障碍引起的相似临床相，包括：

帕金森氏病－帕金森氏病：以不对称性静止性震颤、动作迟缓和强直伴随姿势不稳定为主要特征。当考虑到这一诊断时，由于存在明显的核上性眼肌麻痹，它的可能性较小。

另一个要考虑的是皮质基底节变性（CBGD ）。其特征为单侧强直、皮质感觉症状、异己肢现象以及偏侧失用如用一只手控制另一只手，之后可出现对侧症状和球部症状。我们的患者与典型的CBGD 临床相不符：没有失用、异己肢现象及皮质受累。

脑炎后震颤麻痹：此诊断通常有发热史、嗜睡、昏迷和神经系统局灶功能缺失。虽然我们的患者有眼肌麻痹，但起病前无发热或感染病史。

多发梗塞帕金森综合征：这种情形以帕金森的进行性要素为特征。虽然举步起始困难，但无慌张步态。坐位时，患者移动下肢可能很容易。病因诊断依据CT 或MRI 显示基底节或脑干多发梗塞。我们的患者MRI 未发现既往梗塞。

必须考虑的还有多系统萎缩，包括橄榄桥小脑萎缩（OPCA ）和Shy －Drager 综合征（SDS ）。OPCA 常为遗传性。可以表现为帕金森症状、共济失调、复视、水平凝视麻痹、眼动迟缓、偶有视神经萎缩。OPCA 对左旋多巴反应不好。比较而言，Shy －Drager 综合征自主神经功能障碍包括直立性低血压和尿便功能障碍。我们的患者无类似症状家族史、水平眼动无异常而且无直立性低血压。

这使我们最终考虑和诊断进行性核上性眼肌麻痹（PSP ）。患者的表现最符合PSP 的临床相。步态异常、姿势性不稳定、吞咽困难、显著的双侧垂直凝视麻痹以及贝尔现象和玩偶眼正常，都支持PSP 的诊断。

已经行EEG 、MRI 、EMG/NCV和腰穿等检查。除了MRI 显示6mm 的垂体微腺瘤外都基本正常。脑干完全正常，无萎缩征象。患者的临床病史、查体和检查结果与PSP 的诊断相符合。

作为治疗，患者继续使用咪哆吡。她将由神经科医师随诊而且可能接受大剂量盐酸苯海索治疗，这取决于她对药物副反应的耐受性。

进行性核上性眼肌麻痹综述

Lori Guyton, M.D.

流行病学

进行性核上性眼肌麻痹是1964年由Richardson ，Steele 和Olszewski 作为一个新的疾病提出的。根据Jackson 等人所述（1983），PSP 是除帕金森氏病以外最常见的引起帕金森症状的变性病。PSP 的发病率约为每10万人1.39，无性别差异，平均发病年龄为60到63岁（标准差6-7岁），平均生存5.9年。

诊断标准

依照国家神经病和卒中协会（1996年7月）所定，PSP 的基本诊断包括：

● 40岁或更晚发病。

● 进行性病程 。

● 双侧核上性眼球运动障碍：向下或/和向上注视迟缓；垂直视动性眼球震颤减弱；垂直

前庭动眼反射失抑制。

● 躯干为主的强直，姿势不稳，频繁跌倒。

● 运动徐缓。

● 除外其它疾病。

其它确认性表现包括对左旋多巴反应差、构音障碍和吞咽困难、睁眼失用、模仿语言和重复语言。PSP 患者通常无小脑症状、多发性神经病、失语、感觉缺失或癫痫发作。 眼部特征

PSP 的特点为核上性眼球运动障碍，尤其是快速眼动、追物动作、前庭动眼反射、垂直及水平运动障碍。

快速眼动障碍

中脑网状结构和脑桥神经元包含产生各种类型快速眼动的爆发神经元。脑桥旁中线网状结构（PPRF ）接受来自对侧额叶负责水平快速眼动的眼区的传入纤维。中间纵束的嘴侧中间核在垂直快速动眼中是必需的。每一次爆发活动中的尖波总数与眼动的幅度成比例。PSP 中神经元缺失造成了各水平的核上性对快速眼动控制减弱，造成长潜伏期快速眼动减慢和幅度减小，先累及垂直眼动然后累及水平眼动。

追物动作

跟踪及流畅的眼球追物动作受颞上回、颞中回的主要视觉皮质支配。联系纤维从颞叶下降至脑桥背外侧核（DLPN ）和小脑蚓部及绒球。DLPN 的严重神经元缺失以及小脑损害，可以造成PSP 中所见的流畅追随眼动障碍。

前庭动眼反射

前庭动眼反射（VOR ）依靠对角加速度敏感的半规管和对直线加速度敏感的球囊和斑块的共同作用，使眼球可以保持在一个稳定的位置。通常头向右缓慢转动引起眼球向左运动。在PSP 中，眼球随头部运动，并不向对侧运动。VOR 异常由周围神经病或脑干功能障碍引起，导致垂直运动异常和VOR 失抑制。

垂直和水平眼动

垂直凝视受MLF 的中间核控制，MLF 的中间部分与上视相关，外侧部分与下视相关。PSP 累及下视功能和最终累及上视功能。双侧MLF 外侧病变使得垂直凝视异常。可能是由于PPRF 的兴奋爆发神经元缺失，出现水平凝视障碍。然而由眼头运动所引起的反射水平运动仍保留，直到前庭联合的神经元丢失。

首先，尤其是向下的垂直方向的眼球追物运动受累，接着，向下的垂直快速眼动消失，但VOR 保留。临床上，随后水平运动受累。即使快速眼动和追物完全受累，前庭补偿仍保留。瞬目减少，而且对亮光的瞬目受到抑制。最终，当动眼神经元受累时眼球的反射性运动消失。 神经病理学

进行性核上性眼肌麻痹的病理学特点为神经纤维混乱和粒状空泡变性。神经纤维退变和神经元缺失以及累及纹状体、豆状核、下丘脑核团、黑质、locus coeruleus 、顶盖、背盖、脑桥基底和某些颅神经核部位的胶质增生。齿状核的病理改变特点为神经元的嗜酸细胞颗粒变性及小脑上脚萎缩，轻度蒲肯野细胞缺失。Tau 阳性星形胶质细胞可帮助确定PSP 的诊断。Lewy 体仅在一例病例中报道。

影像学发现

在CT 上可见中脑AP 径减小和中脑萎缩。伴随四叠体池增宽、中脑导水管扩大、第三四脑室扩张和颞叶萎缩。

神经化学

在PSP 中黑质纹状体通路戏剧性的受累，尾状核和壳核中多巴胺减少。PSP 的多巴胺不足与帕金森不同，这也许是临床表现不同的原因。在PSP 当中壳核和尾状核中的多巴胺不足程度相等。在帕金森氏病中，壳核的多巴胺不足重于尾状核。PSP 中的D1受体无改变，但尾状核和壳核中的D2受体减少。

治疗

进行性核上性眼肌麻痹的治疗为对症和支持性的。强直和行动迟缓可能对左旋多巴有反应，但是对躯干肌张力障碍和眼肌麻痹来说无效。其它药物治疗，例如三环类抗抑郁药、金

刚烷胺及抗胆碱能药物只有极小的作用。目前无有效的药物能减轻所有症状。不过，教育患者及其家人和提供躯体的、职业的及支持性护理是重要的。

（史丽丽 陈晏 ） 参考文献

Litvan, I., Agid, Y., Calne, D., et al. Clinical research criteria for the diagnosis of progressive supranuclear palsy ：report of NINDS workshop. Neurology, 47:1-9, 1996.

Roltach, K., Riley, D., DiScenna, A., Zivotofsky, A., and Leigh, R. Dynamic properties of horizontal and vertical eye movements in parkinsonian syndromes. Ann. Neurol., 39:368-377, 1996.

Daniel, S.E., Bruin, V., and Lees, A. The clinical and pathological spectrum of Steele-Richardson-Olszewski syndrome. Brain, 118:759-770, 1995.

Litvan, I. and Agid, Y. Progressive supranuclear palsy. Oxford University Press, 1992.

Golbe, L., Davis, P., Schoenberg, B., and Duvoisin, R. Prevalence and natural history of progressive

supranuclear palsy. Neurology, 38:1031-1034, 1988.

Duvoisin, R., Golbe, L., and Lepore, F. Progressive supranuclear palsy. Can. J. Neurol. Sci., 14:547-555, 1987.

Schonfield, S., et al. Computed tomographic findings in progressive supranuclear palsy：correlation with clinical grade. Mov. Disord., 2:263-278, 1987.