胰岛素药动学与药效学分析
胰岛素药动学与药效学分析
北京积水潭医院
胰岛素原、胰岛素、C肽
C 31 肽
赖氨酸
1
精氨酸 二肽连接
二肽连接
1 1 A链 B
• • •
21
30
链
86 氨基酸 9000分子量 51氨基酸 5800分子量 唯 降血糖激素 唯一降血糖激素 3020 分子量 只表示B细胞分泌功能
胰岛素原＝胰岛素＋C肽 胰岛素＝A链＋B链 3个SS C肽 31氨基酸
《Joslin 糖尿病学》, 2007；69－70
胰岛素的分布
• 胰岛素以游离单体循环于血液中，其分布容积接近于细胞外液的分布 容积 • 在饥饿情况下，胰腺大约每小时分泌40ug（1U）胰岛素输入门静脉， 门静脉血液中胰岛素浓度达到 门静脉 液中胰岛素浓度达到2‐4ng/ml g/ （50‐100μU/ml / ），外周循环达 到0.5ng/ml（12μU/ml） • 饭后 门静脉血液中胰岛素浓度迅速升高 外周循环中伴以平行而较 饭后，门静脉血液中胰岛素浓度迅速升高，外周循环中伴以平行而较 小的升高 • • 胰岛素治疗的目标就是模拟这个方式 但是要用皮下注射达到这个目标是困难的
胰岛素的半衰期
• 正常人和无并发症糖尿病病人胰岛素血浆半衰期大约是5‐ 6分钟 • 产生抗胰岛素抗体的病人该数值可以增大 • 胰岛素原的半衰期比胰岛素长（约为17分钟），胰岛素原 的作用强度仅为胰岛素的2%，胰岛素原约占免疫反应 胰岛素原约占免疫反应“胰 胰 岛素”的10% • C肽以和胰岛素克分子数相等的量分泌，但其肝脏清除率 低 半衰期长（约30分钟），所以其血浆分子浓度较高 低，半衰期长（约 分钟） 所以其血浆分子浓度较高
胰岛素的消除
• 胰岛素的降解主要在肝、肾和肌肉中 • 经门静脉到达肝脏的胰岛素约50%被破坏，而不进入全身循环 被破坏 而不进入全身循环 • 胰岛素由肾小球滤过并由肾小管再吸收，在该处也降解胰岛素 • 严重肾功能损害影响循环中胰岛素消除速率的程度大于肝脏疾 病 肝脏接近全力降解胰岛素也不能代偿肾脏分解激素的损失 病，肝脏接近全力降解胰岛素也不能代偿肾脏分解激素的损失 • 外周组织如脂肪也能灭活胰岛素，但意义不大
胰岛素的降解
• 肝脏中胰岛素蛋白水解的降解作用，主要在激 素及其受体的内在化以后发生 少部分发生在 素及其受体的内在化以后发生，少部分发生在 细胞表面 • 内在化的主要途径是受体介导的细胞内吞作用， 胰岛素及其受体的复合物被内在化进入称为核 内体的小囊泡中开始代谢 • 有些胰岛素被送到溶酶体降解
胰岛素的降解
• 内在化的胰岛素被细胞代谢的程度随细胞类型的不同而 不同 • 在肝细胞中，内在化胰岛素的50%以上被降解 • 内皮细胞的大部分内在化胰岛素是未受损的释放出来， 这与胰岛素分子由血管内向细胞外间隙的细胞转运有关 • 在骨骼肌与脂肪组织中，其内皮细胞形成紧密接合，便 于胰岛素在其靶组织中传递
1922年 胰岛素首次问世
• 加拿大医生班庭和他的助手贝斯特 • 1923年班庭获诺贝尔奖，至2011年9月，他是最年轻的诺贝尔医学奖得主， 当时他32岁。
1923年礼来推出了世界上第一个动物胰 岛素并进行大规模生产
上市当年即有7500位医师对2万5千例糖尿病患者使用了该药
在随后的50年间，至少挽救了3000万糖尿病患者
根据作用时间分类
速效 胰岛素 预混人胰岛素 预混 胰岛素 预混胰岛素类似物 胰岛素类似物 短效 胰岛素 人胰岛素
长效 胰岛素 长效人胰岛素：鱼精蛋白锌胰岛素(PZI) 长效胰岛素类似物 : Detemir，Glagin
中效 胰岛素 中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)
10
不同胰岛素的时间作用曲线如下图所示
速效胰岛素类似物 常规人胰岛素 NPH胰岛素 诺和平 甘精胰岛素
时间（小时）
11
说明书中关于药物代谢内容
• 诺和灵R注射液、诺和灵N注射液：胰岛素在血液中的半衰期只 有几分钟，所以胰岛素制剂的时‐效特征完全由其吸收特点所决 定 • 优泌林R注射液、优泌林N注射液：胰岛素的药动学不能反映该 激素的代谢作用 • 诺和锐注射液：与可溶性人胰岛素相比，其皮下吸收速度更快。 诺和锐注射液 与可溶性人胰岛素相比 其皮下吸收速度更快 在体外试验中，本品在与胰岛素和胰岛素样生长因子受体的结 合方面与人胰岛素非常相似。与胰岛素受体的解离本品与人胰 岛素是相等的
说明书中关于药物代谢内容
• 优泌乐注射液：按同样的摩尔数比较，赖脯胰岛素与人胰岛素等效， 但它起效快，作用持续时间更短。体外试验中，包括与胰岛素受体部 位的结合以及对生长中的细胞的作用，本品与人胰岛素相似。与胰岛 素受体结合后的解离与人胰岛素相同 • 诺和平注射液：本品皮下注射的终末半衰期是由皮下组织的吸收速率 决定的。体外试验表明，本品与胰岛素和胰岛素样生长因子‐1两种受 体的亲和力小于人胰岛素，对细胞生长的影响也小于人胰岛素 • 甘精胰岛素：当静脉注射时，甘精胰岛素的半衰期和人胰岛素近似。 在胰岛素与其受体结合的动力学方面，甘精胰岛素同人胰岛素极为相 似
静脉给药
• • • 含精蛋白的胰岛素：不能用于静脉输液。 诺和锐注射液：如有必要，本品可由专业医务人员经静脉给药。 优泌乐注射液：必要时，优泌乐还可以静脉内给药，例如用于控制酮 症酸中毒和急性疾病期间的血糖水平，或者用于控制手术中和手术后 的血糖水平。 • • 诺和平注射液 由于可能导致重度低血糖 本品绝不能静脉注射 诺和平注射液：由于可能导致重度低血糖，本品绝不能静脉注射。 甘精胰岛素：切勿静脉注射甘精胰岛素。甘精胰岛素的长效租用与其 皮下组织内注射有关。如将平均皮下注射的药物剂量注入静脉内，可 发生严重低血糖。
胰岛素受体 亲和力
代谢作用 强度
100 82 101 27 60
IGF-I受体 亲和力
100 156 81 16 641
IGF-IR/IR 亲和力 比值
1 1.9 09 0.9 0.9 7.5
促有丝分裂 作用强度
100 66 58 11 783
人胰岛素 赖脯胰岛素 门冬胰岛素 地特胰岛素 甘精胰岛素
100 84 92 18 86
Kurtzhals P International Journal of Obesity 2004; 28 28, Suppl 2 2, S23 S23–S28 S28
的合成过程—— 优泌林的合成过程－重组DNA技术 优泌林的合成过程 重组DNA技术 优泌林 重组DNA技术
获取大肠杆 菌质粒
质粒作为 DNA载体
胰岛素基因 插入质粒
胰岛素基因 重组DNA
重组DNA 随细胞复制
Data on file.
优泌林的合成过程——胰岛素前体分子
结合肽
A链
B链
胰岛素前体分子 平面示意图
胰岛素前体分子 立体示意图
Data on file.
人胰岛素－优泌林分子结构 人胰岛素 优泌林分子结构 优泌林的合成过程 —— 人胰岛素分子结构
人胰岛素分子 A链含 21个氨基酸
B链含 30个氨基酸
胰岛素是由胰腺胰岛内β细胞产生的一种激素，它由51个氨基酸组成，A链 有21个氨基酸，B链有30个氨基酸 ；血糖浓度增高时，就会刺激β细胞分泌胰岛素
Data on file.
可溶性人胰岛素的自我聚合: 单体 ->双 体 -> 六聚体
单体
双体
Data on file.
六聚体
精蛋白生物合成人胰岛素注射液
• 是胰岛素混合到锌和鱼精蛋白磷酸缓冲液复合物中的混 悬剂。 • 因为人胰岛素含酸性氨基酸较多，等电点在4左右，与 碱性蛋白（精蛋白）结合后，等电点升高与体液pH相近， 皮 皮下注射后在注射部位形成沉淀，释放缓慢，作用时间 射后在 射部位 成沉淀 释放缓慢 作用 延长，加入微量锌使其稳定。 • 蛋白质在等电点时带静电荷为0，溶解度最低，最容易 溶解度 低 容易 形成沉淀
赖脯胰岛素分子结构模式图
赖脯胰岛素将人胰岛素B链28、29位的脯氨酸、赖氨酸互换制成
S
A-chain
121S
S
1SB28PROB29LYS30
BchainB-chain
赖脯胰岛素快速解离，起效更快
•赖脯胰岛素形成6聚体的倾向降低，比人胰岛素解离速度更快，吸收入血速度更快
人胰岛素R常规解离
常态六聚体二聚体单体
赖脯胰岛素
常态过渡状态单体快速解离
起效时间
赖脯胰岛素
人胰岛素R15分钟分钟115-60分钟2达峰时间30-70分钟分钟12-4小时2作用持续时间2-5小时小时15-8小时2
DIA-3-20131226-838
门冬胰岛素分子结构模式图
门冬胰岛素是将人胰岛素B链28位的脯氨酸替换为门冬氨酸，注射到皮下后单体聚合成6聚体的倾向降低，能够快速释放入血
B30
A1LiA21B28B1V
B29
B30
A1gygly
Ile
Val
Glu
Gln
CysB28ProLysThrPheGlyArgPheTyrGluA21AspCysTyrAsnGlGluLeuGlnTyrLeuGly
CysThrSerSerCysIle
s-hreonine B30 istilated = detemir
B1PheValAsnGlnHis
Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.LeuCysCysValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisHiSerGly
B29B30Thr
A1glyIlIle
Val
Glu
Gln
CysB28ProThrPheGlyAArgGluPhPheTyrA21AAsnCCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuGlyLysIGF1受体结合IGF-1
CysThrSerSerCysIle
LeuB1PheeValaAsnsGGlnHiss
Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.CysCysValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGly
地特胰岛素的作用机制
中性澄清液
PH=7.4
皮下组织
稀释
6聚体的稳定性
双6聚体的形成
白蛋白的结合
6聚体
10M–32聚体10–5单体10M–8
Capillary membrane
诺和平在血液中
Capillary blood26
血浆白蛋白结合
甘精胰岛素是利用大肠杆菌(K 12 株)通过重组甘精胰岛素是利用大肠杆菌(12株)通过重组DNA技术A技术而生产的一种胰岛素类似物，是特意设计在中性pH液中溶解度低的种人胰岛素类似物。在酸性pH（pH4）的注射解度低的一种人胰岛素类似物。在酸性pH（pH4）的注射液中，甘精胰岛素完全溶解。注入皮下组织后，因酸性溶液被中和而形成的微细沉积物可持续释放少量甘精胰岛素，可得到预计的有长效作用的平稳无峰的血药浓度/时间可得到预计的有长效作用的平稳、无峰的血药浓度/时间特性
由于来得时pH为4，因此其不可与普通胰岛素（pH接近中性）混合
来得时注射后缓慢释放，平稳吸收，作用维持24小时持续释放的机制1
来得时（酸性溶液）
pH4来得时澄清溶液（pH 4.0）Ð
在皮下组织（pH 7.4）形成来得时皮p
微细沉淀注射部位pH7.4微细沉淀
来得时
缓慢释放六聚体二聚体
单体毛细血管Ð微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放
Ð
血液中胰岛素缓慢作用McKeage KGoa KL
门冬胰岛素30
的组成——预混胰岛素类似物
提供基础胰岛素，控制空腹血糖提供餐时胰岛素，控制餐后血糖
胰岛素准备
• 剂量（浓度和体积） • 物理状态 物 状态 (溶液或混悬液)
注射部位的因素
• 注射部位 • 注射深度 • 脂营养不良 • 血流改变：例如：温度，运动，低血 糖 酮症酸中毒 糖，酮症酸中毒
延长作用机制
• 自我聚集 • 沉淀 • 与白蛋白结合
常用胰岛素制剂和作用特点
胰岛素制剂 速效胰岛素类似物（门冬胰岛素） 速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素） 短效胰岛素（RI） 中效胰岛素（NPH） 长效胰岛素（PZI，锌悬浊液） 起效时间 10~15min 10~15min 15～60min 2.5~3h 2.5 3h 3~4h 峰值时间 1~2h 1~1.5h 2~4h 5~7h 5 7h 8~10h 无峰 作用持续时间 4~6h 4~5 5~8h 13~16h 13 16h 长达20h 长达30h
长效胰岛素类似物(甘精胰岛素，地特胰岛 2~3h 素) 预混胰岛素（HI 30R,HI 70/30） 预混胰岛素（HI 50R） 预混胰岛素类似物 ( 预混门冬胰岛素30) 预混胰岛素类似物 (预混赖脯胰岛素25) 0.5h 0.5h 10~20 min 15min
2-12h 2~3h 1-4h 30~70 min
14~24h 10~24h 14~24h 16~24h 32 32
2010年版中国 2 型糖尿病防治指南