急性肺损伤与肺AQP5的相关性研究
急性肺损伤(acute lung injury ,ali )与急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distres syndrome ,ards) 是由严重感染、创伤、休克和误吸等多种原因导致的急性肺部损伤。主要病理生理改变为弥漫性、非均匀性的肺泡、肺泡毛细血管膜损伤,肺泡腔内富含蛋白质的炎性渗出,导致的肺水肿以及肺内微血栓形成,临床表现为呼吸窘迫和顽固低氧血症的综合征。炎性细胞、炎性介质及相联系的细胞信号传导通路,与急性肺损伤密切相关。水通道蛋白(aquaporin ,aqp )是一种只负责转运水,而不允许其他的溶质和分子通过,在肺泡液体的吸收中有重要作用的跨膜蛋白,作为肺泡ⅰ型上皮细胞分化的标志,该通道的功能至少参与水转运,参与腺体分泌,参与气道高反应性等。
水通道蛋白的发现使ali 的 研究 跃入了一个全新的阶段,它的发现使我们能够在分子水平认识ali 发生、 发展 的全过程。但 目前 主要是 应用 转基因小鼠对aqps 进行功能研究,而转基因小鼠可能产生器官功能补偿改变及种系差异。并且对肺水通道的认识基本上是实验性研究,对于肺aqps 在肺内分布、调节、生理和病理状态下的作用都还有待进一步探索。但我们相信随着aqp 的深入研究,逐渐对aqp 在肺生理、病理状态下的作用,aqp 与相关肺部疾病的发病机制取得了进一步认识,可以预测利用aqp 阻滞剂和水通道蛋白基因置换将在急性肺损伤以及肺疾病的 治疗 中发挥重要作用。
现将急性肺损伤和肺aqp5的研究进展阐述如下:
1. 急性肺损伤研究
(1)炎性细胞及炎性介质 炎性细胞主要包括多形核白细胞(pmn)、单核巨噬细胞和血管内皮细胞等,被激活后释放出多种介质,这些炎性介质形成“瀑布”效应参与肺损伤的整个病理过程。形成的炎性介质主要包括:①脂类介质:如花生四烯酸代谢产物(前列腺素、白三烯) 、血小板活化因子(paf);② 活性氧:有超氧离子(o2-)、过氧化氢(h2o2)等;③肽类物质:有pmns /ams 蛋白酶、补体底物、参与凝血与纤溶过程的各种成分、细胞因子等。
在参与ards 发病的众多炎性介质中,最有 影响 的是肿瘤坏死因子(tnf)和白细胞介素(il)。研究表明tnf-a 能诱导内皮细胞活化、白细胞迁移、粒细胞脱颗粒和毛细血管渗漏等。更重要的是tnf-a 还是炎性反应级联中至关重要的始动因子。在致炎的il 中,il-1、il-6和il-8在ards 的发病中起十分重要的作用,分别具有诱导pmn 等炎性细胞趋化、释放炎性介质及致热原作用等。抗炎性ils(如il-4、il-10和il-13) 在机体急性炎性反应中具有正向保护作用,而在ards 时这种保护机制被明显削弱是发病的另一重要因素。
(2)细胞信号转导通路 上述炎性细胞和炎性介质构成了ali /ards 炎性反应和免疫调节“细胞 网络 ”和“细胞因子网络”。其通过不同的信号转导途径,调控着机体的炎性反应。新近研究发现一些细胞信号转导通路与ards 发病密切相关,如toll 样受体(to11 like receptor ,tlrs) 、g 蛋白、肾上腺素受体、核转录因子kb(nf-kb)、各种蛋白激酶家族(mapk等) 、jar 激酶,信号转导、转录激活子(jak/stat) 等,特别是tlrs(尤其是tlr4、tlr2) ,在机体的免疫应答和防御过程中可能起十分重要的作用,但其在ards 发病中的确切机制有待进一步阐明。