化疗的副反应及其防治_吴海静

2005:1106-1147.

(2008-06-10收稿)

文章编号:1005-2216(2008) 09-0667-03

程。这样在第一个周期内没有被杀灭的肿瘤细胞可在第二个, 第三个周期内被杀伤。疗程间隔时间的长短, 应以药物毒性作用基本消失, 机体正常功能基本得到恢复, 而被杀伤的肿瘤细胞尚未得到修复, 这样一个时间为最佳时间。巩固化疗的每一个疗程, 都应应用肿瘤标志物(C A 125、C A 199、甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素等) 、影像学(超声、C T 、MR I 等) 进行疗效评估, 避免盲目使用。

5. 3　多药物联合化疗　不同的肿瘤细胞对同一种药物可有不同的耐药机制, 同一细胞对同一种药物也可产生多种耐药机制。因此, 多种药物联合化疗可以尽可能避免单一药物使用所导致的耐药。但在联合用药时要考虑到不同药物的毒副反应、用药的顺序、用药途径、剂量、疗程长短及间隔等。要注意的是联合用药不是越多越好, 也不是多种药物的堆积, 要注意药物之间的相互影响, 切忌滥用。目前, 我国临床上常使用的卵巢癌一线化疗方案主要有卡铂加环磷酰胺、卡铂加环磷酰胺加阿霉素和泰素或卡铂等; 滋养细胞肿瘤的化疗方案有E M A /EP 或者E M A/CO 等; 宫颈癌的化疗常用的是顺铂和5-F U 联合用药; 子宫内膜癌的化疗常用方案是P A 和P A C 方案。

5. 4　个体化的化疗　规范化、个体化、人性化、高效低毒是妇科恶性肿瘤化疗的发展方向, 减少化疗毒副反应, 保持组织器官的功能, 提高患者的生存质量是妇科恶性肿瘤的治疗趋势。由于可能存在的肿瘤细胞先天性耐药或对化疗药物敏感程度的差异, 或同一细胞对同一种药物也可产生多种耐药机制等因素和目前由于体外抗肿瘤药敏试验技术的提高及体内外药敏结果符合率的增加, 提倡有条件的单位根据药敏试验结果指导化学药物治疗, 使化疗个体化。这样可以减少化疗的盲目性, 提高疗效和避免耐药。对于初次化疗的患者应充分评估其病情、确定临床期别、了解其预后以制定适宜方案。

总之, 化疗耐药是妇科恶性肿瘤化疗失败的最主要因素之一, 尽管目前关于耐药的机制研究有了很大发展, 但是确切的机制尚未明确, 对于耐药的研究与治疗仍在探索之中, 因此从循证医学的角度出发, 给予患者合理、合适的治疗方案对提高患者的生存期及生活质量具有重要意义。参考文献

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化疗的副反应及其防治

吴海静, 张国楠

关键词:化疗; 妇科恶性肿瘤

k e y w o r d s :c h e m o t h e r a p y ; g y n e c o l o g i c m a l i g n a n t t u m o r

中图分类号:R 71　　文献标志码:C

　　化学治疗(化疗) 在妇科恶性肿瘤治疗中的作用与价值日渐重要, 化疗在临床的应用也越来越普遍。但是, 化疗作为一种特殊的治疗手段, 尤如一把双刃剑, 如果不能合理的正确使用, 不但未能起到治疗作用, 反而带来一些严重的副反应, 这在临床工作中时有所见。为此本文就化疗常见副反应的防治进行介绍。1　化疗药物的刺激性副反应

1. 1　化疗药物血管外渗漏　大多数化疗药物在静脉或动脉注射时, 由于各种原因渗漏到注射部位周围的皮下组织, 会引起严重的局部毒性反应。化疗药物渗漏后引起的组织损伤的机制, 可能是通过与正常组织细胞的核酸(D N A ) 结合或不结合等两种方式产生损害。前者的代表药物是阿霉素, 能够迅速引起组织损害, 并可在所浸润组织中长期滞留, 有时可达5个月之久, 产生持续性损害; 后者如长春碱类, 并不与D N A 结合, 也可迅速损害正常组织, 但通过代谢作用、灭活或排泄等方式, 组织的修复机制可以正常进行, 因而恢复较快。

1. 1. 1　基本处理原则　如果药物渗漏出血管外, 或患者出现局部疼痛或烧灼感等可疑渗漏症状时, 应按下述原则进行处理:(1) 立即停止药物注射, 保留注射针头。(2) 回抽残留的药物, 回抽的血及液体量以3～5m L 为宜; 可选择性注入氢化可的松25m g , 然后拔掉针头。(3) 避免局部按压。(4) 在渗漏部位皮下多点注射相应的解毒剂。(5) 抬高患肢。(6) 根据所用的药物, 进行热敷或冷敷, 疼痛剧烈者可用2%普鲁卡因局部封闭。(7) 密切观察及随访。(8) 出现组织坏死或溃疡时, 应考虑手术清除坏死组织。

1. 1. 2　常用药物渗漏后的处理　(1) 蒽环类:最佳方法是冰敷或冷敷。其机制是使局部血管收缩, 减少组织对药物的吸收; 减弱药物对正常组织细胞的破坏能力, 限制损伤范围; 减弱在炎症反应时所释放的白细胞的破坏力和酶反应性。冰

作者单位:1. 泸州医学院附属医院, 四川泸州646000; 2. 四川省肿瘤医院, 四川成都610041

:, :z h a n g g n m l . c o m

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敷时间通常在最初的72h 之内每天冰敷4次, 每次30m i n 。解毒剂可考虑选用二甲亚砜(D M S O ) 局部外用, 但应注意有无毒性加重情况。皮质类固醇激素能加重皮肤的毒性, 不宜使用。(2) 植物碱类:处理原则是稀释药物浓度, 促进组织吸收。可用透明质酸酶或生理盐水1m L , 局部皮下注射。透明质酸酶能够破坏组织中的透明质酸, 使药物易于扩散吸收; 同时局部热敷促进血管扩张, 加速药物的吸收。冷敷和皮质类固醇激素能加重皮肤的毒性, 不宜使用。

1. 2　静脉炎　静脉炎是由化疗药物对血管的直接刺激而引起的无菌性炎症反应, 是静脉注射化疗药物极为常见的副反应。临床分为红热型、栓塞型及坏死型3型。1. 2. 1　预防措施　强调预防胜于治疗。(1) 药物浓度的调整:必须将药物按规定稀释到一定的浓度, 并注意输液速度的调整, 以每分钟不超过50滴为宜; 化疗药物输注结束后, 应再次输注等渗液体50～100m L , 以减轻可能残留药物的刺激作用。(2) 对血管的选择:严格按照血管的选择原则进行操作, 如两侧肢体血管交替注射; 用药时间较长, 可采用锁骨下静脉穿刺法将导管直接插入上腔静脉, 则不会引起静脉炎。(3) 温度调整:给输注静脉局部热敷, 可以缓解血管痉挛, 加快血流速度, 减少液体渗漏的可能性。(4) 避免与氯化钾、红霉素、高剂量维生素C 等血管刺激性药物同时用药。

1. 2. 2　治疗措施　治疗原则为活血化淤, 消炎止痛。可试用以下方法:(1) 喜疗妥(h i r u d o i d ) :涂于患处, 并轻柔按摩, 每天1～2次。(2) 中药治疗。(3) 局部热敷、硫酸镁湿敷、氢化可的松等皮质类固醇激素软膏外敷。2　皮肤副反应

2. 1　过敏反应　最常见表现为一过性红斑和荨麻疹, 可分为局部和全身性两种。一般在用药后数小时内出现, 持续数小时后消失。也可在用药后数天后发生, 表现为迟发性过敏反应症状。常见的可引起皮肤过敏性症状的药物主要有:紫杉醇(t a x o l ) 、博来霉素(B L M ) 、阿霉素(A D M ) 、铂类药物、甲氨喋呤(M T X ) 等。

防治对策:(1) 与其他可能引起红斑和(或) 荨麻疹的因素相鉴别。(2) 一旦出现过敏反应, 则根据过敏反应的类型及程度采取不同的处理措施, 或立即停药。常用抗过敏药物如地塞米松5～10m g 静脉注射; 抗组织胺类药物如苯海拉明50m g , 每天口服2次; 对于严重过敏反应如低血压、支气管痉挛、咽喉痉挛等, 则应静脉缓慢注射肾上腺素1～3m L (浓度1∶10000) 。

2. 2　光敏性增高　更生霉素(K S M ) 、氟尿嘧啶(5-F U ) 、AD M 、M T X 、BL M 、长春新碱(V C R ) 等化疗药物可引起皮肤对阳光的敏感性增高, 稍微接触阳光即可出现急性晒伤和皮肤颜色加深(晒斑) 。防治对策:化疗期间尽量避免阳光照射。3　过敏反应

疗药:(1) 类药物:所致过敏反应大多数为Ⅰ型。通常在静脉注射顺铂(D D P ) 后数秒钟至数分钟发生, 表现为不安、发热、灼热、刺痛、瘙痒、咳喘、呼吸困难、出汗、眼睑肿胀、支气管痉挛、呕吐、红斑、荨麻疹及血压下降等。其发生率

防治对策:首先应详细了解各种化疗药物可能引起的过敏反应, 并给予高度重视, 在用药过程中密切观察。D D P 引起的过敏症状是因产生抗体所致, 所以反复多次应用后会逐渐加重。因此, 一旦出现过敏反应性症状, 应慎重考虑是否应该继续应用。对于紫杉醇类药物, 无论剂量大小、滴注时间长短, 均必须进行抗过敏反应的预处理。具体方法为:(1) 应用紫杉醇类药物前12h 及6h 口服地塞米松20m g 。(2) 应用紫杉醇类药物前30m i n , 苯海拉明50m g 静脉滴注。应用紫杉醇类药物前30m i n , 雷尼替丁50m g , 或西米替丁300m g , 或法莫替丁300m g 静脉滴注。4　恶心呕吐

恶心呕吐是化疗最常见的副反应之一, 是患者主观感觉最难受的症状。

4. 1　化疗药物引起恶心呕吐的类型　(1) 急性恶心呕吐:常发生在化疗后24h 内, 而多数发生在静脉给药后1～2h 内。(2) 迟发性恶心呕吐:发生在化疗24h 后, 甚至持续数日。(3) 预期性恶心呕吐:应用化疗之前发生的恶心呕吐。4. 2　化疗药物根据致吐强弱的分类　(1) 高度致吐药:呕

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吐发生率>90%,如D D P 、CT X (用量≥1500m g /m时) 、放

线菌素D 等。(2) 中度致吐药:呕吐发生率为30%～90%,如奥沙利铂、卡铂、IF O 、CT X (用量

4. 3. 1　高治疗指数止吐药　(1) 5-H T 包括3受体拮抗剂:多拉司琼、格拉斯琼、昂丹司琼和托烷司琼等。各种5-H T 3受体拮抗剂在预防化疗后急性呕吐和迟发性呕吐方面的疗效和安全性相似, 可互相替代。(2) 皮质类固醇激素:包括地塞米松和甲泼尼龙。皮质类固醇激素用于预防化疗所致呕吐时也具有很高的治疗指数, 是最常用的止吐药物之一。单剂应用适用于接受低致吐风险药物化疗者; 与5-H T 3受合对接受

化疗具有独特疗效, 推荐每天单次给药。(3) N K 1受体拮抗剂(阿瑞吡坦) :N K 1受体是速激肽P 物质的结合位点, 位于脑干呕吐中枢和胃肠道。P 物质能诱发呕吐, 而特异性阻断该受体的药物阿瑞吡坦能预防其导致的呕吐。

4. 3. 2　低治疗指数止吐药　包括甲氧氯普胺(胃复安、灭吐灵) 、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯。对接受高致吐风险药物化疗的患者, 这类止吐药不作为首选药物, 它们仅用于无法耐受5-H T K 3受体拮抗剂、N1受体拮抗剂和地塞米松的患者, 或上述药物疗效不佳的患者。

4. 3. 3　止吐辅助药物　包括苯二氮卓类(劳拉西泮和阿普唑仑) 和抗组胺药(苯海拉明) 。劳拉西泮和苯海拉明是有用的止吐辅助药, 但不推荐单独应用。4. 4　防治策略

4. 4. 1　急性呕吐的防治　(1) 高致吐风险的防治:5-H T 3受体拮抗剂(以托烷司琼为例) 5m g 静脉滴注, 第1天。地塞米松第1天口服12m g , 第2、3天各8m g 。阿瑞吡坦第1天口服125m g , 第2、3天各口服80m g 。(2) 中致吐风险的防治:5-H T 以托烷司琼为例) 5m g 静脉滴注, 3受体拮抗剂(第1天。地塞米松口服12m g , 第1天。(3) 低致吐风险的防治:地塞米松口服12m g , 第1天。(4) 极低致吐风险的防治:按需给药。

4. 4. 2　迟发性呕吐的防治　(1) 高致吐风险的防治:推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦二联药物预防迟发性呕吐。(2) 中致吐风险的防治:可单独选用阿瑞吡坦、地塞米松或5-H T 3) 低和极低致吐风险的防治:不推荐常3受体拮抗剂。(规应用药物预防止吐。

4. 4. 3　预期性呕吐的防治　(1) 根据化疗药物选择最有效的止吐药预防急性或迟发性呕吐。止吐方案在化疗一开始就要应用, 而不是在治疗效果不佳后再应用。(2) 包括系统脱敏疗法的行为治疗可有效治疗预期性呕吐。5　造血系统副反应

5. 1　白细胞减少　白细胞减少是化疗常见的副反应之一, 几乎所有的化疗药物均可导致不同程度的白细胞减少, 加之患者的免疫力下降, 很容易引起感染的发生。

防治对策:(1) 口服升白细胞药物, 但升白细胞的速度很慢。(2) 可考虑输注白细胞。(3) 粒细胞集落刺激因子(G -C S F ) 与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(G M -C S F ) :75～300μg , 皮下注射, 每日1～2次。一般在化疗结束后24～72h 开始应用, 避免与化疗同时应用, 否则容易导致严重的血小板减少症。

5. 2　贫血　红细胞减少造成的贫血是肿瘤患者常见的一种现象, 其原因包括宿主、疾病和治疗三方面的因素。贫血不仅给患者带来各种不适症状, 还可因组织脏器的缺血缺氧, 直接导致对化疗的不敏感, 影响疗效。

防治对策:(1) 输血:输血是一种对症治疗, 当血红蛋白降至70～80g /L时, 则有必要输血治疗, 目前多主张输注。(O ) :美瘤学(A S C O ) 与美国血液学会(A S H ) 制定的肿瘤患者贫血的治疗指南推荐, 在H b ≤100g /L时应开始E P O 治疗, 如果患者有贫血症状, 也可在H b 水平更高时(≤120g /L) 考虑开始治疗。当H b 水平从100g /L提高到120g /L时, 可望获得治疗的最大收益。推荐E P O 1万单位, 皮下注射, 1周3次。抗贫血治疗的理想治疗效果是维持H b 水平在120g /L左右。如果治疗4周后无效, 治疗剂量应加倍, 改为2万单位, 皮下注射, 1周3次, 或6万单位, 皮下注射, 1周1次。如果仍无效, 则应中断E P O 治疗。

5. 3　血小板减少　血小板严重减少容易导致出血倾向, 应引起重视。

防治对策:(1) 输注血小板:一般血小板在20×109/L～50×109/L时, 尤其是有出血倾向时, 则应考虑输注血小板。(2) 促血小板生成素(T P O ) :15000U , 皮下注射, 连用14d 或升高后可根据情况停止使用。6　肾脏副反应

具有肾脏毒性的常用化疗药物主要有D D P 、MT X 及异环磷酰胺(I F O ) 等。应用不当患者将出现急性或慢性肾功能不全, 表现为B U N 、Cr 水平上升。甚至危及患者的生命。6. 1　DD P 肾毒性的防治　(1) 补充液体与利尿:这是预防肾毒性最基本、最关键的方法, 一般要求应用D D P 当天及后两天内, 患者的24h 尿量应保持在2500～3000m L 以上。(2) 高渗性生理盐水的应用:高渗性生理盐水除了具有一定的利尿作用外, 高浓度的氯离子能够阻碍D D P 的

-C l 基向O H -基的转变, 从而有效的减少了对肾小管的毒

性作用, 而且不影响D D P 的抗肿瘤效果。一般将D D P 加入3%的生理盐水250m L 中, 静脉滴注。(3) 化学保护剂的应用:为了减少D D P 的肾毒性, 可以应用硫代硫酸钠、氨磷汀等化学保护剂。(4) 由于氨基糖甙类抗生素也具有一定的肾毒性, 故应避免其用于接受过D D P 化疗的患者, 以免加重肾功能损害。

6. 2　IF O 泌尿系毒性的防治　对于I F O 而言, 其主要的副反应是出血性膀胱炎, 进而可能导致肾功能损害, 故主要是防治出血性膀胱炎。(1) 补充液体与利尿:要确保足够的尿量, 一般要求24h 尿量在3000m L 以上。(2) 化学保护剂的应用:美斯纳(m e s a n , 巯乙磺酸钠) 是一种泌尿道保护剂, 能够有效的预防I F O 引起的副反应, 美斯纳在尿液中与I F O 的主要毒性代谢产物丙烯醛结合, 形成无毒性的产物, 由尿中迅速排泄。同时, 美斯纳并不影响I F O 的疗效。其常用方法为:美斯纳的剂量为I F O 单次用量的20%,与I F O 同时和用后第4、8h 共3次应用。(3) 化学保护剂:谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、维生素E 等也可减轻I F O 的副反应。6. 3　MT X 肾毒性的防治　(1) 补充液体与利尿(同前) 。(2) 碱化尿液。(3) 四氢叶酸(L V ) 解救:临床中在M T X 用量达400m g /m2时, 在M T X 用药后24h 开始, 每6h 静脉注射L V 15m g , 连续6次。

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