代谢综合征与脂肪肝_范建高

述评

代谢综合征与脂肪肝

范建高，颜士岩

（上海交通大学医学院附属新华医院消化内科暨脂肪肝诊治中心，上海200092）

两者并存时的临床特征及其发病机制、诊断、治疗等方面的研究众摘要：代谢综合征（MS ）与慢性肝病特别是脂肪肝关系密切，

多但结果仍有争论。介绍了MS 及其相关脂肪肝与酒精性肝病和慢性病毒性肝炎临床研究的最新进展及困境，旨在帮助临床医生提高MS 和脂肪肝的处理能力，更好地为此类患者服务。

关键词：脂肪肝；代谢综合征X ；述评中图分类号：Ｒ575．5

文献标志码：A

文章编号：1001－5256（2016）03－0407－04

Metabolic syndrome and fatty liver

FAN Jiangao ，YAN Shiyan．（Department of Gastroenterology ＆Center of Fatty Liver Disease ，Xinhua Hospital ，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine ，Shanghai 200092，China ）

Abstract ：There is a close relationship of metabolic syndrome （MS ）with chronic liver disease ，especially fatty liver．There have been many

studies on the clinical features ，pathogenesis ，diagnosis ，and treatment of MS with fatty liver ，but controversy still exists．This article re-views the latest progress and difficulties in the clinical studies of MS and related fatty liver ，alcoholic liver disease ，and chronic viral hepati-tis ，so as to help physicians improve the management of MS and fatty liver．

Key words ：fatty liver ；metabolic syndrome X ；editorial

脂肪肝是一种以肝细胞大泡性脂肪变性为病理

特征的异质性疾病，包括酒精性肝病（ALD ）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）及慢性丙型肝炎（CHC ）等特

［1－6］

。21世纪以来全球肥胖、殊类型脂肪肝糖尿病、

代谢综合征（metabolic syndrome ，MS ）及其相关NAFLD 的发病率不断增高，处于经济转型及快速发展中的我国同样面临这些疾病的流行

。NAFLD 现

普通成人已取代乙型肝炎成为我国第一大慢性肝病，

［7－8］

1MS 与NAFLD

MS 是以胰岛素抵抗（insulin resistance ，IＲ）和系

统性炎症反应为病理生理特征的一组疾病的积聚，曾“X 综合征、IＲ综合征、有致命四重奏、肥胖综合征、多

［7－8］

。我元代谢综合征、代谢性炎症综合征”等名称

国MS 的工作定义主要基于国际糖尿病联盟2005年

［2，7－8］

，制订的诊断标准并略加改良具备以下3项或3

项以上条件者为MS ：（1）内脏型肥胖，腰围≥90cm （女性≥80cm ）；（2）高血糖，空腹血糖≥6．1mmol /L和（或）糖负荷2小时血糖≥7．8mmol /L或已确诊为糖尿病；（3）高血压，血压≥130/85mm Hg 和（或）已确认为高血压并治疗者；（4）甘油三酯（TG ）≥1．7mmol /L；（5）高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein －cholesterol ，HDL －C ）＜1．04mmol /L。NAFLD 患病率升高趋势与肥胖及代谢紊乱的流行趋势一致，基线BMI 和血清甘油三酯（TG ）水平及随访变化值与NAFLD 的发病和缓解关系密切。然而，体质量超重和肥胖并不意味着肝脏脂肪肯定增多，反之亦然。我国非肥胖人群（6905例）NAFLD 患病率（7．3%）显著高于欧美人群；对6403例基线无NAFLD 非肥胖人群随访5年，NAFLD 累积发病率达

NAFLD 患病率高达15% 30%以上，其中20%

30%为非酒精性脂肪性肝炎（NASH ）。NAFLD 不但与肝细胞癌（HCC ）、肝衰竭和移植肝NASH 复发密切相关，而且显著增加代谢和心血管相关并发症的发病。此外，率愈来愈多的ALD 、慢性乙型肝炎

9］

（CHB ）、CHC 患者并存肥胖和MS ［2，。正确评估MS 在脂肪肝发生发展中的作用并重视肝外并发症的防治，可有望提高脂肪肝患者生活质量并改善远期预后。

［1－4］

doi ：10．3969/j．issn．1001－5256．2016．03．001

收稿日期：2016－02－03；修回日期：2016－02－03。作者简介：范建高（1966－），男，主任医师，教授，博士生导师，主要

从事脂肪肝肝纤维化的研究。

8．9%，BMI 、TG 、年龄、性别、腰围、尿酸等可预测非肥

［10］

胖人群NAFLD 发病风险。MS 的其他组分黑棘皮

多囊卵囊综合征、睡眠呼吸暂停综合症、高尿酸血症、

有限。对于NASH 特别是合并进展期肝纤维化患者

通常还需要联合使用抗炎保肝药物。2

MS 与ALD

少量饮酒也会大大增加多种癌症的风险，但是饮酒对于代谢紊乱和脂肪肝发病的影响却是一把双刃［6，13－14］

。有饮酒史的成人MS 患病率并不高于从不剑饮酒者

［13－14］

征、血管内皮功能障碍等亦是NAFLD 的危险因

［2，7－8］

。素

MS 的诸多组分之间相互影响，共同促进2型糖

尿病和心血管疾病的发病。腹型肥胖与NAFLD 的关联显著高于“梨型”肥胖和BMI 所反映的总体肥胖，NAFLD 对代谢紊乱发病的影响重于肥胖症，高达30%BMI 正常的NAFLD 患者合并MS ，且NAFLD 与体质量超重和腹型肥胖可以协同增加MS 和糖尿病的发病率

。“代谢性NAFLD ”与MS 享有许多共

同的病理生理机制，两者都是糖尿病和心血管疾病的

［2－4，7－9］

。一方面，少量或适量饮酒有可能提高

胰岛素敏感性和HDL －C 水平，减少脂肪肝和动脉硬

化的发病率；另一方面，过量饮酒能增加血液TG 、尿酸和动脉血压水平，并损伤肝脏和胰腺B 细胞，导致

2016年英国饮酒指南不再认脂肪肝和糖尿病。为此，为饮酒可能有益健康。

我国居民在饮酒的同时喜欢高脂肪和高热量膳

食，长期过量饮酒者肥胖和MS 并不少见。肥胖和MS 不但与酒精有协同伤肝作用，导致重症肝炎、肝硬化

［6］

和HCC 高发，动脉硬化及而且增加饮酒者糖尿病、

［13－15］

。为此需要客观评估嗜酒心血管疾病的患病率

临床上IＲ与过量饮酒共同导致的脂者的营养状态，

肪性肝病比单纯的ALD 可能更多见。并存营养不良

独立危险因素。然而，并非所有NAFLD 都与MS 和心血管疾病关系密切，与含patatin 样磷脂酶域3（patatin －like phospholipase domain containing 3，PNPLA3）I148M 多态性相关的脂肪肝患者通常并不伴有糖脂代谢紊［3－4］

。乱

NAFLD 是MS 累及肝脏的病理表现，IＲ促进单纯性脂肪肝（simple fatty liver ，SFL ）向NASH 和肝纤维化进展，而MS 的存在提示NAFLD 患者更有可能是NASH 。无创诊断NAFLD 患者肝纤维化的众多模型包含肥胖、高血压、高甘油三酯血症、糖尿病等代谢参NAFLD 患者并存的代谢紊乱的组分越多其并发数，

NASH 和肝硬化的可能性越大，但是低体质量成人体质量和腰围增长过快亦可通过IＲ诱发NASH 和肝纤

［2－5］

。NAFLD 患者预期寿命缩短，维化心血管疾病和MS 相关癌症是导致患者死亡的两大原因，在NASH

患者肝病死亡排名第三，而SFL 患者肝病死亡相对少见。高达50%的NASH 相关HCC 发生在没有肝硬化

［2－5］

。的基础上，此类患者通常合并MS 和2型糖尿病为此，疑似NAFLD 的患者需要仔细评估IＲ和糖脂代

NASH 患者则还需警惕肝病谢状况及其相关并发症，

残疾和死亡。合并重度肥胖和MS 的NAFLD 患者在

各种肝脏外科手术前，需要全面评估心血管风险和脂肪肝的严重程度，以采取相关措施减少手术并发症和

［11－12］

。针对肥胖的强化生活方式干预、病死率应用抗血小板聚集、降低血压、调整血脂以及改善IＲ的药

［3－5］

。物是防治MS 和NAFLD 及其并发症的重要措施阿斯匹林、二甲双胍、他汀等药物可能有预防HCC 发

生及复发的功效，然而这些药物对NASH 的治疗效果

的重症酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者需要加强营

［6］

养，甚至推荐肠内营养支持治疗，并存肥胖和MS 的嗜酒者则需同时进行戒酒和减肥治疗。3MS 与慢性肝炎

除了酒精性和非酒精性脂肪肝以外，营养不良、某些药物和毒物以及HCV 感染等许多因素都可以导致脂肪肝。HCV 感染相关代谢异常综合征是CHC 患者的临床特征，表现为IＲ、糖调节受损、脂肪肝伴低胆。感染HCV 基因3型的CHC 患者脂肪肝患病率高达78%，因为HCV 本身和宿主因素都固醇血症

可导致IＲ和肝脂肪变性；HCV 相关脂肪肝的存在并

“干扰素联合利巴韦林”不影响治疗的病毒学应答率，并且代谢异常和脂肪肝可随HCV 的根治而缓解，除非同时合并肥胖症。其他基因类型的HCV 感染本身通常并不诱发脂肪肝，并存的代谢紊乱和脂肪肝主要

IＲ和脂肪肝可以影与宿主因素有关，而并存的肥胖、响这些CHC 患者抗病毒治疗的效果，并且即使成功

获得病毒学应答也难以逆转脂肪肝，代谢性和心血管

［16－17］

。为此，并发症亦不会因为CHC 的治愈而减少

需重视CHC 患者肥胖和IＲ的防治。适当减重以及

［16－17］

使用二甲双胍和他汀等药物不但可以改善IＲ和代谢

紊乱，防治动脉粥样硬化，而且有可能提高抗病毒治

疗应答率并减少HCC 发病率，从而兼顾减少CHC 患

者肝病和心血管疾病病死率。

HBsAg 携带者和CHB 患者不是MS 与CHC 不同，

HBV 感染本身甚至是高甘油三和脂肪肝的高危人群，

［18－21］

。CHB 患者肝细胞酯血症和脂肪肝的保护因素

脂肪变性与宿主代谢紊乱、亚临床甲状腺功能减退、

PNPLA3多态性改变等有关而与病毒学因素无［18－23］

。随着肥胖和MS 的流行，2002年－2011年关

CHB 患者肝活组织检查显示脂肪肝的患病率从8. 2%增长至31．8%［24］。肥胖和脂肪肝的存在可能会影响干扰素和（或）核苷酸类药物抗病毒治疗应答

率，基线MS 和2型糖尿病是CHB 患者抗病毒治疗血清HBeAg 延迟阴转的独立预测因素，但亦有研［25－29］究报道中重度肥胖性脂肪肝对HBV 的病毒学复制有抑制作用，可使血清HBsAg 提前5年阴转。然而，并存脂肪肝的CHB 患者即使抗病毒治疗达到病毒学应答或者随访中HBsAg 阴转，肝酶持续异常和进

［18，29］

。脂肪肝是血展为肝硬化的概率仍高于对照组

清HBV 低滴度的HBsAg 携带者或有病毒学应答的

CHB 患者肝酶持续异常的常见原因，MS 和酒肥胖症、

［1－2］

。大精滥用是这些患者脂肪肝的重要危险因素

［30－33］

MS 和酒精滥用是量研究糖尿病、证实，肥胖、

CHC 和CHB 患者失代偿期肝硬化、HCC 和胆管细胞

性肝癌的独立危险因素。

总之，肥胖和MS 与各种类型的脂肪肝都存在内在联系。并存MS 的脂肪肝患者不但肝损伤重、肝硬化和肝癌发病率高，而且糖尿病、动脉硬化性心脑肾疾病高发，结果导致肝病和心血管疾病相关病死率都

［4－6］

。为此，显著增加需重视MS 患者脂肪性肝损伤

的防治，强化脂肪肝患者体质量管理和代谢紊乱的控

制，并定期监测脂肪肝患者肝脏、糖尿病和动脉硬化相关并发症，及时采取相关措施有效干预，从而提高患者的预后

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引证本文：FAN JG ，YAN SY．Metabolic syndrome and fatty liver ［J ］．J Clin Hepatol ，2016，32（3）：407－410．（in Chinese ）

．临床肝胆病杂志，范建高，颜士岩．代谢综合征与脂肪肝［J ］

2016，32（3）：407－410．

（本文编辑：林姣）

·国外期刊精品文章简介·

干扰素诱导的TＲIM22通过泛素化降解NS5A 来抑制HCV

【据《Cell Mol Immunol 》2016年1月报道】题：干扰素诱导的TＲIM22通过泛素化降解NS5A 来抑制HCV （作

者Yang C 等）

TＲIM22是一种三模序蛋白，HCV 感染的患者经过IFN α治疗之后，在外周血单个核细胞中可以观察到TＲIM22的上调。但是这个表达水平的上调究竟有什么生理学意义目前尚不清楚。来自上海生物科学研究所的Yang C 等阐述了TＲIM22通过降解NS5A 而产生抗HCV 的作用。NS5A 是HCV 一个重要的非结构蛋白，之前的研究提示它对HCV 的复制以及HCV 对干扰素的耐受起着至关重要的作用。在HCV 患者接受干扰素治疗第一

TＲIM22的上调表达和HCV 的病毒滴度下降是相关的。而且体外实验显示，个24h 后，肝细胞系Huh7在IFN α

siＲNA介导的或HCV JFH －1病毒处理之后也可以上调TＲIM22表达。TＲIM22过表达抑制HCV 的复制，

TＲIM22降低IFN α诱导的抗HCV 功能。然后发现TＲIM22和HCV 的NS5A 有相互作用。接下来进一步确认了TＲIM22的抗病毒作用是通过泛素化降解HCV NS5A 来实现的，而且这个降解具有剂量依赖效应。

研究认为，由干扰素上调的TＲIM22的抗病毒机制是通过泛素化降解NS5A 实现的。

（吉林大学第一医院肝病科杨晨王崇报道）