黄芩药理作用的研究
黄芩药理作用的研究
(南京中医药大学药学院)
摘要 黄芩的有效成分主要是黄酮类化合物,这些成分具有解热、抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、清除自由基、免疫调节以及对缺血性再灌注损伤等药理作用。 关键词:黄芩;药理作用;作用机制研究
Pharmacological advances in study on Scutellaria
(College of Pharmacy,Nanjing University of Chinese Medicine)
Abstract:The mainly active ingredient of Scutellaria are flavonoids.These ingredients have antipyretic,antiinflammatory,antibacterial,antiviral,antitumor,scavenging free radicals,immune regulation and ischemic reperfusion injury and other pharmacological effects.
Key word:Scutellaria;Pharmacological effects;Mechanism of action
黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)为唇形科多年生草本植物。其主根肥厚,断面黄绿色。茎基部多分枝。叶披针形至条状披针形,下面具多数下陷的腺点。总状花序顶生;二强雄蕊。小坚果卵球形。分布于我国北方地区。生长在向阳山坡、草原。其干燥根(药材名:黄芩)为清热燥湿药,性寒、味苦,归肺、脾、肝、胆、大肠、小肠经,能清热燥湿,泻火解毒,安胎。临床上广泛用于肺热、肠炎痢疾、黄疸及化脓性感染等症。
一.主要成分
经研究证实,黄芩有效成分主要是黄酮类化合物,包括黄芩苷元( baicalein) 、黄芩苷( baicalin) 、千层纸素( oroxylin - A) 、千层纸素
A - 7 - O - 葡萄糖醛酸苷( oroxylin - A - 7 - O - glucu-ronide) 、白杨黄素( chrysin) 、汉黄芩素( wogonin) 、汉黄芩苷 ( wogono - side) 、黄芩新素 Ⅰ、Ⅱ ( skullcapfla-vone) 、二氢黄芩苷( dihydroba - icalin) 等。现代科学研究证实,黄芩具有多种药理作用,主要作用为抗菌、抗病毒、抗氧化、抗炎及抗肿瘤、阻止钙离子通道,并对免疫、心脑血管等系统有保护作用。近年来,对黄芩水煎液和总提物的药理作用研究亦取得了较大进展[1]。
二.药理作用
1 抗菌 抗病毒作用
黄芩具有广谱的抗菌、抗病毒作用。刘云波[ 2 ]通过体外抑菌实验,采用K - B纸片扩散法测量抑菌环直径结果表明: 100%黄芩浸出液滤纸片对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、绿脓杆菌、乙型链球菌均有抑制作用。熊英等[ 3 ]运用同位素参入技术测定不同浓度的黄芩苷[3H ] - TdR、[3H ] - UdR和[3H ] -亮氨酸3种同位素前体参入白念珠菌的抑制率,结果:黄芩苷 (纯度 ≥98% )对3种亮氨酸参入白念珠菌有明显的抑制作用,且以对[3H ]UdR的参入抑制率最高。国内学者在探讨多种中药对产 β-内酰胺酶大肠埃希菌的敏感性研究中,认为黄
芩抑菌效果最好[ 4 ,5 ]。黄芩对多种病毒有抑制作用。Tang ZM等[ 6 ]将感染了丙型肝炎病毒 (HCV )的人胎肝细胞植入鼠脾中培养,采用定量RT - PCR技术检测治疗前后小鼠HCV - RNA的血清含量。实验证实,黄芩虽无直接清除HCV的作用,但是能够明显的抑制HCV - RNA的复制。张凤英等[ 7 ]通过体外细胞培养方法对黄芩茎叶提取物体外抗柯萨奇病毒(CVB3)作用研究发现,黄芩茎叶提取物具有一定的直接抗CVB3作用,还能增强Hela细胞抗CVB3的攻击,对已感染或未感染的Hela细胞具有保护作用。张奉学等[ 8 ]通过四甲基偶氮唑盐 (M TT)法,采用EL ISA法检测分析黄芩苷对2.2.15细胞分泌HB sAg、HBeAg的抑制作用,结果显示,黄芩苷在2.2.15细胞上半数毒性浓度大于15mg /mL ,在该浓度下对HB sAg、HBeAg的抑制率分别达100%和88%以上,且对2.2.15细胞的破坏率较低。张道广等[ 9 ]考察黄芩多糖对猪生殖和呼吸系统综合征病毒在传代细MARC2145细胞中增殖的影响,证明随着黄芪多糖浓度的提高蚀斑形成数减少,感染病毒细胞的死亡率降低,荧光分析阳性率下降,聚合酶链式反应产物条带减弱甚至消失。
近年来,有文献报导黄芩苷在低于细胞毒浓度时可以抑制 T 细胞和HIV - 1 型 Env 蛋白,在 HIV - 1 被吸附之处,可以阻止其复制,其作用机制和主要环节在于干扰 HIV - 1攻击靶细胞。Wang Q 等[10]在对比黄芩苷与黄芩苷 -锌复合物( BA - Zn) 的抗 HIV - 1 活性试验时发现,BA - Zn 较黄芩苷具有较低的细胞毒性和较高的抗HIV - 1 活性。孙氏等[11,12]报道,黄芩素具有一定的抗HIV 活性,可通过 Mannich 反应在黄芩素 8 位引入甲胺类取代基或用苄基取代 6 位羟基获得一系列具有较强的抑制蛋白激酶 C( PKC) 和抑制 HIV 活性的衍生物。张氏等[13]报道,黄芩茎叶提取物具有直接抗柯萨奇病毒( CVB3) 作用,能增强 Hela 细胞抗 CVB3 的攻击,干扰猪生殖和呼吸系统综合征病毒( PRRSV) 在Marc145 细胞中增殖。
2 抗炎作用
从对黄芩抗炎作用的研究报道发现,大多研究者对黄芩中提取的有效单体黄芩苷进行了研究,具有涉及范围广、多角度的特点,分别从抗炎机理、体内动力学参数[14]、不同感染模型中化学物质测定、不同菌群等方面揭示了众多作用环节。用高效液相色谱法( HPLC) 、放射免疫分析法( RIA) 和荧光分光光度法测定黄芩苷对大鼠腹腔白细胞内白三烯( LTs) 、环磷酸腺苷( cAMP) 和细胞内游离钙水平的影响,显示出黄芩苷可显著抑制细胞内白三烯 B4、白三烯 C4 的生物合成,还可显著抑制人工三肽( fMLP) 激发的白细胞内Ca2 +升高,并促进细胞内 cAMP 水平提高,表明黄芩苷可显著影响白细胞的多种功能,并揭示了其抗炎作用机理[15]。在大鼠脑水肿形成前后检测了脑组织谷氨酸( Glu) 与 γ - 氨基丁酸( GABA) 、核因子 - κB( NF -κB) 与靶基因 DNA 的结合活性,并检测 IκBα 表达及黄芩苷的影响,显示黄芩苷对感染性大鼠脑水肿有保护作用
[16]。用一定浓度的黄芩苷溶液对眼科常见 11种病原菌的体外抑菌实验表明,黄芩苷对临床眼科常见的多种细菌均有不同程度的抑菌作用[17]。刘金霞等[ 18 ]采用大鼠足趾肿模型和小鼠腹膜炎模型研究黄芩茎叶总黄酮的抗炎作用,结果表明黄芩茎叶总黄酮能够通过抑制可诱导的一氧化氮合酶,减少毛细血管内皮细胞释放一氧化氮,调节花生四烯酸的代谢,抑制前列腺素E2和白三烯的合成,其中以黄芩素和黄芩苷作用最强,且存在量效关系。明彩荣等[ 19 ]采用微分干涉技术,光镜下观察致敏肥大细胞脱颗粒的全过程,结果黄芩苷组对肥大细胞的细胞膜有保护作用,增加膜的稳定性,明显的阻止和延缓这种脱颗粒过程。
3 抗肿瘤作用
黄芩除上述作用外还具有抗肿瘤作用,国内外有学者研究证明黄芩黄酮类成分可以通过影响环氧化酶(COX)和脂氧化酶(LOX)途径调节氨基酸代谢而发挥抗肿瘤作用。 Zhang 等[20](HNSCC),提示黄芩提取物的抗肿瘤活性是通过降低 COX-2 的表达,抑制 PGE2 的产生,阻断 PGs 对肿瘤细胞的促进作用而实现的。 研究证实 12-LOX 的代谢产物12-HETE 血小板型有促进有丝分裂, 刺激细胞增殖,并促进肿瘤新血管的生成;单体黄芩素、黄芩苷通过抑制 12-LOX 代谢达抗肿瘤细胞增殖,诱导细胞凋亡,表现出抗肿瘤活性。Motoo Y[21]通过对离体细胞培养实验研究,认为黄芩苷诱导肿瘤细胞发生凋亡的机制与有效抑制DNA复制的拓扑异构酶- 2活性有关,但拓扑异构酶- 2活性抑制尚不足以完整解释其诱导细胞凋亡的机制。对离体培养的雄性激素依赖和非雄性激素依赖的前列腺癌细胞株LNCap、Du- 145研究后认为,黄芩苷不仅能调节细胞周期,而且能够通过上调促进凋亡基因p53、Bax,下调凋亡抑制基因bcl -2、bcl - 6的表达,同时抑制肿瘤细胞的增殖而表现为抑制肿瘤的生长。侯华新等以M TT法测定黄芩黄酮A的细胞毒作用及与多种抗癌药物合用后对肝癌细胞BEL - 7402的生长抑制作用,以软琼脂集落形成实验观察药物的诱导分化作用, PCR - EL ISA法测定细胞的端粒酶活性。结果黄芩黄酮A能抑制肝癌细胞BEL - 7402的增殖,黄芩黄酮A与顺铂、阿霉素、氟尿嘧啶合用具有相加或协同作用,且具有诱导分化作用,可降低端粒酶活性的表达。孙吉平等[23]探索黄芩苷对大鼠胰岛细胞瘤细胞的影响及作用的分子机制研究发现黄芩苷能诱导细胞凋亡,其作用可能与caspase - 3活化有关;黄芩苷还能以剂量依赖性方式和时间依赖性方式抑制胰岛细胞瘤细胞增殖,黄芩苷诱导细胞周期蛋白基因转录和表达下调可能在其中起着重要作用。Shinichi等[24]研究表明黄芩及其化合物黄芩素、黄芩苷及汉黄芩苷可抑制膀胱癌细胞的增殖,且存在量效依赖关系,黄芩素表现出最大的抗增殖活性。黎丹戎等
[25][22]应用M TT法、荧光显微镜及琼脂糖凝胶电泳等方法检测汉黄芩素对1620
Hyung - M in Kim等人[26]4 免疫调节 将黄芩苷单体及黄芩苷与 γ-干扰素共同存在的
重组体,无菌条件下分别作用于体外培养大鼠腹腔巨噬细胞。结果:黄芩苷本身不能刺激NO产生,只有与γ-干扰素共同存在的条件下才能诱导产生NO ,发挥巨噬细胞的吞噬功能,而且推断黄芩苷与IFN -γ的协同作用可能主要依赖黄芩苷产生的肿瘤坏死因子。王新慧[27]观察黄芩苷对小鼠红细胞- C3b受体花环实验,证实黄芩苷对小鼠红细胞- C3b受体花环形成的促进作用是该药对红细胞膜上的相应位点的直接作用,可能是通过直接影响红细胞膜上的CR1受体结构改变所引起。蔡仙德等[28]通过黄芩苷对小鼠细胞免疫功能实验中发现低剂量黄芩苷可明显促进ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖反应,高剂量则显著抑制。低剂量黄芩苷对LPS诱导淋巴细胞增殖反应有促进,但无统计学意义;高剂量黄芩苷可显著抑制淋巴细胞增殖。黄芩苷可明显提高小鼠脾脏单个核细胞中CAM P含量,对CGM P无影响。又在黄芩苷对小鼠体液免疫的调节实验中,用分光光度法对血清溶血素抗体、血清溶血素抗体、血凝素抗体经行检测。发现黄芩苷可以明显提高小鼠血清IgM和B细胞分泌IgM的水平,对血清IgM含量的影响呈浓度依赖性,并可显著增加血清IgG的含量,体内用药还可增强机体的体液免疫功能。
马氏[29]等试验了不同黄芩成分对孕鼠免疫功能的影响,黄芩成分对母体免疫功能有一定调节作用,其中黄芩苷可降低 Thl 型细胞因子含量,提高孕酮的含量,具有一定的保胎作用。
朱氏等观察 SBM 体外对淋巴细胞增殖、IL - 1 合成的影响; 观察给药后对佐剂性关节炎大鼠原发性及继发性病变、免疫功能及对甲醛诱导足肿胀、醋酸诱导腹腔渗出的影响,结果表明,SBM 可通过抑制免疫细胞的功能及促炎因子的产生发挥抗炎作用[30]。
5 抗氧化、清除自由基作用
黄芩成分具有抗氧化作用。如黄芩素可预防氢过氧化物酶、超氧化物阴离子等氧自由基引起的成纤维细胞的损伤,通过形成铁螯合物抑制大鼠脑皮质线粒体脂质过氧化,使细胞免受 H2O2诱导的损伤。黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、汉黄芩苷 4 种黄酮成分,都能抑制不同体系诱导的线粒体氧化损伤,其中黄芩素在各项测定中效果最好[31]。刘氏的试验也表明[32],黄芩素和黄芩苷具有很强的清除氧自由基的作用。当黄芩苷与细胞共同培养时,黄芩苷不能减轻 H2O2引起的DNA 的损伤,但能加速损伤的修复[33]。
刘氏等[34]分析了 4 种黄芩黄酮成分清除二苯基苦味肼( DPPH) 自由基活性作用的强弱。结果,黄芩苷的作用最强,汉黄芩苷和汉黄芩素未见活性,虽然黄芩素也有清除 DPPH 自由基的活性,但其含量与黄芩苷相比几乎可以忽略,认为黄芩清除自由基活性与黄芩苷的含量直接相关,因此建议将测定清除 DPPH 自由基活性作为控制黄芩品质的手段之一。通过电子自旋共振( ESR) 法和自旋捕获技术研究表明,黄芩素和黄芩苷对羟自由基、超氧阴离子自由基、烷过氧自由基
及 DPPH 自由基有较强的清除作用,而汉黄芩素和汉黄芩苷在测定浓度范围内对上述自由基作用较弱或无明显的清除作用。其原因是黄芩素和黄芩苷结构中含有邻二酚结构[35]。
谭廷华等[36]在体外细胞培养实验中,用荧光法对比黄芩苷与自由基特异性清除剂甘露醇对Fenton (H2O2+ Fe2 +)反应生成的- OH自由基清除率,结果显示黄芩苷对于- OH清除率高于甘露醇。
Shieh等[37]通过研究从黄芩分离的3种物质:黄芩黄素、黄芩苷、汉黄芩黄素对黄嘌呤氧化酶的抑制能力和对细胞色素C的降低能力,来评价其抗氧化能力,且用电子自旋共振的方法评价其直接清除自由基的能力结果表明它们对黄嘌呤氧化酶的抑制能力是:黄芩黄素>汉黄芩黄素>黄芩苷;对细胞色素C的作用是:汉黄芩黄素>黄芩苷>黄芩黄素;黄芩黄素和黄芩苷都表现出很强的清除O2的活性。黄芩苷的抗氧化作用主要是由于其清除O2,而黄芩黄素是一种良好的黄嘌呤氧化酶抑制剂。
6对中枢神经系统的作用
陈忻等[38,39]在鱼藤酮帕金森病大鼠模型上,观察到黄芩苷能阻止鱼藤酮导致的纹状体DA含量的降低,使纹状体多巴胺保持正常水平,说明黄芩苷对鱼藤酮致PD大鼠黑质纹状体多巴胺能神经有保护作用;在MPTP小鼠帕金森病模型上,发现黄芩苷可以防止由MPTP引起的小鼠黑质多巴胺能神经细胞的丢失以及纹状体DA含量的降低,并显著升高小鼠脑内GSH水平,认为黄芩苷预防给药对MPTP致帕金森小鼠有保护作用。刘平等[40]通过对实验性脑出血大鼠脑损伤模型的研究发现,黄芩苷可以使大鼠脑内NO和NOS含量显著降低,表明黄芩苷具有抑制NOS活性,进而降低NO活性,减轻其高浓度引起的神经细胞毒性,对神经细胞起到保护作用。张仁良等[41]观察了黄芩苷对大鼠脑缺血-再灌注损伤时花生四烯酸代谢的影响,结果表明黄芩苷抑制脑缺血-再灌注损伤时细胞内钙超载引起的5 - LOX转位表达,从而减少cys - LT的合成,减轻血脑屏障的破坏。有研究[42]显示黄芩苷能降低MCAO模型大鼠的神经功能缺损评分,升高缺血侧脑组织中SOD、GSH -Px、CAT的含量,降低MDA的含量,说明其对局灶性脑缺血大鼠的神经功能具有保护作用,其作用机制可能与其减少氧化损伤有关。刘萍等[43,44]的研究表明黄芩苷对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤具有明显保护作用,其作用机制可能与黄芩苷降低神经细胞内Ca2 +含量,抑制caspase - 3表达,促进HSP70表达,从而发挥抗凋亡作用。熊娟等[45]研究发现黄芩苷能显著降低缺血再灌注后脑梗塞体积,改善神经功能状态,降低脑组织MDA、NO含量、血脑屏障通透性和脑水肿程度,升高SOD活性并降低MPO活性,显示对大鼠脑缺血再灌注损伤具有明显的保护作用,其机理与其清除氧自由基、抗炎和减轻脑水肿有关。
除大量体内实验外,体外细胞培养也同样证明黄芩有神经保护作用。朱陵群
等[46]用缺氧-复氧结合缺糖-复糖的方法攻击SH -SY5Y神经细胞,模拟人体神经细胞的缺血-再灌注损伤,观察黄芩苷对此损伤的治疗作用,结果显示黄芩苷可以显著减轻由损伤造成的SH - SY5Y细胞线粒体的活性下降和凋亡率明显上升现象,从而对缺氧、缺糖-再灌注损伤的神经细胞起到保护作用。
神经前体细胞 (NPC)具有在成体中枢神经系统中分化为神经元的能力,在很多实验性大脑损伤模型中,均可出现NPC的增生和迁移,但依靠自身代偿机制到达损伤部位的内源性NPC数量不足以满足损伤修复的需要。石田寅夫[47]等用W istar大鼠双侧大脑皮质为标本,培养星形胶质细胞,采用聚合酶链式反应方法检测趋化因子mRNA的表达,结果显示黄芩苷处理的缺氧星形胶质细胞能促进NPC的迁移,说明其具有促进神经分化的潜在能力。此外,还有研究发现高剂量黄芩苷可以明显促进神经干细胞向神经元分化,同时抑制其向星形胶质细胞分化[48]。这些结果令人鼓舞,预示着其促进神经再生方面的研究价值。
7 保肝作用
陈忻等[49]观察发现黄芩苷能显著减轻BCG和LPS所造成的免疫性肝损伤小鼠ALT、AST的升高,减轻肝细胞坏死,促进枯否氏细胞以及肝细胞的增生;能显著减轻乙酰氨基酚致肝损伤引起的谷胱甘肽降低和肝脂质过氧化的损伤,认为抗氧化可能是其保肝降酶作用的重要机理之一。李海燕等[50]研究发现黄芩苷可明显降低扑热息痛所致肝损伤小鼠血清中丙二醛 (MDA )含量,提高超氧化物歧化酶 (SOD )和还原性谷胱甘肽 (SGH )活性,并对肝损伤有明显的保护作用。Sang - Won Parkl等[51]的研究显示黄芩苷对四氯化碳诱发的急性肝损伤小鼠有保护作用,其机理可能与诱导血红素氧合酶- 1的表达以及抑制促炎症介质有关。
8 对细菌内毒素的抑制作用
细菌内毒素(ET)所致的内皮细胞损伤10多种感染性疾病共同发病因素之
一。王毅[52]选用了黄芩苷和小牛肺动脉内皮细胞进行研究,结果表明黄芩苷虽不能清除所致的内皮细胞脱落现象的发生,但能在大程度上保护内皮细胞间的细胞连接,减轻所致的胞浆疏松,线粒体肿胀和内质网扩张。
9 对缺血再灌注损伤的保护作用
缺血再灌注损伤( ischemia - reperfusion injury) 发病机制中,自由基的作用和细胞内钙超载是其发病的两个重要环节。再灌注损伤后机体通过多种途径产生的自由基对细胞的各种成分( 膜磷脂、蛋白、核酸) 造成损伤。通过结扎大鼠左冠状动脉前降支复制心肌缺血再灌注模型。黄芩苷于冠状动脉结扎前 10min 静脉注射后,左心室插管测定缺血再灌注大鼠左心室功能的变化,其结果表明,黄芩苷对心肌缺血再灌注损伤大鼠左心室功能具有保护作用[53]。经股静脉注射黄芩苷能显著降低缺血再灌注模型大鼠心肌的脂质过氧化物丙二醛( MDA) 的含量,升高组织内的超氧化物歧化酶( SOD) 和谷胱甘肽过氧化物酶( GSH -
Px) 的活性,提示黄芩苷对再灌注损伤的心肌有保护作用,其机制可能与抗氧自由基引起的脂质过氧化反应有关[54]。
另一方面缺血再灌注损伤时细胞内的钙离子超载既是损害的结果,又是造成细胞进一步损害的重要原因。在神经胶质瘤大鼠模型的研究中发现,黄芩苷能明显降低由去甲肾上腺素( NE) 诱导的神经胶质瘤细胞内高钙离子浓度水平,且作用的强弱存在效应剂量关系。进一步研究还发现,黄芩苷的降钙机制可能与降低细胞膜磷脂酶 C 的活性有关[55]。在对大鼠心肌缺血再灌注时,黄芩苷可通过抑制心肌细胞凋亡和炎性细胞浸润而保护缺血再灌注心肌[56]。
10 其他作用
除上述药理作用外,黄芩苷还具有改善糖尿病神经病变;黄芩素还可降低血压、抗血栓形成的作用。 此外,黄芩在脑缺血损伤中具有保护作用,可改善行为异常,有效延长生存时间,降低受损脑组织中丙二醛含量和增加超氧化物歧化酶含量等广泛的药理作用。
11 结语与展望
通过对黄芩的抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等药理作用深入研究,发掘其新的功效内涵,为新药研发提供理论依据和指导临床合理用药, 让黄芩在延缓人体衰老、治疗老年病、恶性肿瘤、传染病及畜禽的抗菌、抗病毒、抗炎等方面发挥重要作用。
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