丹参的化学成分及其药理作用研究概述

中西医结合研究2009年2月第1卷第1期 Res earch of In te g rate d Trad itional Ch i n es e and Western M e d ici n e2009February Vol . 1, N o . 1#45#

文章编号:167424616(2009) 012045204

#文献综述#

丹参的化学成分及其药理作用研究概述

徐丽君 黄光英

华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所, 武汉430030

丹参(Sa lvia m ilti orrhiza Bge) 是唇形科植物, 药用其干燥的根及根茎。丹参主产四川、山东、浙江等省, 现全国大部分地区2 药理作用

有分布。丹参始载于5神农本草经6, 列为上品。以后历代本草均有收载, 5本草纲目6记载, 丹参色赤味苦, 气平而降, 阴中之阳也。入手少阴、厥阴经。心与包络血分药也。5妇人明理论6曰:四物汤治妇人病, 不问产前、产后、经水多少, 皆可通用。/惟一味丹参散, 主治与之相同0。丹参除了有以上功效外, 现代医学研究和临床实践还表明, 丹参有扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量、减慢心率、改善心肌缺氧之功效, 常用于治疗冠心病、心绞痛、胸闷、心悸等症。可治疗心肌梗塞、心肌炎, 可改善急性症状和心电图缺血性改变, 这也证明了丹参/一味丹参抵四物0的说法。

近年随着研究的深入, 对于其化学成分组成、药理作用特点及机制等有较全面和系统的认识。现将丹参研究的进展概述如下。1 化学成分[1–4]

丹参的化学成分分为脂溶性和水溶性两大类, 现分别予以介绍。

1. 1 脂溶性成分

丹参的脂溶性大多为共轭醌、酮类化合物, 具有特征的橙黄色和橙红色。其主要包含以下物质:丹参酮Ñ、丹参酮ÒA 、丹参酮ÒB 、丹参酮Õ、丹参酮Ö、隐丹参酮、羟基丹参酮、丹参酸甲酯、次甲基丹参醌、紫丹参甲素、紫丹参乙素、戊素、丹参新酮、1, 2二氢丹参醌、丹参醇Ñ、丹参醇Ò、丹参醇Ó、3A 2羟基丹参酮ÒA 、降丹参酮、1, 2, 15, 162四氢丹参醌、异丹参酮Ñ、异丹参酮Ò、异隐丹参酮、丹参醌A 、丹参醌B 、丹参醌C 、丹参醌D 、二氢次丹参醌、二萜萘嵌苯酮、丹参螺旋缩酮内酯、丹参酚、丹参醛。

1. 2 水溶性成分

丹参的水溶性成分主要为酚酸类物质, 其中包含:丹参酸甲也称丹参素、D(+) 3213, 4二羟基苯乳酸

[5]

、丹参酸乙、丹参

酸丙、琥泊酸、丹参酚酸A 、丹酚酸B 、丹酚酸C 、B 2谷甾醇、熊果酸原儿茶醛、咖啡酸、异阿魏酸、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯、铁锈醇、替告吉宁、鼠尾草酚、异丹参酮Ñ、v c 2丹参新酮、v c 2丹参酮ÒA 、鼠尾草列酮、丹参内酯、丹参二醇A 、丹参二醇B 、丹参二醇C 、丹参新酮Ñ。另外, 有文献报道从Sa li na C i nnabar i na 叶表面渗出物检测出结构为3, 42Secoisopinara 24(18), 7, 152triene 232oi c ac i d 的具解痉活性的化合物[6]

; 还有抗高血压的Salvi syri 2

anone 也已被确证[7]。

由于丹参丰富的化学组成, 其药理作用也较为全面, 主要

表现为以下几方面。2. 1

对血液、血管的作用

2. 1. 1 改善微循环[8] 对实验性家兔外周微循环障碍模型, 丹参注射液给药后使微循环血流量显著加快, 毛细管网开放数目增多; 对静注高分子右旋糖酐造成家兔微循环障碍或局部滴注, 造成小鼠肠系膜障碍, 给予丹参素后可明显增加兔眼球结膜毛细血管数并降低兔血浆乳酸含量; 且提高丹参素能扩张收缩状态的肠系膜微动脉, 加快血液流速。

2. 1. 2 对血液的影响[8] 丹参均能使血液黏稠度明显降低, 红细胞电泳时间、血细胞压积、纤维蛋白原等指标均有不同程度改善; 丹参促进纤溶的作用可能是通过激活纤溶酶元2纤溶酶系统的作用达到的; 显著抑制血小板功能、抑制凝血功能、促进纤溶活性, 主要抑制血小板合成TXA 2前列腺素类缩血管物质的能力并提高血小板内c A M P 含量。2. 1. 3 降压、扩血管 用丹参煎液对蟾蜍全身血管及兔耳血管灌流, 均有扩张血管的作用; 丹参静脉制剂给予麻醉犬或兔均显示不同程度的降压作用。目前有文献报道已发现其中降压活性物质并合名为Sa l visyr i anone [7]。

2. 1. 4 降血脂、防治动脉粥样硬化 有研究显示, 掺有丹参的饲料可降低血清胆固醇含量, 且动脉硬化程度明显减轻[9]。2. 2 对心脏功能的作用

丹参能扩张冠状动脉, 增加冠脉流量; 清除缺血部位的自由基, 对动脉粥样硬化具有防治作用; 加强心肌收缩力, 减轻急性缺血和心肌缺血再灌注的损伤, 提高缺血心肌的耐缺氧能力; 对心肌缺血和损伤具有修复作用, 保护心脏功能[10–12]。其作用特点及机制主要表现在以下几个方面。2. 2. 1 改善冠脉循环[8] 实验研究显示, 对实验性急性心肌梗死的犬和猫、离体猫、猪的冠状动脉, 恒速灌注丹参素能明显扩张冠状动脉, 灌脉血流量明显增加, 并促进侧支循环而不增加心室作功和心肌耗氧量。2. 2. 2 对动脉粥样硬化的防治作用 实验研究发现, 丹酚酸B 和丹参酮ÒA 对动脉粥样硬化有防治作用, 其作用机制可能与丹酚酸B 具有清除自由基、螯合Ca 2+有关[13, 9]。在体外培养的U937泡沫细胞模型中, 丹酚酸B 和可呈剂量依赖性的抑制泡沫细胞血管内皮生长因子(VEGF ) 的表达[14]; 丹酚酸B 能抑制低密度脂蛋白胆固醇(LDL 2C) , 刺激内皮细胞产生基质金属蛋白酶22(MMP22), 抑制内皮细胞表达血管内皮生长因子[15]; 这都显示丹酚酸B 对动脉粥样硬化有预防和治疗作用。

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2. 2. 3 对心肌缺血再灌注损伤的保护作用 动物实验研究显示丹酚酸B 能减轻缺血再灌注损伤模型动物的心肌缺血程度,

降低缺血心肌组织中丙二醛(MDA)的含量, 提高S OD 的活力, 对抗氧自由基对心肌细胞的毒害作用, 保护心肌细胞[16–17]。2. 2. 4 对心肌细胞的保护作用 孙联平等[18]实验研究显示, 丹参可降低20周龄自发性高血压大鼠的左心室重量指数(LV 2M I) 、血管周围胶原面积和管腔面积比例(PVCA) 和心肌凋亡细胞数。长期应用丹参治疗可预防和逆转高血压大鼠左室肥厚形成, 其机制可能与丹参降低心肌细胞凋亡有关[19]。胡志华等[20]通过在原代培养的新生大鼠心肌细胞上, 发现丹参酮ÒA 对Ang Ò诱导的心肌细胞肥大有一定的抑制作用。其作用机制可能与丹参酮能抑制Ang Ò1型受体激活, 阻止Ca 2+内流, 阻断2. 5. 2 抗胃溃疡作用 丹参水溶液给狗灌胃给药, 对药物性利血平溃疡有明显保护作用, 对乙酸性慢性溃疡有促进愈合作用, 其主要作用机制是丹参能增加胃黏膜血流和电位差, 减少氢离子的逆扩散, 能保持黏膜屏障完整性, 增强其防御功能的作用[31]。

2. 6 有效预防呼吸困难综合征, 减轻肺纤维化[32]

丹参对整体豚鼠实验性喘息有显著保护作用, 丹参水提取物和甲醇提取物, 均有抑制肺纤维化的作用, 显示丹参有显著的防治支气管哮喘作用。2. 7 抗肿瘤作用

丹参及丹参提取物抗肿瘤活性在中医药治疗肿瘤疾病中丝裂原活化的蛋白激酶通路, 抑制J N K s 的磷酸化和向核内移位有关。

2. 2. 5 对心脏微血管内皮细胞的延迟保护作用 通过对大鼠缺氧/复氧的心脏微血管内皮细胞损伤模型, 采用分子生物学实验方法, 证实丹酚酸B 能增强蛋白激酶C mRNA 、热休克蛋白70mRNA 的表达, 具有与缺氧预适应相类似的细胞保护效应, 可增强细胞对随后较长时间缺氧/复氧损伤的耐受性[21, 13, 9], 这结果可能是丹酚酸B 预处理的细胞保护机制。2. 3 对脑的保护作用

2. 3. 1 对脑缺血损伤的保护作用 脑缺血后, 低氧可激活VEGF 及其受体(VEGFR ) 系统, 促进新生血管形成及血管增生, 增加受累组织的血流灌注和供氧量, 减少神经元的凋亡和死亡, 减轻脑损伤程度[22]。丹参能部分抑制缺血与再灌注之间的大脑皮层内激素21基因表达, 这可能是丹参对大脑局部缺血及再灌注的一个保护性机制[23]。

2. 3. 2 对学习记忆功能的影响 采用大鼠、小鼠等动物脑缺血实验模型研究证明, 丹酚酸B 静脉注射可缩小缺血区面积, 减少脑组织中MD A 含量, 缓解由于脑缺血引起的行为学障碍, 对由此引起的记忆功能障碍有明显的改善作用[24]。

2. 3. 3 丹参对中枢神经系统的作用 实验证实, 在清醒犬侧脑室注入微量丹参素产生脑电图慢波和犬的镇静作用; 发现丹参对海马神经的缺氧性损伤有直接保护作用[25]。夏文杰等[26]研究结果显示在体外丹参酮ÒA 对神经细胞具有抗凋亡的作用, 可以保护神经细胞。2. 4 抗炎和对免疫系统的作用

丹参酮类显著抑制白介素212p40基因的mRNA 水平的表达, 而且丹参酮类强有力抑制白介素212p40基因和卡巴粒链联的促进剂活性, 且在转泵水平不调整白介素212产物, 即提示丹参酮的抗炎作用[27]。体外绵羊红细胞溶解试验发现, 丹参对此溶血模型有抑制作用且呈量效关系, 且能加速巨噬细胞的吞噬作用和生物降解[28]。2. 5 对消化系统的作用

2. 5. 1 对肝损伤具有保护作用 丹参能促进肝细胞再生和抑制肝脏纤维化。纤维肝的形态学特征、纤维肝的免疫组织化学显示丹参提取物显著减少A 2平滑肌放射状细胞蛋白质表达, 其活性受到抑制, 说明丹参的热水浸出物抑制由胆汁阻塞的肝纤维和油脂过氧化[29]。同样的对注射CC l 4引起肝细胞受伤, 进而导致肝纤维化, 用丹参水溶性成分也可通过拮抗肝星状细胞活性而抑制肝纤维化[30]。

被广泛应用。近来实验已从抗各种肿瘤细胞的试验中得以证明它的抗癌潜力, 其主要作用机制表现在对肿瘤细胞的诱导分化、增加肿瘤细胞凋亡和细胞增殖的抑制等方面。对各种肿瘤的作用具体表现如下。2. 7. 1 对肝脏肿瘤的作用 王氏等[33]研究人肝癌细胞株(S MMC 27721) 的实验显示, 丹参酮抑制癌细胞增殖的机制可能是抑制细胞D NA 合成、PC NA 表达和D NA 多聚酶活性, 从而使肿瘤细胞进入S 期的比例减少, 增殖活性降低。丹参酮小鼠肝癌细胞等有诱导分化作用, 主要是通过抑制D NA 多聚酶的活性、抑制c 2myc 、增强c 2fos 的表达诱导细胞的分化[34]。2. 7. 2 对宫颈癌的作用 通过丹参酮对人宫颈癌ME180细胞的诱导分化作用研究发现, 丹参酮作用细胞后, ¹细胞形态完好, 细胞质内出现分化良好的细胞器; º细胞生长明显被抑制, 表现在倍增时间延长、倍增倍数减少、细胞饱和密度降低; »细胞集落形成率及TD R 渗入率明显降低; ¼在细胞银染核仁形成区检测发现, 细胞Ag NOR 数目减少, Ag N OR 颗粒在细胞中成聚合型, 且高异倍体和巨B 畸变也明显减少。2. 7. 3 对白血病的作用 研究发现[34], 丹参酮对原代培养人急性早幼粒细胞白血病细胞(APL) 有诱导分化作用, 其可能通过抑制D NA 多聚酶的活性、抑制c 2m yc 、增强c 2fos 的表达来抑制细胞的增殖和诱导细胞的分化。在体外用丹参酮处理多种肿瘤细胞, 其中包括人早幼粒白血病(NB4) 、红白血病(K562), 实验结果发现, 经丹参酮ÒA 处理后的肿瘤细胞生长和增殖受到明显的抑制。通过流式细胞仪分析, 细胞被阻止于G0/G1期, 而S 期细胞数明显减少, 凋亡细胞明显增加, 细胞增殖指数降低[35]。

2. 7. 4 对鼻咽癌的作用 袁氏等[36]在丹参酮ÒA 诱导人鼻咽癌细胞凋亡的体外试验中, 电镜下可见胞体缩小, 胞膜结构完整, 染色质浓缩, 核固缩深染或核碎裂的凋亡细胞; 流式细胞仪检测结果显示, 丹参酮ÒA 可上调人鼻咽癌细胞fas 、bax 、p53、p21基因的表达, 而降低bc l 22d 的表达; 明显的AP 峰, 细胞凋亡指数明显高于对照组。充分显示丹参酮ÒA 能诱导人鼻咽癌细胞凋亡。

2. 7. 5 对肺癌的作用 人肺癌细胞株(SPC 2A 21) 经过无毒剂量的丹参酮ÒA(0. 5m g/L)处理5d 后, 实验结果显示丹参酮确实促进了肿瘤细胞凋亡的发生, 而这一机制可能在于凋亡抑制基因的抑制及促凋亡基因的上调[37]。在丹参酮ÒA 对治疗肺癌细胞株(H 446) 的体外研究中试验结果提示, 联合丹参酮ÒA 可以扩大了自杀基因的作用, 在相当程度上弥补了自杀基因转导效率低, 提高了对恶性肿瘤的疗效[38]。

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2. 7. 6 对胃癌的作用 陈坚等[39]实验研究显示, 丹参酮ÒA 具有良好的抑制胃癌增殖作用, 并时间、剂量依赖性地诱导肿瘤细胞凋亡。显示丹参酮ÒA 在体外可通过细胞周期阻滞及诱导凋亡达到良好的抑制胃癌细胞增殖效应, 诱导胞内p53基因表达上调是所涉分子机制之一。另又有实验探讨丹参酮ÒA 对人胃癌BGC 2823细胞增殖及凋亡的影响, 在一定条件下, 丹参酮ÒA 可抑制人胃癌BGC 2823细胞增殖, 诱导其凋亡[40]。2. 7. 7 对动物移植瘤生长与转移的作用 丹参酮ÒA 具有抗肿瘤作用的同时, 也有文献报道丹参注射液(水提粗制剂) 对动物移植瘤有促进肺转移的作用, 引起了临床上的关注

[41]

临床应用及体内的代谢过程也有较深入的研究和广泛的应用, 我们也拟在后续作相应的概述。参 考 文 献

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。有

研究表明, 极低浓度的丹参对荷瘤小鼠的移植瘤有明显抑制作用, 不同浓度的丹参对肺部转移无抑制或促进作用, 中低浓度的丹参能降低MMP 29的表达, 对VEGF 的表达无影响[42]。2. 8 其他作用

2. 8. 1 抗氧化作用 刘跟生等综述丹酚酸的抗氧化作用及对机体的保护作用, 丹酚酸B 具有很强的抗氧化作用, 体内外实验证明, 丹酚酸B 能清除氧自由基、抑制脂质过氧化反应, 其抗氧化作用是目前已知的抗氧化作用最强的天然产物之一。2. 8. 2 保护肾损伤 通过研究丹参注射液对草鱼胆汁所致的大鼠早期肾脏损害的影响, 结果表明, 丹参组肾功能的损害及病理改变均较模型组轻, 且能降低血肌酐和尿N 2乙酰2B 2D 2氨基葡萄糖苷酶的含量, 有增加肌酐清除率, 减少近曲小管上皮细胞坏死数目的作用[43]。丹参可改善诱导性肾功能衰竭和大鼠的尿毒症症状, 促进肾功能恢复。现在普遍认为丹参改善肾功能是由于其对NO 产生及释放有强有力的抑制作用[44]。有研究表明, 其机制可能与下调TGF 2B 1表达, 抑制成纤维细胞增殖和表型转化, 减少胶原沉积有关[45]。

2. 8. 3 肺损伤的保护作用 丹参能增加肺组织毛细血管上AQP 21的表达, 从而减轻其减少引起的肺水肿, 在一定程度上缓解急性肺损伤病变的发生与发展, 说明丹参对急性肺损伤具有保护作用[46]。许广大等[47]研究表明丹参可降低组织MM P 22、9的表达, 减轻肺组织损伤。3 不良反应

丹参反藜芦, 即丹参不能与黎芦一起使用。丹参水提乙醇溶解部分, 小鼠一次腹腔注射的LDso 为(80. 5? 3. 1) g(生药) /kg。小鼠腹腔注射丹参注射液的L Dso 为(36. 7? 3. 8) g(生药) /kg; 故应避免丹参与抗凝血药物如W ar f a ri n 、阿司匹林等同时服用, 以避免引起大出血。4 小结

近年来对丹参药理作用的研究, 无论从深度及广度上都有所进展, 丹参中的水溶性和脂溶性成分具有广泛而复杂的药理作用, 丹参有效成分的药理作用表现在多个方面, 上面已加以概述。但由于丹参有效成分的复杂性和各成分的作用机制的复杂性, 人们在丹参的各种作用的机制研究中还有许多未解决的问题, 如介导VEC 的黏附分子表达的信号通路、对VEC 生长和迁移的影响; 同时文献报到了大量的有关丹参应用于妇科方面的临床研究, 但实验研究方面没有全面和系统的报道, 这些有待于人们的进一步深入研究。同时, 丹参单味药及其复方的

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(2008211220收稿)