膀胱示踪剂残留致骶尾部磷酸盐尿性间叶组织肿瘤生长抑素受体显像假阴性一例报告

膀胱示踪剂残留致骶尾部磷酸盐尿性间叶组织肿瘤生长抑素受体显像假阴性一例报告 膀胱示踪剂残留致骶尾部磷酸盐尿性间叶组织肿瘤生长抑素受体显像假阴性一例报告

王 芬1，李乃适1，景红丽2，朱朝晖2，李 方2，宋 兰3，陈 钰3，刘 勇4，李 梅1，夏维波1

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1内分泌科卫生部内分泌重点实验室2核医学科3放射科4骨科，北京100730

【关键词】肿瘤导致低血磷性骨软化症，骶骨;磷酸盐尿性间叶组织肿瘤;生长抑素受体显像，假阴性

肿瘤导致的骨软化症 (tumor induced osteomalacia，TIO)是一种低血磷性骨软化症，由磷酸盐尿性间叶组织肿瘤 (phosphaturic mesenchymal tumor，PMT)分泌过多的成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor-23，FGF23)致肾脏漏磷增多，血磷降低，影响骨骼矿化所致，为获得性骨软化症的一种。1947年McCance［1］首次报道 TIO，至今已报道300多例［2］。TIO临床表现主要为全身乏力、进行性骨痛、骨折，辅助检查包括血磷降低、尿磷升高、碱性磷酸酶升高、活性维生素D水平降低，骨骼X线表现为骨质模糊，严重患者可见假骨折线，骨扫描可见全身骨骼多处示踪剂浓聚，诊断同时需要病理支持。TIO主要依靠手术治疗，完全切除病灶后治愈率较高，术后血磷多在1周内上升至正常［3］。PMT绝大部分为良性肿瘤，也有少部分恶性PMT的报道［4-5］。

临床资料

患者，女性，40岁，自2012年底无明显诱因出现全身进行性骨痛，骨痛由足部逐渐发展至全身，为活动痛，翻身、起立困难，伴显著肌无力，明显影响日常生活，无骨折、牙齿脱落。该患者无全身骨痛家族史，无长期服用药物史，身材无畸形。2013年底，该患者就诊外院时发现血磷为0.44 mmol/L，24 h尿磷15.59 mmol，血钙及甲状旁腺激素正常，本院生长抑素受体显像 (奥曲肽显像)未见明显异常(图1)。服用中性磷保守治疗自觉效果欠佳，3个月后自行停药。

图1 生长抑素受体显像示膀胱明显充盈，未显示肿瘤

2014年9月，患者因症状加重3个月来本院就诊。入院查体:轮椅入院，胸廓挤压痛 (+)，身高无明显变矮。辅助检查示血磷0.51 mmol/L(正常0.81～1.45 mmol/L)，磷廓清指数0.44 mmol/L，碱性磷酸酶320 U/L，1，25羟维生素D37.62 pg/ml;骨扫描示多处肋骨、胸骨、四肢长骨、骨盆等放射性浓聚;血气pH值正常。重复生长抑素受体显像未见明显异常，但68Ga-DOTATATE正电子发射断层显像/计算机体层成像 (positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)见骶4前方一软组织密度影，放射性摄取增高，SUV值7.1(图2)。盆腔磁共振成像 (图3A、B)及CT增强 (图3C)均在骶4附近发现一软组织病灶，部分位于骶孔内，但未见骨质侵犯。考虑肿瘤导致的骨软化症，病灶可能位于骶4附近。仔细对比两次生长抑素受体显像及病灶解剖位置，发现生长抑素受体显像时患者膀胱明显充盈，考虑膀胱内示踪剂可能遮挡住病灶致无法显像。于是持续导尿后再次行生长抑素受体显像 (图4)，结果发现在骶尾部附近有轻度生长抑素受体表达，与68Ga-DOTATATE PET/CT及CT提示位置相符，证实了之前猜想。手术完全切除骶4、5及其病灶，术后4 d患者血磷为1.25 mmol/L。术后3个月随访复查血磷为1.45 mmol/L(图5)，骨痛明显缓解，可以独立行走。

图2 68Ga-DOTATATE正电子发射断层显像/计算机体层成像示肿瘤对示踪剂摄取明显

A.轴位;B.前后位

图3 占位影像学表现

A.盆腔磁共振成像示骶骨前方占位 (T2低信号) (箭头);B.盆腔磁共振成像增强示骶骨前方占位，部分位于骶孔内 (箭头);C.盆腔CT增强示骶骨前方软组织病灶 (箭头)

图4 导尿后生长抑素受体显像示骶骨附近轻度示踪剂摄取

图5 患者血磷变化

讨论

TIO是一种获得性低血磷性骨软化症，McCance［1］首次报道时认为是一种维生素D抵抗性佝偻病。1959年，Prader等［6］将TIO与血液中某种物质联系起来; 19世纪晚期，Meyer等［7］、Nesbitt等［8］、Miyauchi等［9］相继在动物实验和人体试验中证实此病与血液中某种过高的激素水平有关。Econs和Drezner［10］最初将这种新的“激素”命名为调磷因子 (phosphatonin)，之后在常染色体显性遗传性低磷性佝偻病 (autosomaldominant hypophosphatemic rickets)中发现FGF23基因突变［11］，紧接着发现TIO患者FGF23水平升高，由此将TIO与FGF23联系起来。2004年Folpe等［12］对TIO组织进行免疫组化染色，发现70%的肿瘤FGF23免疫组化呈阳性，而常见的神经内分泌肿瘤标志物，如CgA、Syn为阴性，进一步证实了FGF23与TIO的相关性。

TIO是由于肿瘤分泌过多FGF23，抑制Na-P共转运体2a、2c，导致肾脏排磷过多，血磷降低，而影响骨骼矿化，导致骨骼疼痛、肌无力;骨扫描及骨骼X线可协助判断骨软化症，假骨折线为骨软化症的重要标志。尽管TIO临床表现具有明显特点，但病理仍然是诊断的金标准，病理上统称为PMT［13］。由于肿瘤来源于间叶组织，且肿瘤体积往往较小，影像学上PMT与正常软组织较难区分，故仅依靠影像学检查难以定位诊断，而功能显像是一种十分有效的手段。我国自2005年张化冰等［14］报道第1例采用生长抑素受体显像诊断TIO以来，生长抑素受体显像已成为本院疑诊 TIO患者的常规检查，之后又开展了68Ga-DOTATATE PET/CT显像。目前，几个小样本研究显示68Ga-DOTATATE PET/CT显像较生长抑素受体显像在寻找TIO病灶方面有更高的敏感性［15-16］。

生长抑素受体显像受膀胱、肝脏等示踪剂影响而干扰附近的显像效果。尽管本院在成像前常规让患者排净尿液，但低磷血症患者，尤其是盆底肌功能不全的中年女性，可能存在尿不尽的情况而影响膀胱后脏器显像。此时，可行68Ga-DOTATATE PET/CT显像协助定位诊断。Jiang等［3］对我国39例TIO患者进行统计，发现肿瘤常见发生部位为下肢、头部、盆腔等骨组织和软组织。尽管盆腔也是TIO的好发部位之一，但很少发生在骶骨附近。除本例外，目前仅有2例骶骨附近TIO的报道［17］，且均为恶性肿瘤，1例患者手术切除病灶后血磷正常，低磷骨软化症明显好转，但2年后病情复发，肺部多发转移而死亡;另1例患者在诊断时即有多处转移。本例患者术后3个月血磷仍正常，骨痛症状明显好转，可自行行走，目前无复发和转移征象，但仍需继续随访。

综上，对疑诊TIO患者行生长抑素受体显像无法定位时，应警惕生长抑素受体显像时正常脏器摄取示踪剂对成像的影响，此时可行68Ga-DOTATATE PET/ CT显像协助诊断。鉴于骶骨附近PMT十分少见，行导尿后显像或断层显像会增加经济成本，故并不推荐常规使用。

参 考 文献：

［1］McCance RA．Osteomalacia with Looser's nodes(Milkman's syndrome)due to a raised resistance to vitamin D acquired about the age of 15 years［J］．Q J Med，1947，16:33-46．

［2］Chong WH，Molinolo AA，Chen CC，et al．Tumor-induced osteomalacia［J］． Endocr RelatCancer， 2011， 18: R53-R77．

［3］Jiang Y，Xia WB，Xing XP，et al．Tumor-induced osteomalacia:an important cause of adult-onset hypophosphatemic osteomalacia in China:Report of 39 cases and review of the literature［J］．J Bone Miner Res，2012，27:1967-1975．

［4］Ogose A，Hotta T，Emura I，et al．Recurrent malignant variant of phosphaturic mesenchymal tumor with oncogenic osteomalacia［J］．Skeletal Radiol，2001，30:99-103．

［5］Uramoto N，Furukawa M，Yoshizaki T．Malignant phosphaturic mesenchymal tumor，mixed connective tissue variant of the tongue［J］．Auris Nasus Larynx，2009，36:104-105．

［6］Prader A，Illig R，Uehlinger E，et al．Rickets following bone tumor［J］．Helv Paediatr Acta，1959，14:554-565．

［7］Meyer RA Jr，Meyer MH，Gray RW．Parabiosis suggests a humoral factor is involved in X-linked hypophosphatemia in mice［J］．J Bone Miner Res，1989，4:493-500．

［8］Nesbitt T，Coffman TM，Griffiths R，et al．Crosstransplantation of kidneys in normal and Hyp mice．Evidence that the Hyp mouse phenotype is unrelated to an intrinsic renal defect［J］．J Clin Invest，1992，89:1453-1459．

［9］Miyauchi A，Fukase M，Tsutsumi M，et al．Hemangiopericytoma-induced osteomalacia:tumor transplantation in nude mice causes hypophosphatemia and tumor extracts inhibit renal 25-hydroxyvitamin D 1-hydroxylase activity［J］．J Clin Endocrinol Metab，1988，67:46-53．

［10］Econs MJ，Drezner MK．Tumor-induced osteomalacia—unveiling a new hormone［J］．N Engl J Med，1994，330: 1679-1681．

［11］ADHR Consortium．Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23［J］．Nat Genet，2000，26:345-348．

［12］Folpe AL，Fanburg-Smith JC，Billings SD，et al．Most osteomalacia-associated mesenchymal tumors are a single histopathologic entity:an analysis of 32 cases and a comprehensive review of the literature［J］．Am J Surg Pathol，2004，28:1-30．

［13］Weidner N．Review and update:oncogenic osteomalacia-rickets［J］．Ultrastruct Pathol，1991，15:317-333．

［14］张化冰，潘慧，李方，等．奥曲肽显像诊断肿瘤性骨软化一例［J］．中华医学杂志，2005，85:2375-2376．

［15］Agrawal K，Bhadada S，Mittal BR，et al．Comparison of 18FFDG and68Ga DOTATATE PET/CT in localization of tumor causing oncogenic osteomalacia［J］．Clin Nucl Med，2015，40:e6-e10．

［16］Breer S，Brunkhorst T，Beil FT，et al．68Ga DOTA-TATE PET/CT allows tumor localization in patients with tumor-induced osteomalacia but negative 111 In-octreotide SPECT/CT［J］．Bone，2014，64:222-227．

［17］Morimoto T，Takenaka S，Hashimoto N，et al．Malignant phosphaturic mesenchymal tumor of the pelvis:A report of two cases［J］．Oncol Lett，2014，8:67-71．

【中图分类号】R589.5 【

文献标志码：】B 【

文章编号：】1674-9081(2015)05-0384-03

DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.2015.05.015

(收稿日期：2015-07-20)

通信作者：李乃适 电话:010-69155073，E-mail:LNS@medmail．com．cn