1,2,3-三氮唑的制备
三种1,2,3-三氮唑的制备
目 录
三氮唑的制备 ......................................................... 1
第一章 1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑的合成研究 ................... 2
1.1 前言 . .................................................................................................................... 2
1.2 1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑的制备 . ............................................................ 2
1.2.1 反应原理 ....................................................................................................... 2
1.2.2 实验步骤:...................................................................................................... 3
1.2.2.1 氯苄为原料制备1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑 ............................ 3
1.2.3 1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑结构表征: . ........................................... 4
1.2.4 结论 .............................................................................................................. 4
第二章 2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H-苯并咪唑的合成研究 .... 5
2.1 引言 . .................................................................................................................... 5
2.2 反应原理 . ............................................................................................................. 5
2.3 实验部分 . ............................................................................................................. 6
2.3.1 主要仪器与试剂 . ............................................................................................ 6
2.3.2 实验步骤 ....................................................................................................... 6
2.3.2.1 合成路线: .......................................................................................... 6
2.3.2.1.1 2-氯甲基苯并咪唑的合成[9] ......................................................... 6
2.3.2.1.2 2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H 苯并咪唑的合成 ...... 6
2.4 结果与讨论 .......................................................................................................... 7
2.4.1 结果 .............................................................................................................. 7
2.4.2 讨论 .............................................................................................................. 9
2.5 结论 . .................................................................................................................... 9
第三章 9-[2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑)-1-乙基]-9H-咔唑的合成研究 ...... 10
3.1 引言 . .................................................................................................................. 10
3.2 反应原理: .........................................................................................................11
3.3 实验部分 . ............................................................................................................11
3.3.1 主要仪器及试剂 . ...........................................................................................11
3.3.2 实验步骤 ..................................................................................................... 12
3.3.2.1 9-(2-氯乙基)-9-H-咔唑的制备 ....................................................... 12
3.3.2.2 9-[2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑)-1-乙基]-9-H-咔唑的制备................. 12
3.4 结果与讨论 .......................................................................................................... 12
参考文献 ............................................................ 14
致 谢 .............................................................. 16
三氮唑的制备
摘 要:作为三氮唑类化合物的一个重要分支,1,2,3-三氮唑类化合物在有机合成化学界具有十分重要的地位。人们常将其当做一种重要的活性结构单元,引入其他分子内作为药效基团。1,2,3-三氮唑类结构是一种重要的活性结构单元,常作为药效基团。长期以来一直受到人们的普遍关注,在农药、医药和化工领域得到了广泛的应用。咔唑及其衍生物显示出许多重要的生物活性,所以咔唑及衍生物在农药、医药领域的研究和开发也受到了广泛的关注。以咔唑为原料,合成了含有三氮唑基咔唑环的化合物,为咔唑类化合物库增添了新成员。
关键词:“一锅法”;“偶极反应”;药效基团;高效合成;“点击反应”;生物活性;“1, 2, 3-三氮唑”; 1,
3-偶极环加成反应;苯并咪唑;咔唑;苯并三氮唑。
The preparation of triazoles three nitrogen
Abstract :As an important branch of triazole compounds, 1,2,3-triazole compounds has a very important position in organic synthetic chemistry. It was often used as an important activity unit and introduced in to other element, acted as a pharmacophore. 1, 2, 3 - triazole structure is an important activity structure units, often as efficacy groups. Long-term since, the universal attention by people in pesticide, medicine and chemical fields been widely used. Welts thiazole and its derivatives shows many important biological activity, so welts thiazole and derivatives in pesticide, research and development of medicine industry also received extensive attention. For raw material, with welts synthesized azole nitrogen containing three clicks paclobutrazol base for the compounds, thiazole ring of triazoles welts compound libraries added new members.
Key words:A pot of law ;Dipole reaction ;Efficacy groups ;Efficient synthesis ; Click on the reaction ;Biological activity ;“1, 2, 3 - three azole nitrogen ”; 1,3-Dipolar Cycloaddition ;Benzene and sulfonated ;Welts thiazole ;Benzene and three azole nitrogen 。
第一章 1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑的合成研究
1.1 前言
1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑的合成有诸多文献报道,最初[1]是用溴苄或氯苄先与叠氮化钠生成有机叠氮物,再与苯乙炔在加热条件下经1,3-偶极反应生成,如图1.1所示。
图1.1 1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑合成路线
但反应要经有机叠氮化物,操作不慎易发生爆炸,同时在高温条件下生成1,4-二取代或1,5-二取代的混合物,区域选择性低。后经Shapless 等[2]用Cu(I)催化“一锅法”合成了1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑,然而其溶剂大多使用DMF 、DMSO 、THF 、叔丁醇等与水的混合溶剂,对环境污染大,反应时间长等不足;在此基础上,Prasad Appukkuttan 等
[3][4]用叔丁醇等作溶剂,微波加热下,大大缩短了反应时间;Sreedhar 等
[5]用水做溶剂,在超声作用下,快速高效合成;Ya-Bin Zhao 等通过离子液体做溶剂及催化作用下,实现环
境友好,高产率的合成了如标题化合物。总之,近年来1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑的合成研究进展迅速,合成方法不断地得到改进和创新,但都不易工业化制备等缺点。本文在此基础上,用水做溶剂,Cu(I)作催化剂,在相转移催化作用下,常温下高产率合成了1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑。
1.2 1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑的制备
1.2.1 反应原理
图1.2 反应原理
反应机理:
图1.3 Cu(I)催化下1,3-偶极环加成反应机理
根据反应的结果及相关文献[2,6],其反应机理可能经如图所示,卤苄1与叠氮化钠形成有机叠氮化物b ,苯乙炔3与一价铜形成炔铜络合物,然后发生1,3-偶极环加成反应形成过渡态c ,得到区域选择性1,4-二取代-1-H-1,2,3-三氮唑化合物4。
1.2.2 实验步骤:
1.2.2.1 氯苄为原料制备1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑
① 称取氯苄(3.2g ,25mmol ),叠氮化钠(2g ,30mmol )置于100ml 的烧瓶中;
② 倒入H 2O-PEG (30%)50ml ,充分搅拌5min ,再加入苯乙炔(2.6g ,25mmol ),碘化亚
铜(120mg ,2.5%),常温搅拌,TLC 跟踪反应;
③ 反应完毕,加冰水15ml 淬灭反应,过滤,固体分别用稀氨水(2 × 10ml),冰水,石油醚洗涤,干燥至恒重的白色固体5.4g ,产率93%,m.p. 130~131 o C 。
1.2.3 1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑结构表征:
1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑质谱:MS m/z=235(M+) ,如图
1.4
图2.4 1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑质谱图
Fig.1.4 MS spectrogram of 1-Benzyl-4-phenyl-1-H-1,2,3-triazole
1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3三氮唑H NMR (AV. DRX500MHz ,CDCl3,TMS ) : δ7.82 (d, 1
2H), 7.69 (s,1H),7.29-7.40 (m,8H), 5.58 (s,2H),如图
1.5
图1.5 1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑1HNMR 谱图
Fig.1.5 1HNMR spectrogram of 1-Benzyl-4-phenyl-1-H-1,2,3-triazole
1.2.4 结论
综上所述,制备1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑的最佳条件为:原料卤苄[18]、叠氮化钠与苯乙炔的摩尔配比为5∶6∶5,以水作溶剂,碘化亚铜(2.5%)作催化剂,PEG (30%)相转移作用下,常温条件下反应6小时。在上述条件下,其合成收率达93%以上,产品纯度均在98%以上。该反应条件温和,对设备要求低,副反应少,简单处理即可得到高纯度的产品,而且产品色泽好,总收率达93%以上,同时还具有反应快、容易操作、溶剂可循环使用等优点。因此这是一条具有竞争力的比较好的制备路线,具有工业化应用前景。
第二章 2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H-苯并咪唑的合成研究
2.1 引言
苯并咪唑类化合物具有良好的生物活性,是一类活性很强的内吸型杀菌剂,常用于抗寄生虫药[7] 和质子泵抑制剂,同时也是一种非常重要的药物中间体。由于其结构特性、反[8]
应活性及生理活性优良特性,其应用极为广泛,几十年来对苯并咪唑类化合物及其衍生物的合成及应用一直是研究热点。
1,2,3-三氮唑类结构是一种重要的活性结构单元,常作为药效基团。长期以来一直受到人们的普遍关注,在农药、医药和化工领域得到了广泛的应用。在药物化学领域中,为提高或改变药理活性,在先导化合物或候选药物的结构改造中常引入1,2,3-三氮唑。本文用2-卤代甲基苯并咪唑经“点击反应”将亚甲基苯并咪唑基引入到1, 2, 3-三氮唑,为实现多种生物活性的叠加创造了条件。
2.2 反应原理
合成路线:
2.3 实验部分
2.3.1 主要仪器与试剂
R-215型旋转蒸发器(瑞士buchi 仪器有限公司)
SHZ-D(Ⅲ)循环水式真空泵(巩义市英峪予华仪器厂)
WGH-30/6型双光束红外分光光度计(天津市港东科技发展有限公司)
DRX-500核磁共振仪(Bruker 公司)
MS-QP5050A (日本岛津)
显微熔点测定仪(北京泰克公司X25 型)
JA2003型电子天平 (上海华连医疗器械有限公司)
邻苯二胺(C.P ,上海试一化学试剂公司)
乙酸(A.R ,上海试剂一厂)
氯乙酸(A.R ,上海试剂一厂)
苯乙炔(A.R ,Alfa 化学试剂)
NBS (C.P ,上海试一化学试剂公司)
BPO (A.R ,成都科龙化学试剂公司)
PEG-600(A.R ,中国医药集团上海化学试剂公司)
叠氮化钠(A.R ,成都科龙化学试剂公司)
碘化亚铜(A.R ,中国医药集团上海化学试剂公司)
2.3.2 实验步骤
2.3.2.1 合成路线:
2.3.2.1.1 2-氯甲基苯并咪唑的合成[9]
称取邻苯二胺(4.32g ,0.04mol ),氯乙酸(5.67g ,0.06mol )于二颈烧瓶中,然后加入40ml 4M HCl ,先常温搅拌1h ,再加热回流大约3h (TLC 检测);待反应混合物冷却至室温,用稀氨水中和至出现黄色沉淀,继续加氨水至溶液PH 为8~10(注:PH 值小于或大于8~10均影响产率),过滤,用20ml 冰水洗涤2次,干燥,用无水乙醇重结晶得5.8 g 棕色针状晶体,产率87.6%。
2.3.2.1.2 2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H 苯并咪唑的合成
称取2-氯甲基苯并咪唑 (0.84 g,5 mmol),叠氮化钠(0.39 g,6 mmol)与烧瓶中,加入10 ml蒸馏水,再加入苯乙炔5(0.62 g,6 mmol),相转移催化剂PEG-600(0.9 g,1.5 mmol ),碘化亚铜(0.03g ,0.15mmol ),常温剧烈搅拌4~5h (TLC 检测),将反应混合物倒入冰水中,过滤,固体用10 ml稀氨水洗涤搅拌5 min(注:此步骤不可缺少,除去叠氮化物,防止爆炸!),过滤,所得固体分别用冰水(2 × 5 ml)、己烷(2 × 5 ml)洗涤,干燥,得1.28 g白色固体产物6,产率93%。
2.4 结果与讨论
2.4.1 结果
o 2-氯甲基苯并咪唑:棕色针状晶体,熔点142~143 C. MS m/z=166,168(M +),如图
2.1.1
图2.1.1 2-氯甲基苯并咪唑质谱图
Fig.2.1.1 MS spectrogram of 2-Chloromethyl-1-H-benzimidazole
2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H 苯并咪唑:白色固体,熔点:210~211o C, MS m/z=275,如图
2.1.3
图2.1.3 2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H 苯并咪唑质谱图
Fig.2.1.3 MS spectrogram of2-(4-Phenyl-1,2,
3-triazol-1-ylmethyl)-1-H-benzimidazole
2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H 苯并咪唑H NMR (500 MHz, DMSO) δ12.70 (s,1H), 8.71 (s,1H), 7.90 (d,2H,J=7.55Hz), 7.62 (d, 2H), 7.44-7.52 (m,2H), 7.21-7.36 (m,3H), 5.94 (s, 2H),如图
2.1.4 1
图2.1.4 2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H 苯并咪唑1HNMR 谱图
Fig.2.1.4 1HNMR spectrogram of2-(4-Phenyl-1,2,
3-triazol-1-ylmethyl)-1-H-benzimidazole
2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H 苯并咪唑C NMR (500 MHz, DMSO) δ47.96, 112.02, 119.29, 122.00, 122.59, 123.06, 125.60, 128.34, 129.29, 130.96, 134.80, 143.24, 147.01, 148.72,如图
2.1.5 13
图2.1.5 2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H 苯并咪唑CNMR 谱图
Fig.2.1.5 CNMR spectrogram of 2-(4-Phenyl-1,2,
3-triazol-1-ylmethyl)-1-H-benzimidazole 1313
2.4.2 讨论
由邻苯二胺与氯乙酸反应,加入4M HCl后,先常温搅拌1~2小时,再加热回流制备2-氯甲基苯并咪唑比直接加热回流,产率要大大提高(由71%提高到87.6%),其原因可能是先常温搅拌有利于邻苯二胺的一个氨基与氯乙酸先形成亚胺,再加热回流脱水得到产物。
2.5 结论
从价廉原料邻苯二胺出发,两条路线[19],先合成2-卤甲基苯并咪唑,再经click 反应,成功将苯并咪唑环引入三氮唑中,生成未见文献报道的化合物2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H 苯并咪唑,其结构经MS 、1HNMR 及13CNMR 确认。
第三章 9-[2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑)-1-乙基]-9H-咔唑的合成研究
3.1 引言
咔唑及其衍生物显示出许多重要的生物活性
[13][14][11,12],所以咔唑及衍生物在农药、医药领域的研究和开发受到了广泛的关注。比如,咔唑本身可作为杀虫剂的稳定剂和植物生长调节剂;3-乙酰氨基咔唑、溴代咔唑它们都是很重要的药物中间体; 咔唑的氯代衍生物和
硝基衍生物都可用于合成杀虫剂。
劳文剑等
生物。 [15]人采用微波的方法,合成了一系列具有抗菌和抗病毒性质的9-咔唑梭酸衍
R 4
R 5N H R 3R 2R 4BrR 6COOC H R 5R 3R 26R 1
COOH R 1
Hu 等[16]人合成了一系列还有咔唑环的磺胺类药物,该药物对抗肿瘤、抗癌细胞具有很好的效果。
Patrick 等[17]人以咔唑为原料,合成了一系列具有抗间质性浆细胞肺炎的药物。
咔唑及其衍生物还在染料、颜料、橡胶、合成树脂等领域有着重要的研究和应用。鉴于此,本论文以咔唑为原料,合成了含有三氮唑基咔唑环的化合物,为咔唑类化合物库增添了新成员。
3.2 反应原理:
3.3 实验部分
3.3.1 主要仪器及试剂
R-215型旋转蒸发器(瑞士buchi 仪器有限公司)
SHZ-D(Ⅲ)循环水式真空泵(巩义市英峪予华仪器厂)
WGH-30/6型双光束红外分光光度计(天津市港东科技发展有限公司)
DRX-500核磁共振仪(Bruker 公司)
MS-QP5050A (日本岛津)
显微熔点测定仪(北京泰克公司X25 型)
JA2003型电子天平 (上海华连医疗器械有限公司)
咔唑(C.P ,上海试一化学试剂公司)
苯乙炔(A.R ,Alfa 化学试剂)
PEG (A.R ,中国医药集团上海化学试剂公司)
TBAB (A.R ,中国医药集团上海化学试剂公司)
1,2-二氯乙烷(汕头市西陇化工厂)
乙酸乙酯(A.R ,汕头市西陇化工厂)
石油醚(A.R ,汕头市西陇化工厂)
叠氮化钠(A.R ,成都科龙化学试剂公司)
二氯亚砜(A.R ,天津化学试剂厂)
碘化亚铜(A.R ,中国医药集团上海化学试剂公司)
碳酸钾(汕头市达濠精细化学品有限公司)
氢氧化钾(汕头市达濠精细化学品有限公司)
氨水(A.R ,天津市化学试剂三厂)
硫酸镁(A.R ,成都科龙化学试剂公司)
3.3.2 实验步骤
3.3.2.1 9-(2-氯乙基)-9-H-咔唑的制备
称取咔唑(1.67g ,0.01 mol ),KOH (2.24 g ,0.04mol ),K2CO3(2.76g ,0.02mol )置于500ml 的烧瓶中,常温搅拌10 min ,倒入1,2-二氯乙烷30ml ,再加入TBAB (0.65g ,20%),45~50℃加热,TLC 跟踪反应,反应12小时完毕,冷却至室温,过滤,将固体出去,有机层用水(2 × 25ml),洗涤,硫酸镁干燥,过滤,把溶剂旋蒸干净,过柱(梯度洗脱,PE:EA为1:60~1:30)的白色固体0.98g ,产率43% 。
3.3.2.2 9-[2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑)-1-乙基]-9-H-咔唑的制备
称取9-(2-氯乙基)-9-H-咔唑(0.57 g,2.5 mmol), 叠氮化钠(0.2g ,3 mmol)于烧瓶中,加入10 ml 蒸馏水,再加入苯乙炔(0.31g ,3mmol ),PEG (30%),碘化亚铜(0.015 g ,0.08mmol ),常温剧烈搅拌24 h(TLC 检测),将反应混合物倒入冰水中,过滤,固体用10 ml稀氨水搅拌5 min(注:此步骤不可缺少,除去叠氮化物,防止爆炸!),过滤,所得固体分别用冰水(2 × 5 ml)、己烷(2 × 5 ml)洗涤,干燥,过柱(梯度洗脱,PE:EA为1:50~1:1)得0.43 g灰白色固体产物,产率51%。
3.4 结果与讨论
9-(2-氯乙基)-9-H-咔唑:白色固体,熔点:130-131℃,MS m/z=229,如图
3.4.1
图3.4.1 9-(2-氯乙基)-9-H-咔唑质谱图
Fig.3.4.1 MS spectrogram of 9-(2-Chloro-ethyl)-9-H-carbazole
9-[2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑)-1-乙基]-9-H-咔唑:白色固体,MS m/z=338,如图 3.4.2所示。
图3.4.2 9-[2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑)-1-乙基]-9-H-咔唑质谱图
Fig.3.4.2 MS spectrogram of 9-[2-(4-Phenyl-1,2,3-triazol-1-yl)-ethyl]-9-H-carbazole
9-[2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑)-1-乙基]-9-H-咔唑HNMR (500 MHz,CDCl3) δ7.99 (d, 2H,J=7.7Hz), 7.92 (d, 2H, J=7.75Hz),7.40-7.58(m,5H),7.00-7.38(m, 4H),6.91 (d,2H),
4.92 (t, 2H, J=11.7Hz), 4.87 (t,2H,J=11.45Hz),如图3.4.3所示。
1
图3.4.3 9-[2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑)-1-乙基]-9-H-咔唑1HNMR 谱图
Fig.3.4.3 1HNMR spectrogram of
9-[2-(4-Phenyl-1,2,3-triazol-1-yl)-ethyl]-9-H-carbazole
9-(2-氯乙基)-9H-咔唑的合成采用第一章的方法,但产率依然不高;在9-[2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑)-1-乙基]-9-H-咔唑的合成中,为提高其产率,曾采用升高温度至60℃,但产率没有提高,反而副反应增多;考虑到9-(2-氯乙基)-9-H-咔唑在H 2O-PEG 的溶解性
差,改用DMSO 、乙腈作溶剂,产率也没改善,这可能9-(2-氯乙基)-9-H-咔唑中氯活性大大降低的缘故。
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[17] Y a-Bin Zhao, Ze-Yi Y an and Y ong-Min Liang. Efficient synthesis of 1,4-disubstituted
1,2,3-triazoles in ionic liquid/water system. Tetrahedron Letters. 2006, 47: 1545-1549. c.. A new copper-catalyzed [3+2] cydoaddition: enantioselective coupling of terminal alkynes with
azomethine imines to generate five~membered nitrogen heterocycles. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125: 10778-10779.
[18] 云南民族大学化学与生物技术学院07级应用化学班毕业论文《三氮唑的制备》中1-
苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑的制备 ,作者:张艳。
[19] 云南民族大学化学与生物技术学院07级应用化学班毕业论文《三氮唑的制备》中2-(4-
苯基-1,2,3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H-苯并咪唑的合成研究,作者:张艳。
致 谢
本论文从选题、试验方案的确定到论文的顺利完成,一直都离不开老师、同学、朋友给我热情的帮助,在这里要向你们致以诚挚的感谢!
感谢我的导师王锐老师! 他严肃的科学态度,严谨的治学精神,精益求精的工作作风,深深地感染和激励着我。在实验过程中导师身体力行,言传身教,他严谨务实的治学态度和谦虚随和的作风使我深受感染,并将使我受益终生。从课题的选择到最终完成,王老师都始终给予我细心的指导和不懈的支持。在此诚恳的向老师说声“谢谢”。
感谢所有教育过我的老师和领导,是你们传授给我方方面面的知识,拓展了我的知识面,是我不断成长的源泉,是丰富我人生的宝贵财富,也是完成本论文的基础。
感谢我的朋友们。正是由于你们的帮助和支持,我才能克服一个一个的困难和疑惑,直至本文的顺利完成。在此要向你们表示衷心的感谢。
沈广剑
2011年5月16日