心房颤动治疗指南

2010年《ESC 心房颤动治疗指南》解读

2010年欧洲心脏病学会（ESC ）会议上公布了《心房颤动治疗指南》（以下简称新指南），并于8月27日发表于《欧洲心脏杂志》上。新指南实际上是2006年《ACC/AHA/ESC心房颤动治疗指南》的延续，根据临床实践及相关的循证医学证据，新指南在其基础上进行了较为全面的更新。

分型：房颤“五型论”

新指南将房颤分为五类：首次诊断的房颤、阵发性房颤、持续性房颤、长程持续性（long-standing persistent ）房颤、永久性房颤。新指南指出，永久性房颤将不再考虑节律控制策略。长程持续性房颤是在导管消融时代新出现的一个名词，导管消融使房颤治愈成为可能，房颤不再是“永久性”，新指南定义长程持续性房颤为房颤持续时间超过1年，拟采用节律控制策略，即接受导管消融治疗。

新指南指出对于怀疑房颤或确诊房颤的患者，详细询问病史尤为重要，包括：症状发作时患者感知自身心脏节律是否规则；房颤发作是否存在诱发因素，如运动、情绪激动或饮酒；症状严重程度；发作是否频繁，每次发作持续时间；是否合并其他疾病，如高血压、冠心病、心力衰竭（心衰）、外周血管疾病、脑血管疾病、卒中、糖尿病或慢性肺部疾病；是否嗜酒；是否存在房颤家族史。

呼吁出台症状评估标准，抗凝更加细化，随访注重变化

新指南首次提出了根据欧洲心律学会（EHRA ）房颤相关症状积分进行分级。EHRA Ⅰ：无任何症状；EHRA Ⅱ：症状轻微，日常活动不受影响；EHRA Ⅲ：症状严重，日常活动受到影响；EHRA Ⅳ：致残性症状，无法从事日常活动。需要注意的是，EHRA 积分相关的症状只与房颤相关，当房颤转复为窦性心律或心室率控制后，相应的症状将消失或减轻。房颤相关症状的EHRA 分级是治疗策略的选择重要依据，推荐用EHRA 积分评价房颤相关症状的严重程度（Ⅰ，B ）。 危险分层

在卒中和血栓栓塞的危险分层方面，新指南提出了新的评分系统——CHA2DS2VASc 积分(表

1) ，其在CHADS2积分基础上将年龄≥75岁由1分改为了2分，增加了血管疾病、年龄65~74岁、性别（女性）三个危险因素。

根据CHA2DS2VASc 积分，新指南提出了选择抗栓治疗策略的方案（图1）。

新指南关于选择口服抗凝药物的建议：除了低危患者（孤立性房颤、年龄＜65岁）或存在禁忌征，所有房颤患者及均应行抗栓治疗以预防血栓栓塞并发症（Ⅰ，A ）。对于具体患者而言，抗栓治疗的选择应基于卒中、血栓栓塞和出血的绝对风险以及风险获益比（Ⅰ，A ）。CHADS2积分简单、易记，推荐用其对非瓣膜房颤进行初始卒中风险评估（Ⅰ，A ）。更为细致全面的卒

中风险评估（如CHADS2为0~1分），推荐用基于危险因素的方法进行评价，考虑到患者的“主要”和“临床相关的非主要卒中危险因素” （Ⅰ，A ）。无危险因素的患者（年龄＜65岁的孤立性房颤，无任何危险因素），可不进行任何抗栓治疗，包括阿司匹林（Ⅱa ，B ）。对于拒绝服用口服抗凝药物或有服用禁忌的患者，可联用75~100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷替代（Ⅱa ，

B ）。

新指南指出，房颤患者开始抗凝治疗之前应进行出血风险评估。新指南建议首次推出了

HAS-BLED 出血风险积分（表2），包括高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、INR 波动、老年（如年龄＞65岁）、药物（如联用抗血小板药或非甾体类抗炎药）或嗜酒，评价房颤患者出血风险，积分≥3分时提示“高危”，出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗，均应谨慎，并在开始抗栓治疗之后定期复查。对于非瓣膜性房颤患者，权衡低INR 时卒中风险和高INR 时出血风险，新指南仍推荐控制INR2~3。

新指南同时也指出，华法林代谢受到药物、食物和酒精等影响；服用华法林时，不同患者和同一患者不同时间INR 波动较大。近期发表的临床对照试验中，仅60%~65%的时间内INR 控制在2~3，而在真实世界中，这一数字可能低于50%，在我国则更低。若INR 达到治疗范围的时间低于60%，有可能完全抵消服用华法林的获益。队列研究显示INR 在1.5~2.0时，卒中风险升高两倍，故不建议INR ＜2.0。需要指出的是，由于种族差异，这一标准并不一定完全适合中国者。

房颤随访

新指南强调，除了基线评估和初始治疗之外，有计划的临床随访尤为重要。随访中应注意以下内容：（1）卒中危险因素是否发生了变化（如新发糖尿病、高血压等），尤其应注意是否已具备抗凝指征。（2）目前是否应该抗凝，是否有新出现的卒中危险因素，或存在抗凝必要如血栓栓塞低危患者复律后应给予低分子肝素抗凝。（3）治疗后患者症状是否改善，若无改善，是否需更换治疗方案。（4）是否出现促心律失常的征象或风险，若出现，是否需要调整药物剂量或更换治疗方案。（5）在服用AAD 的情况下，阵发性房颤是否已进展为持续性/永久性房颤，是否需要更换治疗方案。（6）室率控制的疗效如何，静息状态和体力活动时的目标心率是否实现。

药物治疗以缓解症状为首要目标心率控制松弛有度

既往指南建议严格的心率控制策略，即静息时心率控制在60~80次/分，而中度体力活动时控制在90~115次/分。基于近期公布的RACE Ⅱ研究，新指南建议，对于无严重的快速心率相关症状者，采用宽松的心率控制策略是合理的；对于采用严格室率控制策略的患者，出于安全性考虑，体力活动时若心率过快需行运动试验及24 h动态心电图检查。药物选择包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂和地高辛等；上述药物无效时，亦可选用胺碘酮控制房颤的心室率；另外，决奈达隆可有效减慢静息或活动时的心率，可应用于反复发作的阵发性房颤的心率控制。 通常采用节律控制策略主要是为了缓解房颤相关的症状，相反，对于无明显症状的患者（或控制心率治疗后无症状的患者），通常不需要接受抗心律失常药物（AAD ）治疗。服用AAD 维持窦律应注意：（1）治疗的目的在于减轻房颤相关症状；（2）AAD 维持窦律的效果有限；（3）抗心律失常治疗有效主要表现为减少房颤发作，而不是消除房颤；（4）一种AAD 无效时可换用其他AAD ；（5）药物的促心律失常效应和心外不良反应常见；（6）同疗效相比，更应重视AAD 应用的安全性。 常用的AAD 包括胺碘酮、决奈达隆、氟卡尼、普罗帕酮和索他洛尔（均为Ⅰ，A ）。迄今为止，胺碘酮仍然是所有AAD 中维持窦性心律疗效最好的药物（Ⅰ，A ），鉴于其毒性反应，通常只在其他药物无效或存在禁忌时才考虑使用（Ⅰ，C ）；对于严重心衰患者，NYHA Ⅲ/Ⅳ级或近期心功能不稳定（NYHA Ⅱ级），1月之内出现过心功能失代偿者，应考虑应用胺碘酮（Ⅰ，B ）。

消融治疗导管消融地位有序中提升

对于经过合理药物治疗仍有明显症状的房颤患者，新指南建议行导管消融。对具体患者而言，是否行导管消融还应考虑：房颤类型、左心房大小、房颤病史；合并的心血管疾病严重程度；替代治疗（AAD, 心率控制）以及患者的意愿。对于无症状房颤导管消融是否亦能获益目前还缺乏相关资料。与以往指南相比，新指南中导管消融在房颤治疗中的地位有所提高。对于消融术前或术中记录到的典型房扑，新指南建议行房扑消融（Ⅰ，B ）；药物治疗无效、有明显症状的阵发性房颤建议行导管消融（Ⅱa,A ）；药物治疗无效、有明显症状的持续性房颤，可考虑行导管消融（Ⅱa,B ）；对于合并心衰的房颤患者，包括胺碘酮在内的药物不能控制症状时考虑导管消融（Ⅱb,B ）；新指南首次提出了对于无严重潜在心脏疾病的阵发性房颤，若心率控制无效可在AAD 治疗之前直接行导管消融（Ⅱb,B ）；有症状的长程持续性房颤，若AAD 治疗无效，亦可考虑导管消融（Ⅱb, C）

新指南客观地指出，房颤导管消融高度依赖于术者的经验，目前房颤导管消融的相关研究无一例外的出自经验丰富的术者和先进电生理中心，所以大范围推广还需谨慎。

2010 ESC房颤治疗指南更新思考

近期，欧洲心脏病学会（ESC ）独立制定了新版心房颤动（房颤）治疗指南（以下简称新指南），并于2010年8月27日在线发表于《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J）。该指南在2006版《美国心脏病学会（ACC ）/美国心脏学会（AHA ）/ESC房颤治疗指南》的基础上，对房颤的抗栓、导管消融及药物治疗等方面进行了重要更新。

思考1 抗栓治疗：新评分系统更具价值？

危险评分推陈出新

既往常用CHADS2积分[心力衰竭（心衰）、高血压、年龄、糖尿病、卒中（2分）]对房颤患者卒中和血栓栓塞进行危险评分，该评分系统简单易记，但并不包括所有已知的卒中危险因素。因此，新指南提出了新的评分系统——CHA2DS2VASC 积分，其在CHADS2积分的基础上将年龄≥75岁由1分改为2分，同时增加了血管疾病、年龄65~74岁、性别（女性）等3个危险因素，最高积分为9分。

一项研究（Eruo Heart Survey for AF）对真实世界中1084例房颤患者的血栓风险通过新旧评分系统进行评估后，验证了新评分系统的预测价值更高。

华法林服用指征有所扩大

新指南不再强调用“低、中、高危”来描述房颤的卒中危险程度，而将危险因素分为主要危险因素和临床相关的非主要危险因素，并建议直接根据危险因素来选择抗栓治疗策略：有1个主要危险因素或2个以上临床相关的非主要危险因素（CHA2DS2VASC 积分≥2分）者应服用口服抗凝药（OAC ）；有1个临床相关的非主要危险因素（积分为1分）者，服用OAC 或阿司匹林均可，但推荐OAC ；无危险因素（积分为0分）者，可服用阿司匹林或不进行抗栓治疗。

与2006版指南相比，新指南提出的抗栓方案明显扩大了房颤患者服用华法林的指征，而阿司匹林的地位被进一步削弱。值得指出的是，新评分系统用于预测房颤血栓风险目前仅有一项研究，故其预测效能有待验证。此外，根据新评分系统，大量卒中风险较低（积分为1或2分）的患者应该或推荐使用华法林，但这类患者年卒中风险并不高，故长期应用OAC 抗凝的效益/风险比是否合理尚待前瞻性研究加以评估。

OAC 治疗安全性悬而未决

对于卒中高危的房颤患者（尤其是高龄患者），OAC 治疗的安全性（严重出血风险）仍是一个临床难题。新指南建议应用HAS-BLED 出血风险积分来评价房颤出血风险，≥3分提示“高危”。高危患者应谨慎接受华法林或阿司匹林治疗。实际上，高龄、高血压、既往卒中等既是卒中的危险因素，又是出血的危险因素，故新指南对高危患者抗栓治疗的建议虽更加全面，可操作性更强，但很多情况下抗栓治疗的选择仍较为棘手。

2项研究（ACTIVE-W 及ACTIVE-A ）表明，华法林抗栓效果优于阿司匹林联合氯吡格雷，而出血风险相似；阿司匹林联合氯吡格雷抗栓效果优于阿司匹林单药，但大出血发生率升高。因此新指南指出，对于不适合服用华法林的患者，双联抗血小板可以作为华法林的暂时替代治疗，但不能作为出血高危患者的替代治疗。

新问世的OAC 或能最终解决这一窘境。RE-LY 试验结果显示，小剂量达比加群（一种口服直接凝血酶抑制剂）抗栓效果不劣于华法林但出血风险明显降低，大剂量抗栓效果优于华法林且出血风险相似。今年9月20日，FDA 被建议批准该药用于房颤卒中预防。此外，包括利伐沙班和阿哌沙班等Ⅹa 因子抑制剂也颇具前景。在本届ESC 年会上公布的一项研究（AVERROES ）表明，对于不能服用或不能耐受华法林的房颤患者，阿哌沙班预防卒中和外周栓塞显著优于阿司匹林，该试验被提前终止。这些新型抗凝药物无疑将会改变房颤抗栓治疗的实践。

思考2 导管消融：适应证为何未显著放宽？

对于经合理药物治疗仍有明显症状的房颤患者，新指南建议行导管消融（表），这与既往指南或专家共识一致。然而，新指南强调，患者是否适宜接受导管消融还应考虑以下因素：房颤类型、左心房大小、房颤病史；合并心血管疾病的严重程度；抗心律失常药物（AAD ）或心室率控制是否已经到位以及患者意愿等。新指南客观指出，房颤导管消融高度依赖术者经验，相关研究目前完全源于经验丰富的术者和领先电生理中心的专家团队，而在临床实践中，多数术者经验匮乏，尤其是我国能独立开展房颤导管消融的单位和术者为数有限，就此而言，导管消融技术亟待推广普及，相关培训任重而道远。

导管消融治疗能否作为部分房颤患者的一线治疗仍颇受关注。迄今几乎所有发表的文献均表明，房颤导管消融治疗维持窦性心律的效果显著优于AAD ，但绝大多数研究入选患者对AAD 治疗无效，且随访时间偏短。此外，对于有明显症状的阵发性房颤患者，导管消融作为一线治疗与AAD 的直接比较尚缺乏足够证据支持，但通过对AAD 与导管消融治疗的单独分析发现，后者可能获益更多。新指南为此指出，对于初发的阵发性房颤，若无或仅有轻微器质性心脏病，可选择性地由经验丰富的术者直接采用导管消融作为房颤初始治疗措施。

尽管目前数项多中心前瞻性对照试验证实了导管消融优于AAD ，但其局限性亦不容回避，部分患者需要接受2次甚至多次消融。除肺静脉-左心房电传导恢复以外，心房线性消融未能实现完全传导阻滞或传导恢复导致的医源性房性心动过速均为导致再次消融的主要原因。此外，迄今尚无导管消融成功能降低死亡率的证据。导管消融成为房颤治疗的Ⅰ类适应证有待更多证据，期待进行中的2项大规模临床试验（CABANA 和EAST ）结果的出炉。

基于当前对房颤机制的理解与我国现状，笔者认为现阶段的房颤消融应坚持以下原则：①对于频繁发作的阵发性房颤，无论有无症状，若药物治疗无效则宜积极建议患者接受导管消融；②在经验丰富的房颤治疗中心，导管消融可考虑作为阵发性房颤的一线治疗；③对于长程持续性房颤（合并或不合并心衰），少数有经验的中心可以开展积极的研究探索，但对于绝大多数中心而言，此类患者尚不是导管消融的理想适应证。

思考3 房颤的心室率控制：宽松策略更合理？

既往指南建议执行严格的心率控制策略，新指南根据近期公布的RACE Ⅱ研究结果指出：对于无严重快速心率相关症状者，宽松的心率控制策略（静息时心率＜110次/分）是合理的；对于采用严格室率控制策略的患者，出于安全性考虑，若体力活动时心率过快，需进行运动试验及24h 动态心电图检查。药物选择包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道拮抗剂和地高辛等；上述药物无效时，可选用胺碘酮控制房颤心率；决奈达隆能有效减慢静息或活动时的心率，可用于反复发作的阵发性房颤的心率控制。

尽管新指南对心室率控制策略的建议反映了最新进展，但RACE Ⅱ研究仍存在局限性，如样本量较小（614例）、随访时间较短（3年）、多数患者为卒中低危（CHADS2≤1）等，其结果有待被其他随机对照研究进一步证实。本届ESC 年会上公布的SHIFT 研究提示应用伊伐布雷定减慢窦性心率能显著降低心衰患者死亡率和住院率，故对于合并心衰的房颤患者，可能仍有必要进行严格的心室率控制。

思考4 决奈达隆：房颤药物治疗的新希望？

研究表明，决奈达隆在控制房颤心室率、维持窦律、预防房颤再发、降低房颤患者的再入院率和死亡率等方面疗效明显，且其甲状腺、眼或肺毒性及尖端扭转型室速等不良反应相对罕见。因此，新指南推荐决奈达隆为房颤节律控制的ⅠA 类用药，适用于包括合并急性冠脉综合征、慢性稳定性心绞痛、高血压性心脏病和心功能稳定的纽约心脏病学会（NYHA ）心功能Ⅰ~Ⅱ级的房颤患者；对于NYHA Ⅲ~Ⅳ级或不稳定的NYHA Ⅱ级房颤患者，不宜服用决奈达隆；对于合并左心室肥厚或肥厚性心肌病的房颤患者，目前尚无服用决奈达隆的足够资料。

EURIDIS 和ADONIS 试验中决奈达隆组房颤复发率高达64%，而有研究报告，胺碘酮治疗房颤的复发率为35%。直接对比两者的DIONYSOS 研究也提示，决奈达隆安全性较好，但房颤复发率显著高于胺碘酮。新指南强调，对于反复发作的房颤，选择AAD 时应首先考虑药物安全性，只有在其他AAD 无效或合并严重结构性心脏病时才考虑使用胺碘酮。因此，虽然决奈达隆作为近50年来首个新型AAD 已经登上历史舞台，并将在临床上得到广泛应用，但其未能从根本上改善当前房颤AAD 治疗的窘境。

1 房颤抗栓治疗现状

一项荟萃分析发现，相对于安慰剂，调整剂量的华法林可使卒中的相对风险降低64％；调整剂量的华法林相对阿司匹林的卒中风险降低38％。ACTIVE-W 及ACTIVE-A 研究表明，华法林抗栓效果优于联用阿司匹林与氯吡格雷，而两者出血风险类似；联用阿司匹林和氯吡格雷抗栓效果优于单用阿司匹林，但大出血发生率增加。然而，目前国内房颤患者华法林临床应用率不足10％。近期的一项研究表明，即便是合并房颤的急性缺血性脑卒中患者，华法林使用率也仅为20％，出院后3个月及12个月随访使用率分别为13％和10％。对出血风险的担忧是华法林应用不足的主要原因之一。华法林的其它局限性包括：起效慢；安全有效窗口很窄需要长期监测并调整剂量；代谢受药物或食物影响等。

2 新型抗凝药物研究进展

新型口服抗凝药固定剂量使用，无须监测抗凝活性，与药物、食物相互作用少，具有良好的耐受性和安全性，近年来成为研究的热点。目前包括IIa 因子抑制剂（达比加群）、Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝药在房颤卒中预防领域已完成或正在进行III 期临床研究。

2.1 达比加群

RE-LY研究入组了18113例至少有1项卒中危险因素的房颤患者，随机分为华法林开放组及达比加群110mg （bid ）或150mg （bid ）双盲组。平均随访2年发现主要终点(卒中和体循环栓塞) 的发生率在华法林、达比加群110mg 和达比加群150mg 组分别为每年1.69％、1.53％和1.11％，大出血的发生率三组分别为每年3.36％、2.71％和3.11％，提示达比加群110mg 疗效与华法林相当，而大出血风险较低；达比加群150mg 疗效优于华法林，相对风险降低34％，大出血风险与华法林相当。RE-LY 研究证实了达比加群预防房颤卒中的有效性和安全性，美国食品药品管理局（FDA ）在2010年10月批准其上市，2011年美国心脏学会（AHA ）/美国心脏病学会基金会（ACCF ）/美国心律协会(HRS)联合更新指南推荐达比加群作为华法林的一种替代手段，可有效用于房颤卒中预防。2011年美国FDA 针对达比加群使用安全性的调查结果显示，截至2011年12月7日，全球共260例使用者发生致命性出血，发生率为0.063％。