附子的毒性控制浅析

摘 要：分析、整理了影响附子毒性的多个因素，指出控制附子毒性应从控制煎煮时间、把握给药剂量、规范炮制方法、掌握适应病证及合理配伍应用等多途径着手，并对其部分毒性机制进行了分析、讨论。

关键词：附子；毒性；毒理

附子为毛莨科多年生草本植物乌头Aconitum carmichaeli Debx.的子根的加工品。始载于《神农本草经》，性味辛、甘，大热，有毒，归心、肾、脾经，具有回阳救逆，补火助阳，散寒止痛之功效。但因附子性刚烈迅捷，历代医家及本草著作皆言附子“有毒”、“有大毒”，用之不当，易出现严重的毒副作用。故应加强对附子毒性的控制研究，为临床安全用药提供科学依据。

1 控制煎煮时间

附子毒性的大小与煎煮时间的长短密切相关，煎煮时间不足与煎煮方法不当已被公认为附子中毒的原因之一。久煎法是附子在中医临床运用中降低其毒性的主要手段之一。据统计[1]《伤寒论》用生附子的方剂中煎煮时间平均用水3.4L，煮取药汁1.4L，平均煎煮耗水2L；而用炮附子的方剂中平均用水6L，煮取药汁2L，煎煮耗水3.8L。可见，《伤寒论》中生附子要比炮附子的煎煮时间短，且往往随附子生品与炮制品的不同功效发挥来确定煎煮时间。温诚荣[2]认为大剂量应用附子必久煎2h以上，以药液不麻舌为度；潘清海[3]则认为18g以上应先煎，且随用量增加而延长煎煮时间。此外，也有仅用少量附子却因煎煮时间不足而出现严重毒性反应的情况，如罗显田等[4]即有附子6.0g煎煮5min内服而致恶性心律失常的报道。研究表明附子中所含的乌头碱是双酯二萜生物碱，具有强烈毒性，高热处理可使其水解为毒性较小的单酯型苯甲酰乌头胺，进一步分解为无酯键、毒性极低的乌头胺[5]。笔者[6]对生附子长期毒性研究结果表明，以临床用量的48倍（煎煮2h）、96倍（煎煮4h）给虚寒证模型大鼠连续灌胃30天，均未见明显毒性反应。朱祯禄等[7]对生附子毒性进行比较研究，结果随附子水解时间的延长有毒成分含量降低，毒性减小，而总乌头碱含量不变。可见，在一定时间范围内，随煎煮时间的延长附子的毒性逐渐降低，并且其毒性成分的破坏或水解可能具有一定的时相性。

2 把握给药剂量

药物剂量是毒效应中一个十分重要和必须使用的参数。瑞士毒理学家Paracelsus[8]指出“所有的物质都是毒物，没有不是毒物的物质，只是剂量区别它是毒物还是药物”，于是剂量成为药效与毒性转化的关键因素。有人分析过国内因服用乌头类药物而引起中毒者700余例，中毒主要原因是用量过大[9]。早在《神农本草经》序录中即有“若毒药治病，先起如黍粟，病去即止。不去倍之，不去十之，取去为度”的记载，体现出小量递增，中病即止的用药原则。仲景运用附子剂量差别较大，如在桂枝附子汤、大黄附子汤等方中重用附子多达三枚或二两；在乌头赤石脂丸中附子用量仅半两，且服用小蜜丸以缓图。现代对附子的应用根据不同病证用量从3g－500g不等。如帅焘[10]总结名医吴佩衡用附子经验，发现其对慢性虚寒证常用附子20～100g，对急性阴阳格拒、阴盛阳虚之危候，则用60～250g；甚者有人[11]报道用附子治疗极期肠伤寒每剂用量达500g而不致中毒；而2005版《药典》规定附子用量仅为3－15g。总之，对附子的超大剂量应用风险很大，临证时应结合辨证论治，以小量递增、峻药缓图、中病即止、密切观察毒性反应为原则。

3 规范炮制方法

附子的炮制方法自汉代演变至今约有70余种。由汉代至唐代，附子的炮制均以火炮法为主，至宋代发展到用液体辅料制及药汁制，明代以后仍沿用古法但以蒸煮等湿法为主。因“炮”法的火候和时间不易掌握，影响疗效，近代几乎已被浸漂法和湿热法代替[12]。附子生品与炮制品适应证与疗效有很多差别，明?李时珍总结出附子“生用则发散，熟用则峻补”的规律，得到许多医家的推崇。现代附子处方用药的炮制品主要有黑顺片、白附片等，研究表明[13]，川产生附子中总生物碱含量为1.1％，而炮制后的白附片、黑顺片仅为0.17％、0.27％。杨明等[14]比较附子不同炮制品的毒性，结果表明毒性大小的顺序为生附子>白附片>香港炮附子>微波炮附子，并认为微波炮附子不仅保持了原有药效，且毒性明显降低。附子炮制的主要目的是为了减毒，其减毒机制[15]为：（1）剧毒性的双酯型乌头碱在加工炮制过程中水解成苯甲酰单酯型生物碱，进而水解成醇胺类乌头原碱类生物碱；（2）乌头碱类成分结构上8位乙酰基被脂肪酰基置换，而生成毒性较小的脂生物碱；（3）在炮制过程中各种类型的生物碱均被破坏和流失，损失总生物碱达80％以上。但应该指出，附子中总生物碱含量的多少不能准确反映其毒性大小，而应该分别测定几种双酯类生物碱的含量，因为双酯类生物碱是决定其毒性作用的主要因素。

4 掌握适应病证

辨证论治是中医药学理论的特色与精华，在中药毒性研究中牢固树立“证”和“辨证论治”的概念，在机体 “证”状态下研究中药毒性是中药毒理学研究的特色。现代毒理学研究[16]表明机体的功能状态与毒性作用密切相关。首先毒药对机体的作用与神经系统的功能状态有关，当神经系统处于抑制、深睡或麻醉状态时，机体对毒药的敏感性降低。其次，与机体肝肾功能强弱也有关，如肝肾功能不足，解毒、排泄能力下降，则易于中毒。此外，寒冷、营养不良、过度疲劳等因素可以降低机体排泄器官的功能，降低机体的防御能力和处理毒性成分的能力，故易致中毒。中医药辨证论治的准确与否是导致药物作用向“效”或“毒”转化的重要条件。朱林平[17]在对阳虚、阴虚模型大鼠应用附子后产生毒性差异的研究中，发现在两种证候状态下对模型大鼠多项指标观测也存在一定差异性，而以阳虚模型大鼠毒性反应为轻。笔者[6]采用疼痛、炎症及虚证等模型动物研究附子毒性，结果表明，附子对模型动物的急性毒性与正常动物比较明显为低，而且不同模型对附子的毒性反应及LD50值的大小也存在一定差异，推测这可能与造模因素及模型动物表现为局部性或全身性的病理状态有关。可见，正常动物与模型动物之间以及不同模型动物之间对附子毒性反应存在一定的差异性，反应出药物与证候模型的“对证”程度不同，则毒性大小也会表现出差异性。

5 合理配伍应用

合理配伍不但可以降低附子的毒性，还可以提高疗效或扩大其治疗范围，使之更能适应复杂病证的需要。对于附子配伍减毒的记载，《神农本草经集注》中亦提出“俗方每用附子，皆须甘草、人参、生姜相配者，正制其毒故也。”在《伤寒杂病论》中附子亦多配伍生姜、甘草、人参或干姜、大黄；当代四川“火神派”名医善用附子，含附子处方亦必用生姜或干姜配伍。刘朱岩[18]动物实验研究也发现生地黄与附子2：1比例配伍混煎醇沉剂对动物的LD50远远大于单味炮制附子。可见，通过配伍来降低附子毒性或提高机体对其耐受能力的经验值得借鉴。

6 其他

附子毒性的控制还与禀赋体质、季节区域及服药方法等因素密切相关。如机体因先天禀赋差异、过敏体质或对附子的耐受性不同，也可致中毒。《本草纲目》记载了多例禀赋虚寒者长期服用附子制剂未见中毒，而“他人服一粒即为害”，并指出“此皆脏腑禀赋之偏，不可以常理概论也”。也有研究表明[19]，气温在30～39℃与在10℃时附子用量约相差2～3g左右，在北方用量大于南方5～10g左右。另外，服用附子可采用小量递增法或间歇服药法，既能取得与其疗效，又能避免毒副反应，同时服药期间不宜饮酒或以酒送服。

综上所述，影响和控制附子毒性的因素众多且各有其特点，任何单因素控制方法都不能完全达到安全、有效用药的目的。临床实践时应在辨证论治的基础上，采用多因素综合控制毒性的方法，才能达到安全有效地运用附子的最佳效果。