对甲苯磺酰胺瘤内注射结合放疗及化疗治疗裸鼠移植性肝癌的实验观察1
．１０２４・
南方医科大学学报（ＪＳｏｕｔｈＭｅｄＵｎｉｖ）
Ｌ
２００９；２９（５）
对甲苯磺酰胺瘤内注射结合放疗及化疗治疗裸鼠移植性肝癌的实验观察
孟辉，李民英，朱伟良，张积仁（南方医科大学珠江医院肿瘤中心，广东广州５１０２８２）
摘要：目的观察放疗及化疗结合对甲苯磺酰胺（Ｐ１ｒＳ）瘤内局部注射对裸鼠移植性肝癌的治疗作用，为临床应用提供实
验依据。方法制作裸鼠皮下移植性肿瘤模型，将６０只Ｂａｌｂ／ｅ（ｎｕ／ｎｕ）裸鼠随机分为６组，即阿Ｓ组、放疗组、放疗＋ＰＴＳ
组、化疗组、化疗＋ＰＴＳ组和对照组．分别经皮瘤内注射ＰｒｒＳ、局部肿瘤单纯放疗、瘤内注射Ｐ１ｒｓ＋局部肿瘤放疗、局部肿瘤经尾静脉注射丝裂霉索化疗、瘤内注射ＰＴＳ＋局部肿瘤经尾静脉注射丝裂霉素化疗、生理盐水，观察各组抑瘤率和生存期。结果（１）放疗、化疗、Ｐ１ｒＳ和放疗、化疗分别结合ＰＴＳ局部肿瘤注射明显抑制肿瘤生长，而放疗、化疗结合局部
肿瘤注射ＰＴＳ抑制肿瘤生长又优于单纯化疗，与单纯放疗相比无统计学意义；（２）放疗、化疗、盯Ｓ和放疗、化疗分别结
合ＩＴＳ局部肿瘤注射裸鼠生存时间无统计学差别。结论放疗、化疗结合局部肿瘤注射ＰＴＳ治疗裸鼠移植性肝癌，疗效优于单纯放疗或单纯化疗。
关键词：肝肿瘤：对甲苯磺酰胺；丝裂霉素；放射治疗；联合治疗
中图分类号：Ｒ７３５．７
文献标识码：Ａ
文章编号：１６７３－４２５４（２００９）０５．１０２４－０２
Ｔｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆｐａｒａ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ
ＭＥＮＧＨｕｉ，ＬＩＭｉｎ－ｙｉｎｇ，ＺＨＵＷｅｉ－ｌｉａｎｇ，ＺＨＡＮＧＪｉ－ｒｅｎ
Ｏｎｅｏｌｏｇｙ
ｏｎ
ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｎｕｄｅｍｉｃｅ
Ｃｅｎｔｅｒ，Ｚｈｕｊｉａｎｇ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｏｕｔｈｅｒｎ
ＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０２８２，Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：
ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｏｆｐｅｒｅｕｔａｎｅｏｕｓｐａｒａ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ（ＰＴＳ）ｉｎｊｅｅｔｉｏｎ
ｏｎ
ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ
ｈｅｐａｔｏｃａｒｅｉｎｏｍａｉｎｎｕｄｅｍｉｃｅ．ＭｅｔｈｏｄｓＳｉｘｔｙｎｕｄｅｍｉｃｅｗｉｔｈｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄｈｅｐａｔｏｅａｒｃｉｎｏｍａｗｅｌ＿；ｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｉｎｔｏ６ｇｒｏｕｐｓ，ｎａｍｅｌｙ
ＰＴＳ，ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ＩＴＳ＋ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ＩＴＳ＋ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｓ．ＰＴＳｗｅＴｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｒｅｓｕｌｔｅｄｉｎ
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ｔｕｍｏｒｉｎｔｈｅｎｕｄｅｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｓ髂ｉｎｄｉｃａｔｅｄ，ａｎｄｔｈｅｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｒａｔｅａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｏｆｔｈｅｍｉｃｅｗｅｒｅ
ｒｅｃｏｒｄｅｄ．ＲｅｓｕｌｔｓＡｌｌｔｈｅＰＴＳ＋ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｗｅｒｅ
ｅｆｆｅｃｆｉｖｅ
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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｉｖｅｒｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ｐａｒａ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ；ｍｉｔｏｍｙｅｉｎ；ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ；ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
对甲苯磺酰胺（ＰＴＳ）是一种新的局部靶向注射抗肿瘤药物，已证实对多种实体肿瘤有效，而且最大优点在于对正常组织几乎无损伤作用。具有良好的靶向性。目前靶向治疗与综合治疗已经成为肿瘤治疗中的共识…。本实验应用ＰＴＳ瘤内局部注射结合放疗及化疗实验性治疗裸鼠皮下肝细胞性移植性肿瘤，评价不同治疗手段之间单独或组合所带来的治疗效果，为临床应用提供实验依据。ｌ材料和方法１．１材料
１．１．１主要试荆ＰＴＳ（３３０ｇ／Ｌ）：北京健达康新药开发公司惠赠；丝裂霉素（２ｍｇ／支）：浙江海正药业有限公司生产。
１．１．２细胞株与实验动物ＣＢＲＨ．７９１９大鼠肝癌细胞株由中山大学医学部实验动物中心提供：Ｂａｌｂ／ｅ
收稿日期：２００８．１０－２４
作者简介：孟辉．在读博士研究生
通讯作者：张积仁，主任，教授、主任医师，博士生导师，电话：０２０－
（ｎｕ／ｎｕ）裸鼠６０只，雌雄兼有，体质量１８－２２ｇ，中山大学医学部实验动物中心提供。
１．１．３放疗设备的使用直线加速器由珠江医院肿瘤中心提供。
１．２方法
１．２．１裸鼠皮下移植性肿瘤模型的制作收集培养的ＣＢＲＨ．７９１９鼠肝癌细胞，调整细胞浓度为ｌｘｌ０Ｖ／Ｌ，取０．１ｍｌ细胞悬液注人裸鼠背部皮下．放置ＳＰＦ级环境饲养。种植后２～３周，裸鼠背部皮下长出直径ｌｃｍ左右类球形肿瘤，形成裸鼠皮下移植肿瘤模型。放置清洁级环境饲养１２】。
１．２．２动物分组及处理方法移植性肝癌模型裸鼠６０只。按随机表法将其随机分为ＰＴＳ组、放疗组、放疗＋ＰＴＳ组、化疗组、化疗＋ＰＴＳ组和对照组，每组１０只。１．２．２给药剂量和方法用药前用精密游标卡尺测量肿瘤长径（ａ）和横径（ｂ），计算使肿瘤完全灭活所需要注射ＰＴＳ的总量。ＰＴＳ注射总量计算公式采用预实验结果：ＰＴＳ注射总量Ｙ（ｍ１）＝ａｂｅ／２ｘ０．４。将总量均分３次注射，１次／３ｄ，采用多点注射。参照《当代肿瘤内科治疗方案评价》的用药剂量并折算，化疗药丝裂
６１６４３２００，Ｅ－ｍａｉｌ：出ｍ，ｉｒｅｎ＠１２６．ｔｏｍ
第５期
盂辉，等．对甲苯磺酰胺瘤内注射结合放疗及化疗治疗裸鼠移植性肝癌的实验观察
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霉素给药总剂量为４ｍｇ／ｋｇ，给予尾静脉注射，分３
ｄ
有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；治疗后第２ｌ天肿瘤抑瘤率给药。放疗组按照文献［３＿４］报道每次５Ｇｙ给予３分别为８９．８％、９０．９％、９１．１％、９６．６％、９６．７％，放疗次。ＰＴＳ＋化疗组根据公式算出ＰＴＳ剂量将总量。均＋ＰＴＳ组／化疗＋ＰＴＳ组明显高于其他单纯治疗组分３次多点注射，１次／３ｄ，采用多点注射；注射同时（Ｐ（ｏ．０５）。
给予丝裂霉素尾静脉注射总剂量为４ｍｇ／ｋｇ．分３
ｄ
给药。盯ｓ＋放疗组根据公式算出ＰＴＳ剂量将
表ｌ各组裸鼠治疗前及治疗后第７、１４、２ｌ天肿瘤体积比
总量。均分３次多点注射，１次／３ｄ。采用多点较（ｎ＝１０。ｃｍ３）
注射；同时给予放疗。每次５Ｇｙ共３次。对照组瘤内注射生理盐水。ｌｍｌ／次，１次／３ｄ，共３次。１．３观测指标
１．３．１生存期各组随机抽取７只裸鼠用于生存期的观察。自首次用药当天起计算，记录裸鼠的生存天数，观察截至期限为６０
ｄ。
１．３．２肿瘤抑制率观察用精密游标卡尺测量用药前和首次用药后第７、１４、２ｌ天肿瘤最长径（ａ）和最短径（ｂ）。按体积公式Ｖ＝ａｂ２／２，计算肿瘤体３讨论
积，进行肿瘤抑制率的比较。肿瘤抑制率＝（对照组肿近年来。已有不少有关ＰＴＳ的基础研究及临床瘤平均体积一实验组肿瘤体积）／对照组肿瘤平均体试验结果报告［５－７］，但是未见临床与传统化疗及放疗积ｘ１００％。结合的报道。本实验结果显示．瘤体内直接注射３３０
１．４统计学处理
班ＰＴＳ注射液结合放疗或化疗能显著提高抑瘤率，
采用ＳＰＳＳｌｌ．５统计软件包。行方差分析。两两比这可能是因为ＰＴＳ具有一定的克服肿瘤耐药作用及较用ＳＮＫ法。Ｐ＜０．０５差异有统计学意义。
选择性杀伤肿瘤细胞而更为彻底地灭火肿瘤的缘故。本次实验未观察到生存期存在明显差异．可能与观察２结果
时间不够长有关。
２．１动物一般情况
目前基础实验和临床研究都证实了靶向抗肿瘤Ｂａｌｂ／ｅ（ｎｕ／ｎｕ）裸鼠均可耐受治疗，处理过程中无效果．并且与传统无水乙醇和５００ｍｌ／Ｌ乙酸相比。其死亡。ＰＴＳ组、放疗组、放疗＋ＰＴＳ组、化疗组、化疗肿瘤灭活作用更强、更彻底，不增加毒性【引，但ＰＴＳ肿＋ＰＴＳ组裸鼠于用药当天均出现食欲差、行为迟缓、毛瘤灭活作用的药理学机制尚未完全清楚，值得进一步发耸立等，第２天即恢复正常；处理后对照组无异常
研究探讨。ＰＴＳ作为一种新的化学消融剂与化疗药物表现。２０周后因肿瘤增大而逐渐消瘦。
联合应用局部注射治疗肝肿瘤，将具有良好的临床应２．２不同方法对裸鼠生存期的影响
用前景。对照组、ＰＴＳ组、放疗组、放疗＋ＰＴＳ组、化疗组、化疗＋ＰＴＳ组裸鼠生存时间（ｄ）分别为３２．３±６．２、
参考文献：
５５．１±４．１、５０．７±６．６、５６．０±３．７、５２．１±４．７、５５．９±３．３。ＰＴＳ
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组、放疗组、放疗＋ＰＴＳ组、化疗组、化疗＋ＰＴＳ组裸鼠
生存时间与对照组相比均明显延长（氏０．０５），但治疗明医学院学报，２００３，２４（３）：３９－４１．
［３］ＳｕｓａｎｎｅＯ，ＲｏｂｅｒｔｋＫａｔｊａＬ，ｅｔａ１．Ｈｕｍａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａａｎｄ
Ｃａｌ＇ｃ．
组各组间无明显差别（胗Ｏ．０５）。
ｉｎｏｍａｘｅｎｏｇｒａｆｌ佑Ｉ∞ｖｅｃ（Ｒ）［Ｊ］．ＳｔｒａｈｌｅｎｔｈｅｒＯｎｋｏｌ，２００６，１８２：４００一７．２．３各组裸鼠移植肿瘤生长情况比较
［４】ＡｂｄｏｌｌａｈｉＡ’ＧｒｉｇｇｓＤ’ＬｉｐｓｏｎＫＥ，ｅｔａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｉｎｔｅｇｒｉｎ
见表ｌ。治疗前各组肿瘤体积无显著性差异
ｓｕｒｖｉｖａｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｅｎｈａｎｃｅｓａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃａｎｄ
ａｎｔｉｔｕｍｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅ
（踟．０５），具有可比性。治疗后第７天，ＰＴＳ组、化疗
ｏｆｒａｄｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００５。ｌｌ：６２７０—９．
［５］李时悦，杨劲松，陈荣昌，等．经纤维支气管镜局部注射药物治疗
组、放疗组、化疗＋ＰＴＳ组、放疗＋ＰＴＳ组肿瘤抑瘤率肿瘤引起的大气道阻塞［Ｊ］．广东医学，２００１，２２（３）：１８３－４．
分别为２２．９％、２６．４％、３５．９％、２６．９％、３６．５％，组问无［６］王涛，李勇，刘妙芳，等．ＰＴＳ（抑瘤仙）体外抗瘤作用研究［Ｊ］．实
显著性差别（Ｐ＞０．０５）；治疗后第１４天肿瘤抑瘤率分验癌症杂志，２００４．１９（１）：ｌ＿４．
别为７０．６％、７７．２％、７７．５％、８６．５％、８７．８％，ＰＴＳ组与［７］殷伟强，何建行，熊信国，等．对甲苯磺酰胺治疗外周型肺癌的临
放疗＋ＰＴＳ组／化疗＋ＰＴＳ组之间差别有统计学意义床观察［Ｊ］．广东医学，２００７，２８（１）：１４５－６．
［８］李民英，盂辉，周韶璋，等．瘤内注射对甲苯磺酰胺对大鼠肝癌的
（ｐ＜０．０５），化疗组、放疗组与放疗＋ＰＴＳ组差别也具
治疗作用［Ｊ］．世界华人消化杂志，２００８，１６（１１）：１２３２－６．