口服降糖药的联合应用
一、口服降糖药联合治疗的必要性
2 型糖尿病的自然病程
口服降糖药的联合应用是由于 2 型糖尿病自然病程的发展而决定的。而现在对糖尿病发病机制的认识，主要还是胰岛素抵抗和β细胞功能的逐渐衰竭。
如上图所示，如果病人刚诊断为糖尿病，β细胞分泌功能降低，当仅有胰岛素抵抗用改善胰岛素敏感性的药物，如二甲双胍、格列酮类的药物，可能会使病人的血糖达到的预期的目标。
当随着病程的逐渐发展，病人的胰岛素抵抗没有太多的变化，而主要发生变化的是患者β细胞功能的下降，随着β细胞功能的下降，病人的胰岛素分泌不足，甚至逐渐衰竭，这
时仅用增加胰岛素敏感性的药物，不能控制血糖，
需要用刺激胰岛素分泌的药物。病程发展到最后，可能需要应用外源的胰岛素来控制血糖。所以对于所有糖尿病人，单一的用药常常不能满足治疗的需要。
（一） 2 型糖尿病治疗的经验
UKPDS 研究（英国对 2 型糖尿病的前瞻性研究），可以看到无论对于肥胖的病人还是非肥胖的病人，其β细胞功能都是在逐渐下降的，无论是饮食控制还是用磺脲类的药物来控制血糖，其细胞功能都是下降的。
UKPDS 研究是从刚刚诊断的 2 型糖尿病人研究开始观察，用磺脲类、二甲双胍来治疗。在第 1 年治疗效果是最好的，空腹血糖、糖化血红蛋白下降最显著，以后空腹血糖、糖化血红蛋白会逐年升高，到第 6 年又回到治疗前的水平。
（二） UKPDS：2 型糖尿病单一药物疗效
对 UKPDS 研究观察单药治疗的疗效，仅用 8% 来作为目标，三年内如果用磺脲或胰岛素或二甲双胍单一的治疗，仅有一半的人糖化血红蛋白能控制在 8% 以内。到 6 年时 1/3 的左右病人能在 8% 以内，到第 9 年在 8% 的以内的人不足 1% 。随着 2 型糖尿病病程的发展，单一药物治疗效果比较差，并且逐年减退。所以进行早期的药物联合治疗，成为 2 型糖尿病血糖达标的必然的选择。
无论是 1
型糖尿病的 DCCT 研究，还是 2 型糖尿病 Kumamoto 和UKPDS 研究，都证明强化血糖控制的重要性。对于微血管并发症里的视网膜病变、肾脏的病变、神经病变的研究结果，都有依据，见上图。
UKPDS10 年随访
如上图所示，对于 UKPDS 前期的研究，后续十年的随访研究能够证明病人在前十年、后十年，强化血糖控制可以带来大血管并发症和死亡风险的显著的下降。所以，对于 2 型糖尿病人应该早期强化控制血糖，无论对于微血管或大血管并发症都有显著下降。
（三）保守的降糖治疗：传统的阶梯式治疗
上图中的曲线病人的血糖高低不同，病人血糖已经升高，偏离目标，而且偏离较多时才修改方案。这也是我们需要让病人血糖达标的非常重要的理由。随着病情的发展，治疗方案进行到一段时间之后，血糖会高于血糖控制目标，在病人高于目标的时候，需要及时的更改方案要从单药的治疗变成多种药物的联合治疗，甚至开始启动胰岛素治疗。其目标实际上是希望病人血糖始终控制在理想范围之内。
（四）早期联合治疗控制血糖
二、口服降糖药联合治疗的方案
（一）现有口服降糖药的作用机制
2 型糖尿病的发病机制，外周组织、肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素不敏感，相对而言增加胰岛素敏感性的药物有二甲双胍，其主要作用在肝脏，抑制肝糖的分解，另外对肌肉和脂肪也有一定的作用。另外一类新的药物是噻唑烷二酮类药物，其主要作用靶点是脂肪细胞，通过对肌肉和肝脏的抑制来改善外周对胰岛素敏感性。另外一个作用的靶点是胰腺，刺激胰岛素分泌的药物有磺脲类。格列奈类药物是一个非磺脲类促胰岛素分泌药，能进行自身的胰腺分泌胰岛素来达到降血糖的机制。葡萄糖苷酶抑制剂，主要通过延缓胃肠道的葡萄糖的吸收来降低血糖。现在新上市的另一类口服降糖药叫 DPP4 抑制剂。