肾性贫血专题

评价体内铁储备：血清/血浆铁蛋白（SF ）

反映铁利用状况：

—低色素性红细胞(HRC)百分比

—血清/血浆转铁蛋白饱和度(TSAT)

—网织红细胞血红蛋白(CHr)含量

1.CKD 贫血治疗的目标值

1.1欧洲慢性肾衰竭患者贫血治疗最佳实践指南（Europen best practice guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure,EBPG）：Hb>110g/L，对无并发症（心血管疾病、糖尿病）的患者未设定Hb 上限。

1.2 2007年美国K/DOQI指南：Hb 应达110~120g/L，不宜超过130g/L。

1.3 中华医学会肾脏病学会分会专家共识（2010年修订版）：Hb 110~120g/L。

2. 临床常用红细胞生成刺激剂（ESA ）简介

2.1第一代ESA

重组人EPO （rHuEPO ）：是一种免疫学及生物学特性均与人内源性EPO 极其相似的唾液酸蛋白激素，根据其糖基的不同，rHuEPO 分为α和β两种。由于其半衰期短，常常需要每周2~3次给药，皮下给药较静脉给药的半衰期长。近年来，有研究表明大剂量rHuEPO 皮下给药间隔时间可以延长至每周1次。

2.2 第二代ESA

达依泊汀α（darbepoetin alfa），其半衰期可达rHuEPO 的2倍以上，从而使给药间隔得以延长，可以每周或每2周给药1次。

2.3 第三代ESA

持续性红细胞生成素受体激动剂（CERA ）：新型长效制剂，可每2~4周皮下注射1次。

3. 规范EPO 治疗剂量调整

首先应重视Hb 的检查，Hb 的变化是调整EPO 治疗剂量的依据。

其次，按照指南的要求：

初始治疗Hb 增长速度控制在每月增加10-20 g/L,4个月达到Hb110~120g/L；

当每月Hb 增长速度＜10g/L时，应首先除外是否存在铁缺乏、感染、失血、甲状旁腺功能亢进、铝中毒、营养不良以及肿瘤等病因，在除外或针对这些影响因素处理后Hb 仍然每月增长速度＜10g/L，则应增加EPO 使用剂量25%；

而如果Hb 上升过快、每月增长速度>20g/L，则应减少EPO 使用剂量25~50%，否则高血压等不良反应的发生率将增加。

4. 监测铁代谢状况，规范应用铁剂

血清铁蛋白（SF ）：反映铁储存情况。

转铁蛋白饱和度（TSAT ）：反映循环中可利用铁的水平。

一般建议血透患者SF 200~500μg/L，TSAT 30%~50%为宜；非透析患者或腹膜透析患者SF >100μg/L，TSAT >20%为宜。

由于尿毒症患者常合并消化系统损害，因此口服铁剂吸收不佳，临床推荐静脉补充铁剂。其中蔗糖铁是最安全的静脉补铁制剂，其次是葡萄糖醛酸铁和右旋糖酐铁。静脉补充铁剂需要做过敏试验，尤其是右旋糖酐铁。静脉补充铁剂剂量应以患者铁状态指标，ESAs 的反应性和Hb 水平综合判断：

一般如果患者TSAT ＜20%和（或）SF ＜100ng/ml，需静脉补铁100~125mg/周，连续8~10周； 如果患者TSAT ≥20%，SF ≥100 ng/ml，则每周一次静脉补铁25~125mg；

如果患者SF >500 ng/ml，则不推荐常规使用静脉铁剂。

接受ESA 和铁剂治疗的患者，应及时评估补铁效果及铁负荷状况。一般来说，如效果满意，则SF 及TSAT 水平宜每3个月评估一次，并按维持剂量补铁。如果效果欠佳，则每月评估一次补铁效果，及时分析原因，并采取相应措施。

5. 铁调素与CKD 患者铁代谢

绝对缺铁：主要表现为血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度均明显下降。

功能性缺铁（铁释放障碍，即网状内皮系统铁阻滞）：表现为转铁蛋白饱和度降低，而铁蛋白则正常甚至明显升高。

对绝对缺铁患者来说，静脉补铁一般可以纠正，而对功能性缺铁来说，即使静脉补铁，仍难以改善贫血，且可能导致机体铁负荷超载，甚至可引起非造血组织铁中毒。

铁调素：是一种小分子多肽，其主要作用是通过降低转运铁的水平来调节机体铁代谢平衡，因此可认为铁调素是一种激素。铁调素在肝脏合成，经肾脏排泄，其血清浓度与肾小球滤过滤呈负相关，随着肾功能减退，铁调素可在体内蓄积。血液透析可清除铁调素。铁调素主要作用于肠上皮细胞、巨噬细胞和肝脏细胞膜上的膜铁转运蛋白1（FP1）。

铁调素的生理调节机制：

机体铁储备↓→肝脏铁调素表达↓→FP1将肠细胞中的铁转运到血浆转铁蛋白→供组织利用

饮食铁或机体铁储备↑→肝脏铁调素表达↑→FP1内陷降解

①阻断铁从肠细胞转运到血浆，铁积存肠细胞内，

充满铁的细胞2d 内脱落到肠腔中排出体外

②网状内皮组织巨噬细胞铁输出受阻

影响铁调素表达的因素：缺铁、贫血和缺氧等均可抑制铁调素的表达；而炎症则可刺激铁调素的产生。

6.EPO 抵抗及其不良反应

EPO 抵抗：是指皮下注射EPO 达到每周300IU/kg（20000 IU/周）或静脉注射重组人EPO 达到每周500 IU/kg（30000 IU/周）治疗4个月后，Hb 仍不能达到或维持在110~120g/L。 EPO 抵抗的原因：最常见的原因是铁缺乏，此外还包括：炎症性疾病、慢性失血、甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎、铝中毒、血红蛋白病、维生素缺乏、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤、营养不良、溶血、透析不充分、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和免疫抑制剂等药物的使用、脾功能亢进及EPO 抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA ）等。 事实上目前临床上许多诊断EPO 抵抗的患者，要么存在影响EPO 疗效的因素，要么EPO 剂量不足，而非真正的EPO 抵抗。

EPO 抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血。产生抗体的原因：①药物在运输及储存过程中温度过高，致rHuEPO 中蛋白组分变性，形成抗原；②聚氧乙烯山梨酯80（稳定剂）及未包被的预充注射器橡皮塞能释放佐剂成分，促进免疫反应发生。随着EPO 抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血原因的查清及相应改进措施的落实，2004年起世界范围内因注射rHuEPO 导致的PRCA 病例数已显著减少。治疗：目前尚无公认成熟的方案，单纯停用rHuEPO 对逆转PRCA 常无效，肾移植及糖皮质激素联合环磷酰胺治疗可能有效，也有报道环孢素对于此病的治疗安全有效。达依泊汀α及CERA 是否也能引起PRCA ？目前仅有极个别的报道。