吴茱萸次碱的药理作用
摘要:综述了吴茱萸次碱的药理作用及其相关机制:吴茱萸次碱对心脏有正性肌力、正性变时作用和心脏保护作用,这与其促进降钙素基因相关肽释放有关;吴茱萸次碱有扩血管和降压作用,其机制主要涉及内皮细胞Ca2+-NO-cGMP途径和降钙素基因相关肽的释放;吴茱萸次碱能松弛肛门内括约肌,抑制胃肠运动,对应激性溃疡和溃疡性结肠炎也有治疗作用;吴茱萸次碱对脑缺血再灌注损伤有保护作用,这与其增加降钙素基因相关肽浓度有关;吴茱萸次碱能抑制血小板聚集和动脉血栓形成;此外,吴茱萸次碱还有抗炎镇痛、抗肿瘤等药理作用。 关键词:吴茱萸次碱;药理作用;降钙素基因相关肽 中图分类号:R285.5 文献标识码:A 文章编号:1673-7717(2007)09-1857-03 吴茱萸是一种传统中药,是芸香科植物吴茱萸将近成熟的果实,始载于《神农本草经》,主要用于治疗胃肠道疾病、高血压、心绞痛、胆心综合症、风湿性关节炎等。吴茱萸中含有多种生物碱、柠檬苦素、挥发油等。吴茱萸次碱(rulaecarpine,Rut)是吴茱萸中提取的一种吲哚喹唑啉类生物碱,本文就Rut的药理作用作一综述。 1 心血管系统作用 1.1 对心脏的作用 日本学者研究显示,Rut对离体豚鼠心房肌有正性肌力和正性频率作用,该作用能被竞争性辣椒素受体拮抗剂capsazepine和非竞争性辣椒素受体拮抗剂钌红阻断,也能被选择性降钙素基因相关肽(calcitoningenerelated protein,CGRP)受体拮抗剂CGRP8-37阻断,而且,Rut能与辣椒素产生快速的交叉耐受。研究提示Rut的作用与其激活辣椒素受体,促进CGRP释放有关。 Rut能增强晶体停搏液对心脏的保护作用,其作用能被eapsazepme和CGRPs8-37时取消。在体研究显示,Rut对大鼠缺血再灌注损伤有保护作用,并能升高大鼠血浆CGRP水平,其作用能被capsazepine或预先应用辣椒素耗竭神经递质所取消。此外,Rut对离体豚鼠心脏过敏损伤有保护作用,并增加冠脉流出液中CGRP水平,预先使用CGRP8-37能取消Rut对心脏的保护作用。以上研究显示,Rut有广泛的心脏保护作用,这些保护作用均与其激动辣椒素受体,促进CGRP释放有关。 1.2 对血管的作用 Wang等研究显示,大鼠静脉注射Rut能产生剂量依赖性的降压作用,对离体大鼠胸主动脉环应用Rut能剂量依赖性的抑制去甲肾上腺素的收缩血管作用,去除血管内皮能显著降低Rut的作用,尽管这一作用仍然存在。在细胞外钙存在的情况下,Rut能增加内皮细胞细胞内钙浓度,却抑制氯化钾所致的平滑肌细胞细胞内钙浓度增加;在细胞外无钙的情况下,Rut对内皮细胞细胞内钙无影响,却抑制去甲肾上腺素所致的平滑肌细胞内钙浓度增加。Wang等进一步研究显示,Rut能钙依赖性的促进内皮细胞合成一氧化氮(NO),并内皮依赖性的增加环磷酸鸟苷浓度(cGMP)。应用一氧化氮合酶抑制剂(NG-mtro-L-argmme,L-NNA)能阻断Rut的降血压作用,对苯肾上腺素预收缩的大鼠胸主动脉环去除内皮,应用L-NNA或应用一氧化氮灭活剂hydroquinone均能减弱或取消Rut的钙依赖性扩血管作用。此外,采用全膜片钳研究显示,Rut开放内皮细胞非电压依赖性钙通道,抑制平滑肌细胞L-电压依赖性钙通道开放。 以上研究显示,Rut的降压和扩血管作用主要涉及内皮细胞ca2+-NO-cGMP途径,也与其减少平滑肌细胞细胞内钙有关。 Hu等研究发现,大鼠静脉注射Rut在降压的同时增加血浆CGRP浓度。在实验前4天应用辣椒素耗竭辣椒素敏感神经元的神经递质(包括CGRP)能取消Rut的降压作用和促CGRP释放作用。预先应用capsazepme或CGRP88-37能减弱Rut对大鼠胸主动脉环和肠系膜动脉环的舒张作用,Rut与辣椒素产生快速交叉耐受。研究提示,Rut的降压和扩血管作用与其激活辣椒素受体,促进CGRP释放有关,这一作用是否与Ca2+-NO-cGMP途径相关尚待进一步研究。 2 对消化系统的作用 Jiang等研究显示Rut对乙酰胆碱预收缩的兔和人肛门内括约肌有剂量依赖性的松弛作用,去除黏膜、黏膜下组织或应用一氧化氮合酶抑制剂L-NNA、鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲蓝以及腺苷酸环化酶抑制剂N-ethylmaleimide对Rut的松弛作用无影响,而应用硝苯地平或去除细胞外钙离子可显著减弱其作用。研究者据此认为Rut对肛门内括约肌的松弛作用与NO-cAMP途径无关,而与钙离子有关。王晓虎等研究显示Rut能够抑制正常小鼠的小肠推进和新斯的明所致的小肠运动亢进,对后者作用更明显;对甲氧氯普胺和利血平所致的胃排空亢进有明显的抑制作用。离体试验显示,Rut能拮抗乙酰胆碱或组胺对豚鼠离体回肠的收缩作用。 Wang等研究发现,Rut静脉注射或灌胃能够降低阿司匹林致胃黏膜损伤的溃疡指数,抑制氢离子返弥散,并增加血浆CGRP浓度;Rut对应激性胃黏膜损伤也有保护作用。Rut的上述作用均能被辣椒素受体拮抗剂capsazepme阻断,这提示Rut的胃黏膜保护作用可能与其激活辣椒素受体,促进CGRP释放有关。 刘保林等采用4一二硝基氯苯/乙醇灌肠制作溃疡性结肠炎模型,研究Rut对溃疡性结肠炎的治疗作用。结果显示,Rut能抑制结肠炎小鼠的腹泻,降低肠重指数,减轻结肠炎性损伤,降低结肠组织髓过氧化物酶和前列腺素(PG)E2含量。 3 对神经系统的作用 刘勇等研究显示,Rut能剂量依赖性的降低大鼠脑缺血、再灌注损伤后脑梗死面积,促进脑功能恢复,并增加缺血区CGRP浓度。研究者认为,Rut的保护作用可能与其增加CGRP浓度有关。 此外,有研究显示,Rut能阻断NG108-15神经细胞的延迟整流钾通道,延长其动作电位时程。 4 抗血小板 在人富血小板血浆中,Rut能抑制胶原、ADP、肾上腺素、花生四烯酸诱导的血小板聚集,应用一氧化氮合酶抑制剂N(G)-mono-methyl-L-arginine和鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲蓝对其作用无影响。Rut对人漂洗血小板cAMP和cGMP水平无影响,但能够显著的抑制胶原和凝血酶诱导的血栓素B2合成。在[3H]-肌醇“负载”血小板,Rut可浓度依赖性抑制胶原和凝血酶所诱导的[3H]-单磷酸肌醇的形成。在人血小板悬液中,Rut对FITC-trinavin与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合体的结合无影响;对二
苯己三烯标记的血小板膜的荧光性、阿司匹林处理的血小板微粒体中血栓素合成酶活性以及胶原激活血小板中一氧化氮的产生也无明显影响。但Rut能抑制胶原激活的血小板内钙离子浓度增加和[3H]花生四烯酸释放。以上两项研究提示,Rut的抗血小板作用与其抑制磷脂酶C活性,减少磷酸肌醇降解,抑制血栓素生成,进而抑制血小板内钙离子动员有关。 对小鼠的在体实验也显示,Rut能有效的抗血小板,抑制动脉血栓形成。 5 抗炎镇痛作用 对大鼠和小鼠的研究显示,Rut具有显著的抗炎和抗伤害感受作用。此外,如前文所述,Rut减轻溃疡性结肠炎动物的结肠炎性损伤,降低髓过氧化物酶和PGE2含量。 Rut能剂量依赖性的抑制骨髓源性肥大细胞(BMCC)环氧合酶(COX)-1和COX-2依赖性PGD生成;在转染COX-2的HEK293细胞,Rut能抑制外源性花生四烯酸转化为PGE2(该转化依赖于COX-2);但在BMCC细胞中,即便是高浓度的Rut也不能影响COX-1活性和COX-2蛋白及mRNA表达,这提示Rut直接抑制COX-2活性。Rut能剂量依赖性的抑制脂多糖刺激RAW264.7巨噬细胞产生PGE2;Rut预处理30min能显著抑制钙离子载体A23187诱导的PG合成和[3H]花生四烯酸释放,但对COX-1和COX-2活性无影响,这提示Rut的抗炎作用与其抑制花生四烯酸释放和前列腺素合成有关。 6 抗癌作用 Rut能抑制四氧二苯二氧杂环己二烯(TCDD)与TCDD受体结合,并抑制苯唑芘烯7,8-二氢二醇XEM2细胞的致突变作用,这与Rut抑制细胞色素P450(CYP)1A1有关。对小鼠和人肝微粒体研究证实,Rut能选择性抑制CYP1A,其对CYP1A2的抑制作用强于对CYP1A1的抑制作用。而另一项对人肝微粒体的研究显示,在还原型辅酶Ⅱ存在的情况下,Rut能抑制CYP3A4活性,其抑制程度依赖于前孵化时间。许多前致癌物质都需要通过CYP转化为亲电子化合物最终发挥致癌作用,因此,Rut可能具有抗癌作用。 此外,Beak等对人角质细胞的研究显示,Rut能抑制紫外线A导致活性氧簇生成增加和诱导矩阵金属蛋白(MMP)-2、MMP-9的作用,这提示Rut可能有助于预防紫外线A导致的光老化。 7 其它作用 King等研究发现,Rut对子宫平滑肌有收缩作用。Yamahara等研究发现Rut有显著的抗缺氧作用,能延长氰化钾中毒小鼠的生存时间。新近的一项研究显示,Rut有显著的免疫抑制作用,其机制可能(至少部分)与其抑制细胞因子的产生及其对CO+Gl期的细胞周期停滞作用有关。