四环素文献综述
四环素类抗生素综述
摘要:四环素是应用较为广泛的广谱抗生素。本文综述了四环素类药物至今的应用以及相关研究进展。
关键词:四环素类 广谱抗生素
自1948年从链霉菌发酵液中分离出第一种四环素类抗生素—金霉素,至今已陆续发现四环素、土霉素、金霉素等,人工半合成品有多西环素、米诺环素、多西环素等。该类药物都有共同的氢化骈四苯母核,仅在5、6、7位上取代基不同。在20世纪60-70年代,四环素类抗生素因其高效、广谱、经济等优点使其被广泛用于感染性疾病的治疗。由于近年来兽医临床上滥用该类药物,使得四环素类耐药菌的大量产生,目前这类药物使用逐渐减少,仅有少量的四环素类还应用于临床。
本文对四环素类药物发展史、作用机制、耐药机制、临床应用、体内过程、不良反应、新一代四环素类药物等方面做了综述。
1. 四环素类药物发展史
20世纪40年代后期,金霉素(1948)和土霉素(1948)等几个天然抗生素首次发现,这是第一批报道的四环素类抗生素。随后又开发了其他四环素,既有天然品[四环素(1953),去甲金霉素(1965)],又有半合成品[甲烯土霉素(1953),多西环素(1967)、米诺环素(1972)],尽管开发了约100种四环素,但仅有少量几种被使用。这些分为第一代(1948-1957)和第二代(1965-1972)四环素。由于耐药菌株的日益增多,四环素类药物使用量在逐年下降。近年来新一代四环素类-甘氨环素类药物给四环素类药物的研究带来了新的发展方向。
2. 四环素类药物作用机制及耐药机制
此类药物通过干扰氨基酰-tRNA 与核糖体的结合而抑制细菌蛋白质的合成。在革兰氏阴性菌中,四环素类在质子泵的驱动下,通过孔蛋白通道和聚集在细胞周质的间隙进入细胞。药物与原核生物核糖体30s 亚基形成可逆结合体,从而阻止蛋白质的合成,四环素还可以与原核生物线粒体70s 亚基结合,抑制线粒体蛋白质的合成。虽然四环素可以与真核细胞线粒体80s 亚基结合,但真核细胞能主动外排这类抗生素,所以对细菌有选择毒性。
细菌对四环素类抗生素的耐药机制主要有三点:(1)在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中都含有外排泵基因,而且大部分外排泵基因都具有四环素抗性。其中研究最清楚的tet 外排泵基因编码膜结合外排泵蛋白,它可以逆浓度差将四环素泵出胞外,降低胞内药物浓度,从而保护胞内的核糖体,产生耐药性。(2)已报道两株厌氧拟杆菌转座子上携带有Tet(x)基因,Tet(x)基因是可以产生在氧和NADPH 存在时化学修饰四环素的酶,使细菌耐药。(3)已知细胞质中存在核糖体保护蛋白,最早在链球菌中发现,具有核糖体保护基因的细菌对四环素、米诺环素、多西环素中度耐药。它能在不改变细菌蛋白质合成的前提下改变核糖体构型,使四环素不能与其结合而使细菌产生耐药性。
3. 四环素类药物临床应用
四环素类主要用于获得性感染的预防和治疗。用于立克次体病、衣原体病、支原体病、螺旋体病的临床治疗。由于常见致病菌的耐药性日益增加,一般临床首选多西环素。其临床应用有以下五种(1)立克次体感染:对斑疹伤寒、鼠型斑疹伤寒、再燃型斑疹伤寒、立克次体病和恙虫病等,四环素可作首选。对柯克斯立克次体引起的非典型肺炎也具有好的疗效。
(2)衣原体感染:四环素对鹦鹉热衣原体引起的鹦鹉热,对肺炎衣原体引起的肺炎,对沙眼衣原体引起的非特异性尿道炎子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼等,口服或局部应用均有疗效。多西环素为首选。(3)支原体感染:对肺炎支原体引起的非典型肺炎及非特异性尿道炎,有良好疗效。(4)螺旋体感染:治疗博氏疏螺旋体所致慢性游走性红斑和回归热螺旋体引起的回归热为最有效的药物。(5)细菌性感染:治疗肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿、霍乱弧菌引起的霍乱和布鲁菌引起的布鲁菌病均为首选药物。
4. 四环素类药物体内过程
各种四环素类药物口服吸收的程度不同。土霉素、去甲金霉素和四环素的吸收率
60%~80%,金霉素为25%~30%,多西环素和米诺环素的吸收率达90%或更高。由于四环素类能与多价阳离子如Mg 2+、Ca 2+、Fe 2+、Al 3+等形成难以吸收的络合物,所以含铝、钙和镁的抗酸剂或含铁制剂都会减少四环素类的吸收。食物会影响四环素类的吸收,但多西环素和米诺环素除外。胃环境pH 增加也会使药物吸收减少。土霉素和四环素的血浆半衰期约为8h ,去甲金霉素13h ,多西环素、米诺环素和美他环素为16~20h。替加环素半衰期最长,为27h 。
四环素类口服经胃和小肠吸收,可穿透进入大多数组织和体液。米诺环素因有高度脂溶性,是唯一能进入眼泪和唾液中的四环素。除了多西环素和替加环素主要经粪便排出,其他所有四环素类主要经肾小球滤过从尿中排出。所有的四环素类均有部分从胆汁排泄。
吸收后广泛分布于各组织中,并能沉积于骨及牙组织内。易与血浆蛋白结合,因此容易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及乳汁中,但不易透过血脑屏障。本类药物经肝浓缩排入胆汁,形成肝肠循环。胆汁中药物浓度较血药浓度的高。
5. 四环素类药物不良反应
(1)胃肠道症状:如恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等,(2)肝、肾毒性:长期大量用药或静脉给予大剂量药物,可引起肝、肾损害,长期用药应定期检查血常规以及肝、肾功能(3)变态反应:多为斑丘疹和红斑,少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性紫癜、心包炎以及系统性红斑狼疮皮疹加重,表皮剥脱性皮炎并不常见。(4)血液系统:偶可引起溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞减少。(5)二重感染:长期应用该类药品可发生耐药金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌和真菌等引起的消化道、呼吸道和尿路感染,严重者可致败血症。(6)对骨、牙生长的影响:由于该类药物可与牙本质和牙釉质中的磷酸盐结合,且本品可透过胎盘屏障进入胎儿体内,沉积在牙齿和骨骼的钙质区内,引起胎儿牙齿变色,牙釉质再生不良及抑制胎儿骨骼生长,该类药物在动物中有致畸胎作用,因此妊娠期妇女不宜应用。可自乳汁分泌,乳汁中浓度较高,哺乳期妇女应用时应暂停授乳。
(7)维生素缺乏:长期大量使用四环素类药物还可能引起肠内合成维生素B 族和维生素K 的细菌受到抑制,从而引起维生素B 2及K 的缺乏,因而可引起舌炎、口角炎等维生素缺乏症。
6. 新一代四环素药物
2005年,第一个甘氨酰环素—替加环素被 FDA 批准上市,替加环素可以克服大多数细菌由外排及核糖体保护介导的耐药性,由此决定了该药物在临床抗菌领域具有特殊地位。该药物可用于治疗复杂的成人腹内感染和复杂的皮肤和皮肤结构感染,较四环素抗菌谱更广,抗菌活性更强,与核糖体的结合能力是其它四环素类药物的5倍,抗细菌耐药性的能力优于其它四环素类药物,能克服大多数细菌对四环素耐药机制的产生。替加环素向医生们提供了一种新的、可在治疗初期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素,且不需根据肾功能受损情况调整剂量。
据报道,体外活性与替加环素类似,含有氨甲基取代的米诺环素衍生物Omadacycline ,其抗菌谱能覆盖革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、厌氧菌、非典型病原菌,并包括部分耐药菌株。Omadacycline 的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已结束,目前正处于Ⅲ期临床试验准备阶段。Omadacycline 兼有口服制剂和静脉制剂,口服给药吸收好,胃肠道反应小,尿药浓度高。因此,在临床上具有良好的应用前景。