19.中西医外治法促进创面愈合的研究进展
中西医外治法促进创面愈合的研究进展
邵秋香1指导：何永恒2
1. 湖南中医药大学长沙410000；
2. 湖南中医药大学第二附属医院肛肠科长沙410005
【摘要】创面愈合是创伤后引起的病理过程的总称，是由多种生长因子、细胞因子、炎症细胞及修复细胞共同参与，是一个复杂而又高度协调的过程。在创伤形成后，正确处理伤口，可以减少感染、促进伤口愈合、降低并发症的发生率。外治法是药物直接作用于创面局部而发挥治疗作用，是中西医促进创面愈合的重要治疗方法。现将中西医外治法促进创面愈合的研究进展做简要概述。
【关键词】外治法；创面愈合；研究进展；综述
一、中药外治法的治疗方法及作用机理
行气活血、推陈致新
创面外治需重视援用行气活血、开通经络之品，以消除气血凝滞、经络阻隔，促进疮口的早日愈合，故常用活血化瘀和芳香通络之品。如运用乳香、没药、血竭等活血散瘀，消肿止痛。用冰片、麝香、白芷等行气活血，开通经络，开窍透肌，引药入里，宣发郁热，消散邪毒，辟秽化浊，消除腐肉。刘述林【14】1运用生肌象皮膏(由乳香、没药、血竭、冰片、生地、红花、龙骨、海螵蛸、大黄、百草霜配以蜂蜡、麻油组成)治疗开放性损伤创面，效果良好。杨利民等【15】运用经验方再生Ⅲ号(由乳香、没药、血竭、儿茶、当归、白芷、芒硝等组成)治疗创面不愈及骨外露，证实其有良好的消炎退肿、祛腐生肌、促进伤口愈合的作用。临床上取得了满意的效果。王玉章【16】运用王氏化腐生肌丹(由红升丹、轻粉、乳香、没药、血竭、松香、冰片等组成)治疗慢性下肢溃疡较为理想。李淑惠等【17】用中药(双花、公英、当归、防风、乳香、没药、白芷、大黄、儿荼、血竭等)治疗指端缺损伴骨外露156例．刨面全部一期愈合。董全达等【18】用红药膏(由乳香、没药、血竭、冰片、儿茶、麝香、松香、樟脑、黄蜡组成)治疗创伤感染创面145例，均痊愈。张建华【19】运用紫草膏(由紫草、当归、大黄、黄柏、冰片、生甘草、凡士林、香油组成)治疗烧伤刨面168例，取得了很好的疗效。张士运【20】用放射免疫等方法动态观察复黄生肌愈创油膏(由大黄、蛋黄油、血竭、珍珠粉组成)对大鼠背部创丽的影响，发现复黄生肌愈创膏能提高创面渗液中透明脂酸酶的含量，对TGP的表达有良好的调控作用，减少瘢痕的形成。
燥湿收脓、脓去肌生
《灵枢》云：“热胜其寒则烂肉腐肌为脓”。《外科全生集》谓：“脓之来，必由气血，气血之化，必有湿也”。可见脓液的形成主要是邪毒壅盛，气血阻滞，
血肉腐败的结果，疮口不敛，往往与脓水流离，湿浊浸淫有密切关系。因此生肌方中亦常用燥湿收脓的药物，如龙骨、赤石脂、海螵蛸、白矾、炉甘石、石膏、寒水石等矿物类，多煅用增其燥湿收脓、生肌敛疮之力。有时选黄连、黄柏等加强清热解毒，燥湿排脓的作用。陈学峰【21】运用伤愈膏(由生石膏、生甘石、生龟板、生血余、轻粉、白蜡、乳香、生地、当归、甘草组成)治疗感染性开放骨折所致创面，总结伤愈膏有抑菌、促进微循环、祛腐生肌的作用，缩短了创面愈合时间，提高了创面愈合质量。乔翠棼【22】运用复方葛根粉(由葛根、白芨、黄柏、黄连组成)治疗大面积软组织缺损及骨外露。效果显著。康煜冬【23】用外用散剂愈疮散(由黄连、麝香、珍珠粉、血蝎、白芨组成)治疗下肢慢性溃疡，治愈达50%，总有效率93.3%，明显优于对照组。母则力【24】用龙石膏(有煅龙骨、赤石脂、炉甘石、冰片、黄柏、乳香、没药、血竭、儿茶组成)治疗疮疡溃后创面300例，治愈率91%，总有效率99%。
酸涩收口、生肌收口
生肌方中运用儿荼、象皮、珍珠、五倍子、白蜡等外用，起收
敛气血、顾护正气而达生肌润肤、长肉完皮之功。张雪林等【25】通过动物实验证实复黄生肌膏(由大黄、鸡蛋黄、血蝎、紫草、珍珠粉等组成)能促进大鼠的创面愈合。王世岭【26】用生肌象皮青、珍珠散治疗肌肉缺损骨外露者50例，收到显著效果。生肌象皮膏由象皮、血余、当归组成，珍珠散由珍珠母、麝香、冰片、血竭等组成，固涩收敛、祛腐生肌。张集圣等【27】通过动物实验观察生肌玉红膏、生肌象皮青和麻油对伤口影响，发现可以对伤口起酸化的作用，有利于肉芽组织生长，促进创面愈合。
作用机理
中药外用促进创面愈合疗效独特，以“行气活血、推陈致新、燥湿收脓、脓去肌生、酸涩收口、生肌收口”为主要的治疗原则【1】。中药外用促进创面愈合机理主要是：
①促进血液循环功能外用中药能加速毛细血管再生。改善创面的血液循环，创面新生毛细血管数目增多，管腔扩大，血运旺盛，形成小动脉与小静脉【2】，加速创面的新陈代谢。同时增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管脆性。
②对创面成纤维细胞及I、Ⅲ型胶原的作用成纤维细胞是创面愈合过程中的主体细胞，其合成的胶原是细胞外基质的主要组分，其中I、Ⅲ型胶原的含量比值最终影响修复结果【3】。因此，研究中药对创面中成纤维细胞及I、Ⅲ型胶原的影响作用是解释其作用机制的重要方法。实验证实中药外用能使创面中成纤维细胞增多，启动细胞增殖周期，加速有丝分裂，促进其增殖，使功能活动加强【4】。③可激活、趋化巨噬细胞，调节创面免疫功能创面愈合中发生应激反应，动员骨髓提前释放出幼稚单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等免疫活性细胞入血
【5】。
纤维结合蛋白(ronectin，FN)是一种相对分④提高创面纤维结合蛋白质含量
子质量约为450000的大分子糖蛋白，参与伤口愈合的所有阶段，具有促细胞生长活性，促进基质形成，调动吞噬系统清除病菌与组织碎片以及促进创面的上皮被覆等重要作用【6】。研究表明应用中药可提高创面FN含量，从而增强局部抗感染
在创伤修复过程中，生长因子不仅有助于炎性细胞与修复能力，加速创面愈合【7】。⑤对创面生长因子的作用
趋化，促进成纤维细胞与血管内皮细胞增殖，有利于基质的形成，而且对后期的组织改建亦有重要影响。近年来研究认为，创面愈合的核心是生长因子的调控【8】。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在创面愈合的过程中，一方面显著增加肉芽组织中毛细血管数量，另一方面加速再上皮化的表皮细胞增殖速度
⑥对创面瘢痕的影响【9-10】。瘢痕是创伤的必然结果【11】，研究发现：丹参能抑制成
【12】纤维细胞生长，能使细胞形态发生明显改变，使细胞停滞在分裂周期的G2一M期，并抑制DNA的合成，使其分泌的I、Ⅲ型胶原含量明显减少。张玄等【13】经过实
验发现，丹参药膏外涂可使瘢痕组织胶原形成的必需氨基酸——羟脯氨酸含量明显下降，从而减轻瘢痕的纤维化，诱导瘢痕细胞的凋亡，延长瘢痕细胞群体的倍增时间。
⑦创面凋亡细胞的影响细胞凋亡(apoptosis，APO)是机体为保持自身组织稳定，调控自身细胞的增殖与死亡之间的平衡．由基因控制的细胞主动性死亡过程。
综上所述，创面愈合过程复杂，影响因素众多，除了成纤维细胞、炎症细胞、生长因子、纤维结合蛋白微量元素、PH值等，还有细胞外基质、表皮细胞及多种细胞因子的作用。外用中药促进创面愈合的作用机理，主要是通过促进血液循环与成纤维细胞的增长，激活趋化巨噬细胞途径实现的。但当前的研究仍处于较低水平，许多具体环节仍有待进一步深入，而中药方剂成分复杂，真正的有效成分尚不完全明了。对于外用中药促进创面愈合的作用机理研究，今后应进一步加强其广度与深度，从而推动中药愈创机理研究质的飞跃，以期发现更加科学、合理、有效的组方、剂量与剂型。
二、西医对创面修复机理的认识及治疗
创面修复是指外来伤害或其他病变破坏造成机体组织损伤后，局部组织进行修补的一系列病理生理过程。创面修复过程基本上可分为三个基本阶段，炎症反应期、细胞增殖期和组织重塑期，它们之间既互相联系，又有区别:(1)创伤早期的炎症反应，溶解以及清除坏死组织。(2)局部结缔组织细胞和血管的内皮细胞进行增殖、迁移、形成新的肉芽组织，或原有的组织进行再生。(3)新生结缔组织基质的沉积以及新生组织的改造、改建。这些过程往往是重叠共同进行的，且相互交叉，涉及到许多细胞运动、通讯、增殖、迁移和分化等细胞生物学行为，
同时也包含在细胞内外物质的代谢、基因的启动和调控等一系列生物化学和分子生物学反应。
在创伤发生以后,局部组织的血管就会收缩、血液和细胞渗出以及血管活性因子激活等诱发凝血过程。创面愈合炎症的早期,机体免疫系统会被激活,并引起早期创面中性粒细胞的浸润。浸润的炎症细胞吞噬入侵的各种微生物,并通过释放一系列细胞因子和生长因子等促进创面修复,使修复从炎症期过渡到组织增殖期。在组织增殖期,肉芽组织填补组织缺损,肉芽主要由血管内皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞组成,随着肉芽组织逐渐发生上皮化而完成创面早期修复[28-29]。创面愈合过程中,临时的细胞外基质主要为纤维素、纤维连接蛋白、玻璃连接蛋白和黏蛋白,细胞外基质促进细胞黏附、迁移和增殖。在创面边缘,上皮与间质相互作用促进角化细胞增殖和迁移[30]。上皮化后,细胞增殖及新生血管化停止,开始形成瘢痕组织,而创面的修复也进入重塑期,瘢痕基质的形成与瘢痕降解最终会趋于相对平衡。在这一时期,血管结构同时会形成,成纤维细胞转化为成肌纤维细胞,临时细胞外基质被胶原基质所取代,炎症反应也会随着消退。创伤修复的机制大致涉及以下五种作用:(l)炎症反应和免疫细胞的作用。炎症反应是机体组织修复的基础，它有利于创伤的修复;炎症细胞虽然不是直接参与到填充缺损，但它们能清除掉坏死组织和异物，并且防止感染的发生，还通过分泌各种细胞因子调控整个愈合过程，为修复细胞的活动创造条件，调节指导修复过程[31-32]。(2)成纤维细胞和细胞外基质的作用。成纤维细胞(fiborblast，FB)是主要的修复细胞，它是创伤修复的工程师、建筑者和管理员，是构成肉芽组织的主要细胞成分之一，也是合成和分泌胶原、纤维连接蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖和透明质酸等细胞外基质的主要细胞，还是多种细胞因子的主要分泌细胞，它可通过产生的细胞因子来进行自分泌或旁分泌调节，调控修复过程[33-34]。细胞外基质(ECM)成分包括胶原、蛋白多糖和粘连糖蛋白等;ECM不仅决定细胞的形态，还可控制细胞的生长和分化，调节细胞的运动[35]。(3)内皮细胞和新血管形成的作用。内皮细胞也是主要的修复细胞之一，是形成毛细血管的主要细胞，为伤口组织提供足够的氧和营养物质，保证伤口愈合;内皮细胞也能分泌多种细胞因子，参与创伤修复的调控[36]。(4)角质形成细胞和上皮再生的作用。上皮再生是伤口愈合的重要过程，由上皮组织的角质形成细胞的迁移来完成，使暴露的伤口重新被上皮覆盖。角质形成细胞也能通过分泌的细胞因子，直接或间接参与创伤修复的调控[37]。(5)细胞因子的作用。参与创伤修复的细胞因子包括各种趋化因子[38]、生长因子和No 等，它们可调节各种炎性细胞的活性，同时促进其趋向性移动，并促进其上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞的分裂增殖，进一步加速上皮再生和肉芽组织生长的进程。
在临床上，创面的促愈方法虽然很多，但其疗效不一，各有其优缺点。目前
创面的治疗方法主要分为全身性治疗和创面外用敷料及局部外用药，但全身治疗主要是针对难愈性创面采用的治疗方法，其目的还是在于治疗、控制原发病，纠正营养、代谢障碍，控制感染，对原发病的并发症给予针对性的治疗。而对于正常的组织创面，主要是采用创面外用敷料及局部外用药促进创面加速愈合。
外用医用敷料的目的主要是在创伤局部造成一个潮湿的环境，并且形成一个屏障,防止细菌污染和吸收创面渗液[39]。选择合理的外用医用敷料也是促进创伤愈合的一种途径。目前，国外临床已开始应用一种新型敷料，称为封闭性负压引流技术(vacuum-assistedclosure,VAC)。该敷料可以有效加速多种创伤愈合。促创伤愈合最佳的亚大气压压力为125mm Hg,通过5min 的抽吸，然后2min 关闭来循环调节。研究表明，该装置可以优化血液流量，减轻局部组织水肿，祛除创面过多的液体。这些生理学变化还有利于祛除伤口的细菌[40]。
20世纪90年代，随着现代生物技术的发展以及在基因制药领域的应用，加快了创伤修复治疗的进程，从而使创伤的修复由被动转化为主动干预。目前先后研制成功的包括碱性成纤维细胞生长因子、表皮细胞生长因子、血小板生长因子、粒-巨噬细胞集落刺激因子及生长激素等多种多肽类物质已逐渐应用于各类烧伤和创伤的治疗，并取得了比较好的治疗效果。表皮生长因子是当前基因制药研究和临床应用的热点，各种研究显示它能够降低Ⅰ型胶原与Ⅲ型胶原的比率，从而加速细胞的DNA 复制。多中心临床试验结果也表明，外用重组EGF 喷雾剂治疗创面，平均愈合时间较对照组明显缩短，中期愈合率明显提高，较对照和传统治疗方法平均愈合时间提前2-4天[41]。
近年来，由于细胞膜受体研究的深入，特别是经受体引起不同的信号传导通路对机体所产生的生物学效应，越来越受到人们的重视[42]。机体遭受损伤各种刺激因子（包括生长因子/细胞因子）与细胞膜上相应的受体结合发挥作用，将信号由胞外转移至胞内，在进入细胞核后，引起修复细胞的增殖、分化和迁移，完成修复的过程。可见配/受体的结合引起修复细胞的一系列信号传导通路，同样贯穿了创面愈合的始终[43]。以往人们的研究多集中于生长因子（即配体）含量对瘢痕形成的影响[44]。实际上，细胞膜上的受体决定配体作用的发挥。
综上所述，现代医学促进创面愈合的方法颇多，在中医药物治疗上，各医家根据自己的临床经验配制成各种外用剂型，其配制方法，使用方法都各不相同，因此急需寻求一种简单，方便、快捷、行之有效的外用剂型以达到中医用药和剂型的量化统一，且多数报道都停留在经验上的病例总结，往往主观性太强，缺乏科学客观的指标依据，缺乏现代医学药理研究，难以令人信服。其疗效检验也缺乏统一的金标准，虽然外用中药制剂在促进创面愈合的研究方面已经取得一定的成绩，但对于创面愈合后瘢痕形成以及色素沉着方面研究甚少，缺乏中医的内外合治的研究。在西药治疗方面，其药物疗效单一，难以兼顾抗感染、止痛、提供
创面愈合所需的营养物质、促进创面愈合等多个方面。现行的主要疗法有生物敷料、碱性成纤维细胞生长因子、表皮细胞生长因子、血小板生长因子、粒-巨噬细胞集落刺激因子及生长激素等多种多肽类物质，但这些方法都存在一定的局限性，生物敷料存在引流不畅问题，抗感染作用也尚未得到肯定。另外随着生活水平的提高，人们对美的需求也越来越高。临床上皮肤缺损主要采用皮肤移植进行整复，但往往容易形成疤痕，难以达到理想的整复效果，因此寻找一种理想的美容修复方法符合社会一心理一生理医学模式显得尤为重要。临床实践证明:在促进创面愈合治疗过程中，中西结合治疗，中医内外合治，药物与各种治疗方法配合，能够提高临床疗效。
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姓名：邵秋香
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