儿童自身免疫性脑炎_吴革菲

中国实用儿科杂志2014年7月第29卷第7期

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讲

文章编号：1005-2224（2014）06-0509-06DOI ：10.7504/ek2014070607

座

儿童自身免疫性脑炎

吴革菲，刘智胜

摘要：儿童自身免疫性脑炎是由作用于神经元蛋白并影响神经递质传递及兴奋性的自身免疫性抗体所致。临床以抗N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate ，NMDA ）受体脑炎和自身免疫性边缘叶脑炎最常见。儿童自身免疫性脑炎临床诊断主要依据临床表现、影像学检查、血液和（或）脑脊液抗体检测。糖皮质激素、丙种球蛋白和血浆置换是目前的一线治疗手段。重在早期诊断和早期免疫治疗，部分患儿预后良好。关键词：自身免疫性脑炎；抗NMDA 受体脑炎；自身免疫性边缘叶脑炎；儿童中图分类号：Ｒ72

文献标志码：A

WU Ge-fei ，LIU Zhi-sheng.Department of Neurology ，Wuhan Children ’s

Autoimmune encephalitis in children . Hospital ，Wuhan 430016，China

Abstracts ：Child autoimmune encephalitis is characterized by autoimmune antibodies specifically against neuronal pro⁃teins and affecting neurotransmitters and excitability. Clinically the most common autoimmune encephalitides are an⁃mainly based on clinical manifestations ，imaging examination ，detection of autoimmune antibodies in blood and/orcere⁃and early start of immunotherapy will lead to a good prognosis in some children with autoimmune encephalitis.

ti-NMDA receptor encephalitis and autoimmune limbic encephalitis. Diagnosis of child autoimmune encephalitis is brospinal fluid. Corticosteroids and gamma globulin and plasma exchange are the first-line treatment. Early diagnosis Keywords ：autoimmune encephalitis ；anti-NMDA receptor encephalitis ；autoimmune limbic encephalitis ；children

目前愈来愈多研究表明，作用于神经元蛋白且能影响神经递质传递和神经兴奋性的自身免疫性抗体是导致既往原因不明脑炎的重要原因，由此引发的脑炎被认为是自身免疫性脑炎。自身免疫性脑炎系自身免疫性反应所致的中枢神经系统炎症性疾病，其常见抗体可分为两大类［1-2］：（1）作用于神经元细胞内副肿瘤抗原的抗体，包括抗Hu 、Ma2、CV2、Antiphiphysin 等抗体，因抗原成分存在于神经元内，其所致脑炎则可归入细胞内抗原抗体相关脑炎之列。这些特异性抗体通常由某些相对特定肿瘤组织如小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴瘤等表达，并且70%患者在发现原发肿瘤之前就可以查到相关的抗体，这部分与抗细胞内抗体相关的自身免疫性脑炎治疗效果差。（2）作用于神经元细胞表面抗原的抗体，包括作用于电压门控钾离子通道复合物（VGKC-complexes ）抗原的抗体，如富

作者单位：武汉市儿童医院神经内科，湖北武汉430016通讯作者：刘智胜，电子信箱：[email protected]

亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-in⁃activated1，LGI1）、接触蛋白相关性蛋白2（contac⁃（Contactin-2）等抗体；作用于离子型谷氨酸受体的抗体，如抗N-甲基-D-天门冬氨酸（N-meth⁃yl-D-aspartate ，NMDA ）受体抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hy⁃受体抗体，以及抗GABAB 受体抗体和抗甘氨酸tin-associated protein-2，CASPR2）和接触蛋白-2

droxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid ，AMPA ）（glycine ）受体抗体等，因抗原成分存在于神经元表面，其所致脑炎则可归入细胞表面抗原抗体相关脑炎之列。临床上以抗NMDA 受体脑炎和自身免疫性边缘叶脑炎最常见，部分病例同时或在诊断为自身免疫性脑炎若干年后罹患肺癌、胸腺瘤、畸胎瘤、淋巴瘤等肿瘤性疾病，但更多见于始终未患肿瘤性疾病的患者，而且相当一部分病例对免疫治疗反应良好。

儿科临床上以抗NMDA 受体脑炎相对常见，

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而儿童自身免疫性边缘叶脑炎病例也有报道。由于这是一类可治的疾病，早期免疫治疗可改善预后，而且部分患者伴潜在肿瘤，提高临床医师对该病的认识有重要意义。现对这两种儿童自身免疫性脑炎的临床特点及诊疗现状介绍如下。1

抗NMDA 受体脑炎

抗NMDA 受体脑炎最初见于4例伴卵巢畸胎瘤的年轻女性患者，均有共同临床特点，表现为精神症状、记忆障碍、意识减低、中枢性低通气等表现，在这些患者体内发现有作用于海马神经元细胞膜的不明抗体。随后，Dalmau 等［3］研究证实，该抗体为作用于海马和前额叶神经细胞膜的NMDA 受体，并提出了抗NMDA 受体脑炎诊断。抗NMDA 受体脑炎可见于各年龄段，但最多见于伴或4%，在最常见的急性免疫介导的脑炎中，其发病率

织免疫损害。1. 2

差异与成人一致，女孩比男孩多发。部分病例有前驱感染症状，包括发热、头痛、呕吐、腹泻或上呼吸道感染症状等。此后疾病临床进程和转归常呈阶段性［11］。第1阶段为起病后10～20d ，前驱感染后半个月左右患儿出现精神、行为障碍，如焦虑、异常行为、妄想、幻想、记忆障碍、惊厥发作，并出现失眠；之后进入疾病第2阶段，患儿逐渐出现意识障碍、面部、肢体或躯体不自主运动、手足徐动，严重者出现昏迷、呼吸和自主神经功能障碍。而运动障碍是该病最具特征性的症状，表现多样，常常表现为口面部、肢体的不自主运动，少数患儿表现为运动减少［9］。有研究认为，18岁以下小儿最常见症状为异常行为、惊厥发作、不自主运动，异常行为表现为发脾气、易激惹、攻击行为、性格改变，常有语言减少或不语、重复性语言等；而精神症状表现不如成人患者突出，分析其原因可能在于儿童年龄小，不能描述幻觉或妄想，或儿童抗NMDA

11］

受体脑炎的临床表现有其不同特点［8，。植物神

临床表现儿童抗NMDA 受体脑炎的性别

不伴肿瘤的年轻人和儿童［4-5］，在儿童发病率不详。Granerod 等［6］报道英国该病约占脑炎病因的仅次于急性播散性脑脊髓炎。Gable 等［7］报道，30岁以下人群中抗NMDA 受体脑炎发病率超过了其中≤18岁211例，由此大致推测抗NMDA 受体脑炎在儿科发病率并不低。但目前关于≤18岁人群的单篇报道最大样本为32例［8］，其次为20例［9］。1. 1

发病机制

NMDA 受体是离子型谷氨酸受

病毒性脑炎；还有报道，5年内收集了577例病例，

经功能受损症状常较轻，多表现为睡眠障碍、睡眠模式改变、失眠、尿失禁，阵发性高血压、心动过速、高体温也较常见，但未见因严重心律失常需安装起搏器者，中枢性低通气需机械辅助通气也较成人患者少［7］。小脑共济失调和偏瘫等不典型症状比成人患者多见。有研究认为，在起病1个月内87%的患儿可出现至少4个对诊断有提示作用的症状［12］。转归时症状好转顺序与症状出现顺序一致。

有报道，90%抗NMDA 受体脑炎患儿不伴肿瘤性疾病［13］，而伴发的肿瘤主要为畸胎瘤［12］。有学者观察发现，年龄越小合并肿瘤的发生率越低［9］，在≤18岁女孩中31%伴畸胎瘤，而≤14岁女孩中仅9%伴畸胎瘤。极少数患者临床可仅表现为单一症状如惊厥、精神症状或肌张力不全或表现为边缘叶脑炎［14］。1. 3

辅助检查

抗NMDA 受体抗体主要在蛛网

体，是由不同亚基构成的异四聚体。组成亚基有

3种，即NR1、NR2、NR3。哺乳动物神经组织中NMDA 受体广泛分布于大脑和脊髓，在海马、前额突触传递、触发突触重塑，参与学习、记忆等。

NMDA 受体至少有1个NR1和1个NR2亚基。叶皮质、杏仁核和丘脑高表达。其功能包括调节

抗NMDA 受体脑炎准确病因和发病机制不详。有研究表明，合并畸胎瘤者瘤体组织中有与大脑组织相同的NMDA 受体表达，导致机体耐受破坏并引发针对正常脑组织的NMDA 受体自身免疫反应［5］。而非肿瘤性病例的发病机制可能与前驱感染有关，病原体可能通过分子模拟机制参与了免疫激活或破坏了血脑屏障而使免疫性物质易于进入脑组织中［10］。NMDA 受体抗体作用于NR1亚单位氨基末端（N 末端）的细胞外抗原决定簇，可逆性导致NMDA 受体内化和下调神经元NMDA 受体密度，干扰谷氨酸能神经元的正常信息传递及兴奋性；同时激活补体介导的炎症反应，造成脑组

膜下腔合成，患儿血和脑脊液中均可检测到抗NMDA 受体抗体，且合并肿瘤患者的抗体滴度较无肿瘤者明显升高［12］。文献关于血或脑脊液抗体滴度与临床转归相关性的报道尚无一致意见。儿童患者磁共振成像（MRI ）异常率较成人患者低，仅31%～45%的患儿有MRI 异常，表现为海马、皮质

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和皮质下T2高信号，水抑制成像（FLAIR ）序列较敏感，基底神经节、脑干和小脑也可能有类似改变，增强扫描受累区域、脑膜可能有轻度强化［7-8］。但脑电图异常几乎见于所有患儿，表现为非特异性弥散性δ、θ频率慢波背景，偶尔可见癫痫样放电和电发作。在成人抗NMDA 受体脑炎患者脑电图可见特征性极端δ刷，在儿科病例中则较少见［15］。80%抗NMDA 受体脑炎脑脊液淋巴细胞增高，蛋白轻度增加，60%的患者特异性寡克隆区带阳性。1. 4

诊断与鉴别诊断

对于儿童抗NMDA 受体

给予冲击治疗。对于一线药物治疗失败的病例可选用利妥昔单抗（美罗华）或环磷酰胺。近年较多文献研究表明，对于一线治疗失败的患儿，采用利妥昔单抗联合糖皮质激素或IVIG 治疗有效［16-17］。还有文献报道，由于环磷酰胺的药物副作用，儿科常常在上述治疗失败后改用环磷酰胺治疗有效［18］。在上述药物均无效的情况下，静脉注射阿仑单抗联合治疗有效［19-20］。大多数病人对一线、二线治疗耐受良好。

80%患儿预后良好［7-8］。早期开始免疫治疗可以明显改善预后［21-22］，在起病后40d 内开始治疗并且多瘤切除后大多数也需要进行免疫治疗。约半数患儿在开始免疫治疗1个月内临床症状开始好转，而患者的恢复可持续到18个月以后，81%病例在开始治疗24个月内病情由严重转成轻微［12］。抗NMDA 受体脑炎的治疗强调早期及持续的免疫治多学科多专业交叉合作。激素治疗常需逐渐减量停药，但具体疗程目前尚无统一方案，有推荐为6～12个月。

12%～25%病例可能复发，且常见于不伴畸胎药联合治疗者效果更佳。即便伴有畸胎瘤者在肿

经过一线、二线药物治疗、肿瘤切除等，约

脑炎尚无统一诊断标准。目前倾向认为对于儿童临床出现原因不明的皮质-皮质下功能损害表现，包括精神症状、惊厥发作、记忆受损、运动障碍、意识水平降低、植物神经功能紊乱等，尤其是女性，在排除其他疾病后均应考虑本病；血清和（或）脑脊液中检出抗NMDA 受体抗体可确诊。头颅MRI 和脑电图检查有助于诊断。由于抗NMDA 受体脑炎诊断可先于伴随肿瘤的诊断，故临床医生对于确诊或怀疑为该病的患儿均应积极行肿瘤排查，包括腹部及盆腔MRI 检查或胸腹部CT 检查、睾丸超声检查等。以后每半年至1年行肿瘤排查1次，至少随访2年［11］。

诊断本病应注意与下列疾病相鉴别。（1）精神疾病：许多抗NMDA 受体脑炎早期可表现为精神症状，因此应注意与精神分裂症、抑郁障碍等相鉴别。（2）病毒性脑炎，尤其单纯疱疹病毒性脑炎早期可表现为精神症状、不自主运动、肌张力改变，脑脊液改变为淋巴细胞、蛋白轻度升高。但单纯疱疹病毒性脑炎起病更急，血或脑脊液中可查到相应的病毒抗体、而抗NMDA 受体抗体阴性，头颅MRI 显示颞叶病变范围更广并可有出血性改变可明确诊断，如合并肿瘤尤其是畸胎瘤也有助于鉴别。（3）其他自身免疫性脑炎：如前所述，自身免疫性脑炎的抗体分为与细胞内抗原相关和与细胞胞膜抗原相关。前者为细胞毒性T 细胞介导的免疫损伤，与小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌等相关，病理检查可见细胞毒T 细胞浸润，血或脑脊液检测到相应的抗体，对免疫治疗效果差而明确诊断。1. 5

治疗和预后

目前抗NMDA 受体脑炎的治

疗，且需要包括康复医师及精神科医师等在内的

瘤者［7］。首次发作时未接受免疫治疗者更易复发。不同年龄患儿伴发肿瘤的发生率不同，对于尚未发现肿瘤的12岁以上女性患者，推荐每半年行腹腔和盆腔MRI 检查1次，持续4年［12］。2

自身免疫性边缘叶脑炎

自身免疫性边缘叶脑炎是累及海马、杏仁核，有时也累及眶额部和岛叶的一种炎症过程，急性或亚急性起病，临床表现为短时记忆障碍、颞叶发作、精神行为异常、人格改变和认知功能损害等。Corsellis 等于1968年首次提出“边缘叶脑炎”的概念。2000年前，该病被认为与小细胞肺癌、淋巴瘤、胸腺瘤、睾丸癌等肿瘤性疾病相关，因此被称为副肿瘤边缘叶脑炎。在这些患者体内可检测到作用于神经元细胞内抗原如抗Hu 、CV2、Ma2（Ta ）等抗体，但这些抗体并无致病性，仅仅只是副肿瘤性疾病的标志。病理研究显示，这些患者脑组织T 细胞浸润严重，免疫治疗效果差。直至2001年，Buckley 等［23］报道了体内未检测到肿瘤的边缘叶脑炎患者体内细胞表面存在VGKC 抗体，且临床过程

疗并无标准化治疗方案。临床实践研究表明免疫抑制治疗和肿瘤摘除能明显促进疾病恢复［11］。一线免疫抑制治疗包括糖皮质激素、静脉滴注丙种球蛋白（IVIG ）和血浆置换。糖皮质激素和IVIG 常

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呈可逆性，从此改变了边缘叶脑炎均为副肿瘤性疾病的观念。此后，与边缘叶脑炎相关的其他神经元表面抗原（NMDA 、AMPA 、GABAB 、LGI1、CASPR2、Contactin-2等）抗体相继被报道。

VGKC 抗体所致的边缘叶脑炎在临床最常

效。早期开始免疫治疗不仅可有效控制FBDS ，而且可有效阻止健忘和定向力障碍的出现，防止脑萎缩和认知损害。低钠血症是LGI1抗体相关性边缘叶脑炎的另一特征。LGI1抗体阳性患者除表现为边缘叶脑炎，少数尚表现为Morvan 综合征、神经性肌强直或单纯表现为癫痫。大部分病例均未查

28］

到活动性肿瘤［24，。

见。目前研究表明，电压门控钾离子通道复合物（VGKC-complexes ）是由钾离子通道蛋白与至少3

种附属蛋白LGI1、CASPR2、Contactin-2共同组成，特异性抗体主要作用于LGI1、CASPR2，有时也作用于Contactin-2，而极少作用于钾离子通道本身，并表现出不同的临床表型［24］。2. 1

发病机制

尚不清楚。目前研究发现，LGI1

van 综合征、神经性肌强直及边缘叶脑炎，而临床

在成人，CASPR2抗体阳性患者可表现为Mor⁃

表现为Morvan 综合征及神经性肌强直的患者通常与CASPR2抗体相关［24］。Morvan 综合征同时累及中枢神经系统及外周神经系统与CASPR2在中枢及外周均有表达一致。

目前，关于儿童自身免疫性边缘叶脑炎的报道很少。仅十余篇病例报道均见诸于英文文献，其中年龄最小1岁［29］。早期文献多为副肿瘤性边缘叶脑炎，且多数缺乏相关抗体检测结果。近年来文献关于非副肿瘤性边缘叶脑炎增多，其中病例数最多的一篇报道了14例儿童非副肿瘤边缘叶脑炎患者［30］。该研究显示儿童患者临床特点与成人有很大不同：儿童病情进展迅速，常有前驱感染史，初始症状常为显著的癫痫发作（仅描述为全面性癫痫或部分性癫痫）和不同程度意识障碍，随后出现短时记忆丧失和精神症状，而边缘叶以外的症状与体征（脑的高级功能障碍如小脑共济失调、构音困难、空间失认等）较成人多见，表明儿童边缘叶脑炎不仅累及边缘系统，也累及小脑和新皮质。德国学者报道了8例儿童边缘叶脑炎患者，多数为非副肿瘤性综合征，仅1例患儿查到肿瘤［31］。该研究认为儿童边缘叶脑炎临床表现与成人类似，主要表现为记忆障碍、颞叶癫痫和情感障碍。成人边缘叶脑炎常见的FBDS 在儿科尚未见报道。2. 3

辅助检查

成人自身免疫性边缘叶脑炎初

是一种分泌性糖蛋白，与突触前ADAM23和突触后ADAM22蛋白相互作用，组成跨突触蛋白复合物以调节突触传递功能。LGI1高度表达于海马和新皮质，而在周围神经系统低表达［25-26］。LGI1基因突变可致常染色体显性遗传的外侧颞叶癫痫，而该基因敲除小鼠则表现为惊厥阈值下降和听觉刺激诱发的癫痫发作。而CASPR2是轴突蛋白质超家族成员之一，CASPR2基因突变可导致家族性认知障碍、癫痫发作和反射消失，提示其在中枢及外周均有表达［27］。Contactin-2主要表达于轴突和少突胶质细胞及外周神经Ranvier 结。CASPR2与Contactin-2均为重要的细胞粘附分子，二者相互KC 聚集于神经元近结旁段发挥重要作用。研究表明Contactin-2抗体很少独立存在，常伴随CASPR2

作用，形成轴突和胶质细胞膜间联系，从而对VG⁃

同时被检测到［24］。人们推测发病机制可能是自身抗体作用于LGI1、CASPR2、钾离子通道本身等导致突触传递功能障碍。而目前文献很少有关于儿童自身免疫性边缘叶脑炎抗体报道，因此，儿童病例发病是否与成人相似尚须进一步研究。2. 2

临床表现

LGI1是成人边缘叶脑炎最常见

抗原，与LGI1相关的自身免疫性边缘叶脑炎临床特点是多为男性受累，男女之比约2∶1，临床主要表现为记忆丧失、癫痫发作、定向力障碍、面臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonia seizures ，FBDS ）等。FBDS 为LGI1抗体相关性边缘叶脑炎的特征性表现，有研究认为，几乎所有表现为边缘叶脑炎合并FBDS 者均与LGI1抗体相关［26］。FBDS 表现为平凡而短暂（＜3～5s ）的面部鬼脸和同侧上肢肌张力不全样发作，且早于健忘和定向力障碍的出现，对多种抗癫痫药物无效而免疫治疗有

期（最初数周或数月）头颅MRI 表现为内侧颞叶水显示更清楚，而钆增强扫描很少有强化。数月后

肿和T2/FLAIR信号增高，在冠状位薄层扫描中会水肿渐消退而信号进一步增强，之后海马萎缩并呈高信号。儿童自身免疫性边缘叶脑炎影像学研究亦较少，有报道大部分患儿头颅MRI 单侧或双侧海马、杏仁核等T2/FLAIR高信号，少数MRI 正常［30-31］。典型脑电图表现为颞叶局灶性慢波或癫痫样放电。脑脊液检查显示部分患儿可有淋巴细

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胞轻至中度升高、蛋白升高、脑脊液寡克隆区带阳性。2. 4

诊断和鉴别诊断

有学者提出，自身免疫性

边缘叶脑炎的诊断标准为：亚急性起病；有显著的

边缘叶损害症状和体征，即记忆受损、颞叶癫痫、意识障碍或精神异常，伴下述1项及1项以上表现：（1）影像学提示颞叶受累；（2）脑脊液显示炎症细胞学改变；（3）5年内患有肿瘤性疾病或探查到与自身免疫性边缘叶脑炎相关的抗体；（4）排除其他原因所致边缘叶损害［32-33］。

自身免疫性边缘叶脑炎鉴别诊断包括：单纯疱疹病毒等所致的脑炎、急性播散性脑脊髓炎、系统性红斑狼疮所致中枢神经系统损害、原发性中枢神经系统血管炎、原发或继发性中枢神经系统恶性肿瘤等，各依其临床表现予以鉴别，此不再赘述。2. 5

治疗和预后

伴有抗细胞内副肿瘤抗原抗

体的边缘叶脑炎可给予肿瘤切除及免疫抑制药物治疗，但一般效果欠佳。伴有作用于神经元细胞表面抗原抗体的边缘叶脑炎则可能对免疫干预有较好效果，包括IVIG 、血浆置换和激素冲击治疗等。目前关于自身免疫性边缘叶脑炎的治疗尚无统一方案。有学者认为，一线治疗方法为：先给予甲基泼尼松龙冲击治疗3～5d ，同时给予IVIG 0.4/（kg ·d ），共3～5d ，或血浆置换治疗，之后激素口服治疗

［33］

图1自身免疫性边缘叶脑炎的诊断和治疗流程

选用时机、选用顺序及如何联用一线和二线药物、药物的剂量与疗程？是否存在其他目前尚未发现的自身抗体？因此，更深入的基础性及临床前瞻性对照性研究，是解答上述问题的需要。另一方面，儿童自身免疫性脑炎临床表现多样而复杂，因其为可治疾病，临床医师应掌握儿童自身免疫性脑炎临床特点，根据患儿临床表现尽早开展血和脑脊液自身抗体检测，以期早期诊断、早期干预，尽可能改善患儿预后。参考文献：

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。如果一线治疗疗效差，有建议给予

二线治疗包括美罗华和（或）环磷酰胺。如果某种治疗有效，可重复给予，但关于重复的频率和持续时间，目前均无一致意见。

儿童研究报道本病对免疫治疗效果差，其原因可能在于没有早期意识到是儿童边缘叶脑炎患儿并查找相关抗体，因此开始免疫治疗晚是预后差的可能原因［31］。与成人研究一致的是，针对神经元表面抗原抗体的边缘叶脑炎患儿免疫治疗效果较非表面抗原抗体患儿效果好［29］；有个案报道免疫治疗加肿瘤切除效果好。

关于自身免疫性边缘叶脑炎的诊断和治疗，

［33］推荐下述流程（图1）。

尽管在儿童自身免疫性脑炎的诊断和治疗方面已取得了一些进展，但仍存在着许多尚未解答的问题：自身免疫性脑炎的发病机制为何？血浆或脑脊液抗体滴度与临床预后是否有相关性？一线免疫治疗药物的剂量和疗程为何？二线药物的

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（2014-03-13收稿）