甲氧苄啶的合成_从工艺研究到生产过程的教学案例
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2008年第2期(总第100期)
甲氧苄啶的合成———从工艺研究到
生产过程的教学案例
冀亚飞, 马红梅, 虞心红, 施小新
(华东理工大学药学院, 上海200237)
[摘要]甲氧苄啶的合成工艺与生产过程是制药工艺学的经典案例教学内容。作者基于从事甲氧苄啶从科研到生产的亲身实践, 探讨了一条以反应原理和反应动力学指导生产工艺研究的制药工艺研究方法学, 以体现工艺研究与教学的核心理念———贯彻先进的合成技术、低的生产成本、简便和宽泛的反应条件、清洁生产与资源综合利用。
[关键词]制药工艺学; 案例教学; 甲氧苄啶; 工艺研究; 生产过程
Sy nthesis of T rimethoprim :A Typical Case from
Technical Investig ation to M anufacture Process
Ji Yafei , M a Hong mei , Yu Xinho ng , Shi Xiaoxin
Abstract :T he sy nthetic technique and the manufacture process of trimethoprim is alway s a classical case in the teaching of pharmaceutical techno lo gie s . Based o n the personal pr ac tice a research methodology is dev elo ped for super vising and instructing the manufactur e pr ocess by reactio n principle and kinetics . T he cor e idea , using advanced sy nthetic technique with low co st , simple reactio n and the comprehensiv e use of resources , should be embodied in the r esea rch and teaching of pha rmaceutically industrial pro ce ss . Key words :P ha rmaceutical technolo gies ; T eaching o f ty pical ca se ; T rimethoprim ; T echnica l investig a -tio n ; M anufacture pro cess
制药工艺学作为制药工程本科专业的核心课程之一, 历来受到专业教师的高度重视, 被称为理论与实际、教学与应用联系最密切、最能体现实践能力的一门课程。案例教学是药物合成工艺研究内容和思维方式具体化的体现, 与工艺研究的各部论述教学有相同的教学分量, 通常占到教学课时的二分之一左右。由于药物合成工艺与操作工艺规程具有较强保密属性, 如何在教学过程中实
[
]1964) , 男, , 景化地从工艺原理教学过渡到生产过程教学一直是教材编写和教学实践中具有挑战性的课题。
甲氧苄啶(10) 作为我国制药工业的传统产品, 年产量已发展到约2000吨, 原料药年销售额
2亿元人民币以上, 占有全球80%的生产份额, 是我国在国际上有影响的医药产品之一。它的工艺原理和生产过程早在20世纪80年代即被列入制药工艺学教材案例教学内容, 并沿用至今。在该
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章的教材内容中, 一直采用以天然产物五倍子为原料合成3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛(6) 进而合成甲
氧苄啶的半合成工艺路线。然而上世纪90年代后, 国内科研部门和企业结合开发了一条以对甲酚为原料的全合成工艺路线, 使产量大幅度增加, 生产成本大幅度下降, 大大提升了甲氧苄啶生产的工艺水平, 推动了我国制药工业的发展。笔者
作为这一新工艺从科研到生产的研究者, 经历了成本成倍下降, 产量不断翻番的历史过程。为探讨工艺研究的方法学, 跟进时代的步伐, 我们对这一章教学内容做出了较大的更新, 力求体现反应原理和反应动力学与工艺过程密切结合的教学方法。甲氧苄啶新的生产工艺路线如下
:
一、以反应原理和反应动力学指导生产工艺研究
(一) 二溴醛(4) 制备的反应原理和工艺过程由于羟基强的供电子效应, 对甲酚(1) 在常温下即可迅速发生二溴化反应生成2, 接着发生高温下的侧链二溴化反应生成3。3经历水解反应最终得到中间体二溴醛。在连续的溴化反应中, 国外以氯苯为溶剂, 侧链二溴化反应只能在回流温度(127℃) 下, 造成二溴醛的收率较低。而我们改为同类性质的溶剂邻二氯苯将侧链溴化反应温度提升到160℃左右时, 大大提高了二溴醛的收率。在水解反应中, 邻二氯苯溶剂对二溴醛产物呈现惰性, 不对反应进程产生消极影响, 而直接加入水完成水解反应后, 由于含有二个溴原子的二溴醛难溶于水和邻二氯苯, 反应混合物分成三相———上层的水相氢溴酸, 中间的有机相邻二氯苯和下层的固相二溴醛, 达到简便的分离过程。为此, 我们设计了“一锅煮”生产工艺过程:对甲酚在邻二氯苯中滴加溴素于25~40℃完成苯环溴化后升温至155~165℃再次滴加溴素进行侧链, 收产生的溴化氢。溴化完毕降温, 加入水于100~110℃进行水解反应, 水解反应结束后降温至室温静置分成三相。先吸出氢溴酸, 再吸出邻二氯苯, 加水搅拌, 离心甩滤得到二溴醛。
(二) 3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛(6) 制备的反应原理和工艺过程
二溴醛的甲氧基反应通常是以DMF 为溶剂、亚铜盐为催化剂, 与甲醇钠在108℃进行亲核取代反应。该反应的缺陷是, 一由于反应剧烈放热, 工业上靠滴加二溴醛来控制温度, 反应时间长; 二是亚铜盐随着反应的持续会歧化为铜和二
价铜, 从而失去催化效能; 三是甲醇钠溶剂笼束缚的甲醇分子随反应进行不断释放出来使回流温度难以提升到110℃以上; 四是DM F 在甲醇钠环境中会分解为甲酸钠和二甲胺, 消耗大量的DM F 。反应动力学研究表明, 这一甲氧基化反应的最佳温度范围是120~130℃,高浓度的甲醇钠溶液有利于收率的提高, DMF 的用量可以减少至催化剂量。为此, 我们制订了带压甲氧基化生产工艺过程:在压力釜中加入30%的甲醇钠甲醇溶液、二、,
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温至80℃引发反应后停止加热, 反应自然升温到100℃时反应釜夹套开始通入冷却水撤除热量, 让
反应停留在120~130℃搅拌3小时, 停止反应。降温, 将物料抽入蒸馏釜减压蒸除溶剂, 加入水升温至75℃使丁香醛酚钠盐(5) 充分溶解, 冷却至15℃以下使其结晶, 甩滤得丁香醛酚钠盐滤饼, 母液用于回收溴化钠。将丁香醛酚钠盐滤饼加入溶解釜中, 加水和活性炭升温至85℃保温30分钟热滤, 滤液抽至甲化釜、滤饼用于回收有色金属铜。将甲化釜的滤液冷却到45℃,交替滴加硫酸二甲酯和氢氧化钠液碱, 保持pH =8~9的范围内, 直到pH 值不再下降时为止, 再加入少量液碱升温到60℃使残余的硫酸二甲酯彻底水解, 冷却至15℃以下, 甩滤得白色3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛固体。
新的工艺方案以30%的甲醇钠甲醇溶液为溶剂和甲氧基化试剂, 简便分离出丁香醛酚钠盐, 而且甲基化反应以水为溶剂, 收率提高10%以上。特别是动力学研究表明, 甲氧基化反应在高浓度状态下反应效果较好, 因此, 我们在工艺设计中在1000升的压力釜中投入了250公斤的二溴醛和550公斤的甲醇钠甲醇溶液, 这不仅有利于收率的提高, 而且使生产效率提高了数倍。应用动力学研究成果来指导工艺设计, 实现了过程的最优化。单甲醚(8) 和甲氧苄啶的合成工艺原理基本沿用教材的内容。
二、简便和宽泛的操作过程
“一锅煮”工艺和连续反应操作工艺由于操作简便、条件宽泛、收率高、节能降耗、节约设备和工时等诸多优点一直是合成工艺研究中所追求的主要目标之一。整个合成工艺过程实现了四个一锅煮或连续反应操作, 避免了不必要的分离、干燥和精制过程。
(一) 二溴醛的“一锅煮”生产工艺
甲酚的常温溴化、高温溴化和水解三步反应实现在一个反应釜中连续进行。在完成水解反应后吸出上面二层的氢溴酸和邻二氯苯, 加水搅拌、离心甩滤, 滤饼经干燥得二溴醛。离心母液收集套用于水解反应和吸收溴化氢使用, 这一工序中基本实现了零污染排放。
(二) 3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛的连续操作生产工艺
, 水进行结晶沉淀分离丁香醛酚钠盐和溴化钠母液。丁香醛酚钠盐无须进行酸化, 直接在水中溶解脱色分离出催化剂后在母液中进行甲基化反应, 最终冷却沉淀出高纯度的3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛。
(三) 二甲醚(9) 的“一锅煮”生产工艺
在甲醇钠溶液中滴加丙烯腈, 甲醇钠催化下丙烯腈与甲醇加成生成甲氧基丙腈(7) 。完成甲氧基丙腈的制备后直接加入3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛, 又在甲醇钠催化下与甲氧基丙腈缩合生成单甲醚, 单甲醚继续在甲醇钠催化下发生双键重排、与甲醇加成生成二甲醚, 最终冷冻沉淀、分离出产品。这三步反应催化剂相同, 溶剂相同, 当然性地合并在一个反应釜中完成。
(四) 甲氧苄啶的“一锅煮”生产工艺
二甲醚在甲醇钠的乙醇溶液中先中和硝酸胍使胍游离出来, 再逐步蒸馏出低沸点馏分升温至90-95℃使反应物彻底环合, 冷冻结晶、离心水洗得到最终的目标产品甲氧苄啶。在这里, 中和与环合二步也理所当然地实现“一锅煮”生产工艺。
高温溴化和带压甲氧基化的条件较为宽泛, 如即使甲氧基化温度冲升到140℃时也不会出现坏料现象, 这是应用新技术前所无法想像的。这些简便和宽泛的操作过程最大限度地实现了节能降耗、简化操作、提高收率和产能、降低成本的生产目标。
三、清洁生产和资源的综合利用
为了实践绿色化工的理念, 我们在清洁生产和资源的综合利用上做出了最大的努力, 不仅减少了环境污染, 而且增加了财富。其中溴资源的综合利用最为典型。
在整个溴化反应中以水吸收产生的溴化氢气体, 与水解产生的氢溴酸合并构成了工业上的粗品氢溴酸(粗酸) , 它是生产溴代烷烃系列产品的主要原料。粗酸加入少量红磷来转化残留的溴素, 再经蒸馏得到48%的精品氢溴酸(精酸) , 精酸是生产制冷剂溴化锂的重要原料。在甲氧基化反应分离出丁香醛酚钠盐后的母液含有反应产生的溴化钠, 这种母液经浓缩成黑色浆状物、高温焚烧、溶解过滤、提纯精制, 最终获得各种品级的溴化钠。因此, 甲氧苄啶合成所副产的溴化钠, 已成为工业上生产溴化钠的重要来源。通过氢溴酸和
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合利用的品质, 宝贵的溴素资源得到充分利用。丁香醛酚钠盐脱色、热滤后的滤饼, 除了废炭
外还有催化剂氯化亚铜衍生的单质铜和铜化合物。这些含铜废渣被氯化亚铜生产厂家回收后经焚烧、硫酸溶解, 最终又转化为催化剂氯化亚铜, 最大限度地利用了有色金属铜资源。
综上所述, 以大量新的工艺研究成果充实制药工艺学的案例教学, 建立以反应原理和反应动力学指导制药工艺研究的方法学, 是培养、提升学生实际应用能力的好方法。这种教学实践须让学生认识到制药工艺学这门工程应用学科不仅要有扎实的理论修养, 还要培养灵活的思维方式, 因为制药工艺的革新是一个永恒的课题。
(责任编辑:吴文水)
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